Способ получения (s, s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6 метилэрголин-8-карбоксамида или (s, r)-n-(2-оксициклопентил) 1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида, или их сольватов, или фармацевтически пригодны

0 3 Кемитет Российской Федерации пе патентам и т 0 аарным знакам ПИСАНИЕ И(71) Зли Липли энд Компани (Щ(72) Марпин Лоис КохенЩ Дэвид ВеЪ Робертсон(03)(В,й)-й-(2-ОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ) -3- ИЗОПРОПИЛ -6- МЕТИЛЭРГОЛИН КАРБОКСАМИДА, ИЛИ ИХ СРЛЬВАТОВ, ИЛИ ФАРМА- . ЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ С ПРИСОЕДИНЕННИМИ КИСЛОТАМИ(57) Использование; в качестве средств, подавляющих ловмаение артериального давления. Сущность изобретения: продукт - (8, )-и-(2-оксицик 8)-и-(2-оксициклопентил)-1-изопропип-метилэрголин-карбоксамид (а) или ф В)-й-(2-оксиЙ)-Й-(2-оксициклопентил)-1-изопропип-бюетипэрголин-карбоксамид (Ь), ипи их сопьвать илиих. фармацевтеески .приемлемье солю Выход20%; тпл. 260-.-263 фС (а или 25%; тлю232.2 мс Й М 11 НМюи 5 щ8-карбоновая вкпота Реагент й транс-аминоциклопеттаап. Условия реакцию в среде диметилформамюда в присутствии 1 1-карбонипимидазопав атмосфере азота,19 2002746 20 Ингибирование реакции повышения давления, вызванного 5 НТ в убитых крысах ФДоза серотонина (мг/кг, внутривенно), которая вызывает повышение значения вльного давления на 30 мм рт,ст. у крыс, количество которых указано в скобках, Э серотонина определяют из линейного регрессионного анализа зависимости логариф от изменения средней величины артериального давления (мм рт,ст;) к серотонину, ис. точки, относящиеся к линейной части графика реакции на среднюю дозу, Реакцию гон йн измеряют через час после орального введения тестового соединения или раство В этих сравнительных экспериментах исследовали пять отдельных групп крыс с ным растворителем. Это дает возможность применять различный контроль реа серотонин. Из публикации описания ЕРО патента 296.748.артериДзо для ма дозы пользуя на серорителя. введен. кции на сн Составитель В.Н Техред М.Морген Корректор М,Петро едактор Т,Никольская Подписноагенташская наб., 4/5 Тираж НПО "Поиск" Р 113035, Москва, Ж-ЗБ, Раз 3213 зводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 Формула изобретения1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (8,)-1.(2-ОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)-1-ИЗОПРОПИЛ+МЕ ТИЛЭРГОЛИН-КАРБОКСАМИДА ИЛИ (З,й)-Щ 2-ОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)-1-ИЗОП РОПИЛ-МЕТИЛ ЗРГОЛИН-КАРБОКСА МИДА, ИЛИ ИХ СОЛЬВАТОВ, ИЛИ ФАР. МАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ С ПРИСОЕДИНЕННЫМИ КИСЛОТАМИ,. от.- личающийся тем, что осуществляют присоединение карбоновой кислотыи 1я Р" 2 в присутствии реагента сочетания с необязательным последующим разделением полученной рацемической смеси и при необходимости получением соответствующей соли,2, Способ по п.1, отличающийся тем,что получают. (, )-И-(2,-оксициклопентил)- 0 1-изопропил-метилэрголин-карбоксам ид, или его сольват, или фармацевтически пригодные соли с присоединенными кислотами,3. Способ по п.1,. отличающийся тем, что получают (, й)-М-(2-оксициклопентил)- 1-изо пропил-б-.метил эрголин-карбоксам ид, или его сольват, или фармацевтически пригодные соли с присоединенными кислотами. О10 Не-сомн но но но г-сонн 1сонн 0 4(снсн-иили фармацевтически пригодных их солей с присоединенными кислотами.Соединения настоящего изобретения называют производными эрголина, в кото рых установлена транс+) или 5 В. 10 В конфигурация мостиковых (Ьгбдепеаб) водородов. Это конфигурация такая, как у встречающихся в природе 9,10-дигидроэрготалкалоидов (алкалоидов спорыньи). В 50 публикации использована другая система обозначения. Систему основного кольца называют 6 ай, 10 ай,6,6 а,7,8,9,10 э-октагидроиндоло 4,3-т,д)хинолин, Например, е альтернативной системе обозначения 9,10- 55 дигидролизергиновая кислота становится бай, 10 ай-метил,6,6 а.7,8,9,10,10 а-октатидроиндоло(4,3-1,9)хинолинф -карбоновой кислотой, Другим равноправным названием дигидролизергиновой кислоты ые соли с ия с прис ючают со кислот та ная, сер водород оты, а та их кислот икарбоно дельные оты, арама ная, ная, кже тавыекис Изобретение относится к открытию того факта, что определенные стереохимически чистые 2-оксициклопентиламиды эрголинов являются сильнодействующими блокаторами 5 НТ рецепторов, превосходящими подобные соединения в подавлении повышения артериального давления, вызываемого серотонином 1 п чача.В течение последнего десятилетия наблюдался значительный интерес к получению агентов, являющихся антагонистами серотонина (5 НТ), включая соединения, которые блокируют 5 НТ 2 рецепторы, Такие агенты полезны в лечении болезней, основной причиной которых является избыток серотонина, Такие болезни включают гипертонию, потерю аппетита, депрессию, мании, карциноидный синдром, мигрень, сужение кровеносных сосудов, Было обнаружено; что некоторые производные эрго- лина обладают такой активностью.Недавно было обнаружено, что некоторые амиды эрголин-карбоновой кислоты являются сильнодействующими блокаторэми 5 НТ 2-рецепторов. В публикации сообщается о биологической активности многих таких производных, включая циклопентиламид(пример 9) и 2-оксициклогексиламид, не определенный стереохимически (пример 14).. Настоящее изобретение касается двух диастереомеров общей формулыО нОН С-М 20 25 30 35 является (8 ф-метилэрголин-карбоновая кислота. Тривиальное название "эрголин" будет применяться здесь с перечисленными системами, определенными выше, для соединений изобретения.Конформацию асимметрических углеродов 5,8,10 в приведенной выше формуле обозначают, как 5 р, 8 ф и 10 а или 5 В, 8 В, 10 В, обозначаемую ниже, как (В, В, Р). Заме- щенная циклопентиламидная группа содержит два дополнительных асимметрических атома углерода. 2-оксициклопентиламинный компонент заданных молекул может существовать в виде двух рацематов, каждый иэ которых содержит два энантиомера или стереоизомера.Т.о., существует пара транс-изомеров и парэ цис-изомеров: транс цис где Е - 1-изопропил-метилэрголин-ил, часть соединения 1. Транс-изомеры имеют чистые конфигурации (В, В) й (8, 3) в циклопентильном. кольце; цис-изомеры обозначают(В, 3) и(3, В).Данное изобретение рассматривает только такие соединения, которые имеют (Я) конфигурацию атома углерода циклопентильного кольца, присоединенного к амиду эрголина. Если хиральными атомами углерода циклопентильного кольца являются 1 и 2, как изображено выше, то чистыми конфигурациями двух соединений данногоизобретения, соответствующими условию 5.8, 10, 1, 2, будут, следовательно,(й, В, В, Я, Я) и (й, В, й, 8, й), последняя предпочтительна. Так как химическое строение эрго- лина - общее для всех этих соединений, подобные амиды.эрголина легко отнести к (Я, Я) и (Я, й) изомерам соответственно, Как будет обсуждаться. дальше, (В, В) и (В, 5) изомеры также получены,Фармацевтически пригодн динений настоящего изобретен диненными кислотами вкл производные неорганических как соляная, азотная, фосфор бромистоводороднэя, йодисто фосфористая и подобные. кисл соли, производные органическ ких, как алифатические моно- и д кислоты, фенилзамещенные пре лоты, алкиндикарбоновые кислЭтот ревкционный процесс нуждвется виспольэоввнии связующего ревгентв, на.18 пример ревгентв любого типе, которыйобычно используют в синтеза пептидов, При.мерами таких связующих реагентов являются кврбодиимидм таггив, как Й,Йг диииклогвкоиги кв имид, Й,Й огииволролилкврбодиимид, 20 Й,Й дивтиекарбодиимид, имидваоли таков,квк кврбонилдиимидвзол, наряду с твкими ревгвнтвми, вк 1-оксибенэотриазолмазилвт или й-этоксикврбонил-зтокси,2-дигидрохинолим (ЭЭДХ), Прямое взаимодействие эр голим-кврбомовой кислоты и эминепроводят при добввлвнии приблизительно эквимолекулярного количества исходного .амина к рвстворукврбомовой кислоты в присутствии небольшого избыткв по отноше нию к эквимлярному количествусвязующего ревгентв, Реакцию обычно проводят в нввэвимодвйствующем оргвническом рвстворителе твком, квк хлористым метилен, тетрвгидрофурвн,(ТГФ) или й,й диметилформвмидЩМФА), реакция обычнозввершввтся приблизительно через 24 ч, если ее проводят при температуре около 0- 3 С. продукт обычно выделяют Фильтрацией. Голучемный таким образом 40 продукт при необходимости можно затемочистить любым обычным способом, включвя кристаллизацию иэ обычного растворителя, хроматографию нв твердом носителе таком, квк диоксид кремния или оксид влю.48 миния и другие подобные способы очистки.Приведемнвя выше схема показывветполучение местереоспвцифических вмидов фрголинв. Эти процессы можно проводить, используя смесь двум рвцематов 2-вмино циклопвмтвнолв, один или другой рвцемвтили соответствующий гомохирвльный 2- вминоциклопемтвнол. В первых двух случаях необходима последующая очистка получве-мых двух или четырех изомеров друг от друга, % выделение Одного илидвух соединений данного изобретения. Хотя зто можно осуществить фрвкционмой криствллиэацией, но предпочтительней проводить такую очистку, применяя метод жидкостной хромвтографии высокого дввления. Хотя могут работать и ческив кислоты, влифвтические и врометические сульфоновые кислоты и подобные,Твким образом, твкие фврмвцевтичвскипригодные соли включают сульфат, пирцсульфат, бисульфвт, сульфит, бисульфит, бнитрат, фосфвт, моногидрофосфвт, дигидрофосфат, метефосфвт, пирофосфвт, хлорид, бромид, йодид, фторид, вцетвт,пропионвт, квприлвт, вкрилат, формивт,изобутирвт, квпринвт, гептвновт,пропиолвт, оксвлвт, мвлонвт, сукцинвт, собервт,себвцинвт, фумврвт, мвлеинвт, соль мин.дельной кислотысоль бутин 1,4-дикислоты,соль гексин,6-дикислоты, бемзовт, д- бвнзовт, мвтоксибензовт, фтвлвт, терефтвлвт, соль бвнзолсульфокислоты, сольтолуолсульфояислоты, Мль хлорбвнэол.сульфокислоты, соль ксилолсулъфокислоты,фенилвцетвт, фенилпропионвти фенилбутирвт, цитрвт, лвктвт, ф-оксибутирвт, соль гликолевой кислоты, соль яблочной кислоты,твртрвт, гиппурвт, лвктобиомвт, соль метилсульфоновой кислоты, соль пропилсульфоно, войкислоты,сольнвфтвлин.сульфокислоты,соль нвфтвлин.2.сульфокислоты и подобныесоли.Предпочтительными фврмацевтичвскипригодными солями с присоединеннымикислотвьра являются соли. минеральных кислот твкйх,оквк соляная кислотв.Фврмацввтичвскипригбдныв предлвгв.емые соли мвстоящегоиэобрвтения с присоединенными кислотами могут твкжесуществовать в виде различных сольватовтаких, квк гидрвты, сольввты с метвнолом,зтвнолом, диметилформвмидом и Кодо.бные, Твщке можно получить смеси такихсольввтов. Такие сольввты могут обрвэовыввться в рвстворителе, в котором ведут криствллиэвцию, это свойственнорастворителям, в которых ведутполучениеили криствллизвцию, или примесям в этихрвстворителях, Восновном, полезны гидра.ты, особенно гидрвты хлоридов.Это соединение Ькончвтельно ревгиру.ет с подходящим 2.оксициклопентилвмином, давая соединение изобретения, Этуревкцию предпочтительнев через приблизительно 4-12 ч, если ее проводят при темпервтуре около 8-20 фС, Звтем продуктвыделяют, обычно, деквнтвцией или испарением летучих ингредиентов под вакуумом. Звтем выделенный продукт можноочистить, если нужно, ствндвртным способом,Соединения настоящего изобретенияполучают путем прямого взаимодействия (8ф )1-изопро пил-метилзрголин-кврбомовой кислоты И с подходящим 2.оксициклопентилвмимом в присутствии связующегореагентв, Эту реакцию можно представитьследующвЯ схемой;другие условия, авторами обнаружено, чтоэффективным в разделении изомеров амидаэрголина является использование 0-10 ного раствора йетанола в хлористом метилене, содержащего,. кроме того, 1 хлоридааммония, на силикагеле. При необходимости, можно проводить дополнительную очистку такую, как кристаллизация изметанола, Получить интересующие индивидуальные соединения без разделения конечных продуктов можно также, получая .гомохиральные 2-аминоциклопентанолы ииспользуя их по любой из приведенных выше схем, Особенно полезной является схе ма, описанная в примере 2 ниже, которуюможно применять для получения того и другого нужного изомера, Кратко, оксиду циклопентена дают прореагировать с а 8 Н-) -а -метилбенэиламином в растворителе та. ком, каквода, В реакцииполучаютобаизомера:ай, В, 8) - и а 8, 8, 8)-2-Ц 1-Фенилэтил)амино)циклопентанол,. которые можно разделить кристаллизацией из гексанов. Затем чистый а 8,8, 8) - полупродукт каталитически гидрируют, например, в присутствии палладия, в 2иейтральном. растворителе таком, как этанол, для получения чистого а 8,8 Ц+)-2-аминоциклопентанола. Этот универсальныйпромежуточный нродукт можно испольэовать для получения (8,8) соединения настоящего изобретения. 8 добавок, этотпромежуточный продукт можно ацетилирозать ацетилхлоридом в таком растворителе,как тетрагидрофуран, в присутствии экцептора кислоты такого, как триэтиламин, получаюпри этом (8,8 К+)-м-а 2-оксициклопентил)ацетамид, При обработке этого производногоацетамида тионилхлоридом получают циклический промежуточный продукт аЗ, В)- 4,5,6,6 а-тетрагидро-метил-ЗэН-циклопентоксэзолгидрохлорид, который переводят ваВ,8 Н-).2-аминоциклопентаколгидрохлорид кипячением с обратным холодильником в присутствии разбавленной соляной кислоты.Затем этот промежуточный продукт. можно 4использовать по любой из приведенных выше схем, предпочтительно используя эрголиновую кислоту и карбонилдиимидэзол,получая а 8, В) соединение настоящего изобретения,10 20 ЗО 35 дены масс-спектральным анализом и пропомещают 75 г оксида циклопентена, 250 мл этанола и 1500 мл гидроксида аммония. Затем закрывают крышки и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 50 дней, Растворители удаляют под вакуумоми полученное масло перегоняют при пониженном давлении, Весь промежуточный продукт, указанный в названии, в количестве, 170 19 г собирают в аиде бесцветного 55 мэслас.т,кип,93-95 С при 8 мм рт.ст. ЯМР,МС. По-другому, а 8, 8 Н+)-2-аминоцикло.пентэнол можно получить обработкой оксида циклопентена хлоридом аммония, предпочтительно, с добавкой низшего предельного спирта такого, кэк этанол, получая транс-рацемэт 2-аминоциклопентанолэ. В результате Фракционной кристаллизации соли В-миндальной кислоты и рацемата от-деляют соль В-миндальной кислоты и а 8, 3)иаомера к.аминоциклопентаиола, которую можно перевести в свободное основание каким-либо способом. Это соединение можно затем использовать, как описано выше, для получения (8, 8) Соединения настоящего изобретения или подвергнуть дальнейшим преобразованиям для получения (8, В)-изомерв,Транс-рэцемат-аминоциклопентанола, описанный выше, можно также перевестив цис-рацемат пугем обработки его ацетилхлоридом, циклизацией в циклопентоксазол и гидролиэом, как описано выше. Яюбой из этих рацемэтов можно перевести в эрголинкарбоновую кислоту способом, описанным выше, для получения соответствующей смеси амидов, которые затем можно разделить, например, методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении,Фармэцевтически пригодные соли настоящего изобретения с присоединенной кислотой обычно получают по реакции амина изобретения с избытком относительно эквимолекулярного количества кислоты. Обычно реагенты соединяют в общем растворителе, таам, как дизтиловый эфир, бензолили этилацетэт, при этом соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение периода от 1 до 0 дней иможет быть выделена Фильтрацией. Следующие примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не призваны ограничить область изобретения в каком-либо отйошении, и не нужно их тэк истолковывать, Структуры подтвержтонным ядерным магнитным резонансом, т.о., соединения обозначены "МС" и "ЯМР" соответственно, П р и и е р 1. (8, 3)-И-а 2-оксициклопентил)1-изопропил-метилэрголин-карбоксамид, А. Получение транс-.2-аминоциклопентанола, Б каждый из трех контейнеров на 1 галлон а 3,8 л) с завйнчивающимися крышками Элементный анализ С 5 Н 11 ИО:Рассчитано, : С 59,37; Н 10.96; М 13,85.Найдено, : С 58,69; Н 11,26; М 14,18.. К суспензии 6,24 г 1-иэопропил-метилзрголин.карбоновой кислоты в 120 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют 3,2 г 1,1 -карбонилимидазола. После перемешивания в течение приблизительно 4 ч добавляют при перемешивании раствор 2,02 г транс-.аминоциклопентанола в 40 мл диметилфбрмамида, ПоСле перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь добавляют к воде. Полученный осадок экстрагируют 3 раза хлористым метиленом. Объединенные органические экстрэкты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Полученное твердое вещество чистят по методу препаративной жидкостной хроматографии при повышенном. давлении на силикагеле, элюент - смесь хлористого метилена:метанола гидроксида аммония (100;10:1), Нужные фракции, содержащие более подвижный диастереомер, соединяют, концентрируют до сухости и перекристаллиэовывают иэ метанола, получая 1,15 г требуемого изомера, укаэанного в названии; т,пл, 260 - .263 С. ЯМР, МС;Элементный анализ С 24 НззйэО 2: Рассчитано, : С 72,88; Н 8,41; М 10,62, Найдено, 7 ь: С 72;65; Н 8,41; М 10,49.Подходящие фракции, содержащие менее подвижный диастереомер, также соедин я ют, конце нтрируот до сухости и перекристаллизовывают иэ этийацетата, получая 680 мг соответствующего (Й,й)-изомерз; т,пл. 250-252 ОС,П р и м е р 2, (3, й)М-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-метилэрголин-карбоксамид.А, Получение транс-М (2-оксициклопентил)ацетамида.Раствор ЗО,З г транс-аминоциклопентанола в 900 мл тетрагидрофурана охлаждают в атмосфере азота с помощью ледяной бани приблизительно до 1 ООС, Добавляют 45 мл триэтиламина, а затем по капле добавляют раствор 21,3 мл ацетилхлорида в 240 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получаемый осадок удаляют фильтрацией. а фильтрат концентрируют в вакууме, получая 43,59 г указанного в названии промежуточного продукта в виде красного масла.Б, Получение цис,5,6,6 а-тетрагидро- метил-ЗаН-циклопентоксаэолгидрохлорида.К 34 мл хлористого тионила в атмосфере азота добавляют по капле раствор 42.9 г ацетамида (полупродукта из примера 2 А) в145 мл хлороформа, поддерживая температуру О+5) С с помощью бани из этанола ильда. После добавки темному раствору дают5 нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч, 1 створ концентрируют в вакууме и четыре раза растираютс диэтиловым эфиром, Полученное темноемасло растворяют в 120 мл хлороформа, об 10 рабатывают осветляющим углем, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая60,36 г требуемого промежуточного продукта, укаэанного в названии.ВГ Получение цис-аминоциклопента 15 нолгидрохлорида.60,36 г неочищенного промежуточногопродукта из примера 26 перемешивают с566 мл 10-ного раствора соляной кислотыпри нагревании с обратным холодильником20 втечение 1 ч. Послеохлаждения смесьфильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме,К остатку добавляют 200 мл метанола исмесь снова концентрируют в вакууме. Добавляют 50 мл этанола и раствор помещают25 в холодильник. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из смесиэтилацетат/метанол, получая 20,18 г требуемого промежуточного продукта, укаэанноЗО го в названии; т.пл; 182-184 С,Г. Получение (3, В)-М(2-оксициклопентил)-1-изопропил-метилэрголин-карбокса мида.Следуя процедуре примера 1 Б (см, вы 35 ше), 8,75 г эрголинкарбоновои кислоты; 3,86г цис-аминоциклопентанолгидрохлоридаи 4,54 г карбонилдиимидазола дают прореагировать в присутствии добавки 3,9 мл триэтиламина. Следуя обычной методике40 синтеза и очистке методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении, вы,деляют 1,62 г (5, Я)-изомера е видебесцветных кристаллов (иэ этанола); т.пл.232 - 234 ОС. ЯМР, МС,45 Элементный анализ СмНззМз 02Рассчитано, : С 72,88; Н 8,41; М 10,62.Найдено, : С 72,61, Н 8,45; М 10,37.Последние фракции соединяют, концентрируют и кристаллизуют из изопропа 50 нола, получая 700 мг соответствующего (В,Я-изомера; т.пл. 236-238 С.П р и м е р 3. Альтернативный способполучения (Я, Я)-М-(2-оксициклопентил)-1 изопропил-б-метилзрголин-карбоксамидв.55 А. Получение Б,З,В+Я-Ц 1-фенилэтил)амино 1 циклопентанола,Смесь 350 мл окиси циклопентена, 516мл 5-(+ а-метил-бензиламина,б 4 мл водынагревают с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной.9. (З,В)-й-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-метилэрголин-карбоксамидметилсульфонат(этанол/диэтиловый эфир); т.пл, 200 ОС (с разложением).10. (3,8)-й-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-метилэрголин-карбоксамидцитрат(метанол); т.пл. 222 С (с разложением).Данное изобретение содержит также способ блокировки 5 НТ рецепторов. который заключается во введении млекопитающим; имеющим общий или локальный избыток серотонина, 5 НТ блокирующей дозы соединения изобретения. Этот способ потенциально полезен в лечении заболеваний, основной причиной которых является общее или локальное выделение серотонина. Этими заболеваниями являются гипертония, тромбозы, закупорка сосудов, Мигрень, сужение кровеносных сосудов (коронарных и церебральных), ишемия, депрессия, страх, нарушение сна, потеря аппетита, шизофрения, атеросклеротические осложнения; дис-. функция мочевого пузыря,Соединения изобретения проявляют относительно слабое сродство к другим рецепторам таким, как а 1, а г, ф, гистамин, карбахоп и подобные рецепторы, и т.оявляются высокоселективными в своем действии.При осуществлении способа изобретения предлагаемое соединение вводят орально или парентерально в организм млекопитающего с избытком локально выделяющегося или циркулирующего серотонина, при этом у млекопитающего блокируют 5 НТ рецепторы, для снятия симптомов повышенного уровня серотонина таких, как закупорка сосудов; шизофрения, депрессия, тромбозы, портальная гипертония, мигрень и не только этих. Для парентерального вве 5 1015 2030 дения водно-растворимую соль лекарства растворяют в иэотоническом растворе соли и вводят внутривенно, Для орального введения фармацевтически пригодную соль ле-. карства смешивают со стандартными фармацевтическими наполнителями, такими, как крахмал, и загружают в капсулы или готовят таблетки, каждая из которых содержит активного лекарства от 0,1 до 100 мг, Эффективны в блокировке 5 НТ рецепторадозы в порядке 0,01 - 1000 мг/кг. Т,одозу, принимаемую орально, нужно вводить 2-4 раза в день, давая ежедневно около 0,003- 10,0 мг/кг.Чтобы продемонстрировать блокировку 5 НТг рецепторов соединениями изобретения,их определяют в умерщвленных уколом е спинной мозг крысах, которым вводили серотонин (5 НТ), У контрольных животных наблюдают среднее повышение артериального давления (САД), при внутри вен ном вве- дении йриблизительно 0,02 мг/кг 5 НТ через 60 мин после орального введения дистиллированной воды, по сравнению с теми жеживотными, перед введением 5 НТ. Эту реакцию на 5 НТ(повышение давления) можно притупить путем введения водного раство-. ра соединения настоящего изобретения через зонд эа 60 мин до введения 5 НТ,Животных умерщвляют через 45 мин после введения растворителя или тестового сое-, динения и вводят 5 НТ через 15 мин после этого. Эта процедура аналогична процедуре, приведенной Сопеп и др, в 3.35 СагбочазсЫаг РЬагаасо 1 оцу 11 (51), 525(1988), за исключением того, что использовали группы из 3-7 крыс) с нормальным артериальным давлением вместо крыс со спонтанно повышенным давлением, В до 40 полнение к определению соединения примера 2 данного изобретения определяли также соединения примеров 9 и 14 ЕРО 296.748 с использованием таких же образцов, приготовленных, как сказано в ссыпке;образец примера 14,2-оксициклогекс-.амид, представлял собсй смесь различных стереоизомеров. Все со; не. .я вводили в виде ","об".дных основан;.Зпрьз.;ял 1.в щтр":.,енную дозу серотонина, необходи ."ую для повышения среднего артериального давления на 30 мм рт,ст. За один час, .происходящего в":фд заоральным введением соединения или чи того растворителя (контроль); результаты приведены в таблице 55 Соединения настоящего изобретенияранее рекомендованы к применению. Поэтому еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтический состав, включающий соединение изобретения и один или более фармацевтически при годных носителей, разбавителей и наполни. талей,Предлагаемые Фармацевтические со. ставы готовят известными способами, используя хорошо известные и лагко доступные ингредиенты, В получении композиций настоящего изобретений активный ингредиент обычно смешивают с носителями или разбавляютразбввителями, или включают в носитель, который может быть в виде капсулы, облатки, бумажного пакетика или другого контейнера, Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалрм, который выполняет роль растворителя, наполн итал я или среды для активного ингредиента, Т,о., композиции можно готовить в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облвток, элексиров, суспенэий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или жидких), мазей, содерВащих, например, до 10 по массе активного вещества, мягкик или жестким желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных, растворов для иньекций, стерильных упакованных по рошков, Некоторыми примерами подходя. щих носителей, напал нитвлей и рвзбавителей являются лактоэа, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, клей акации, Фосфат кальция, вльгинаты, трагакант, желатин, силикат. кальция, микрокри. сталлическвя целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, меилцеллюлоэа, метил- и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния,и минеральное масло, Композиции могут включать дополнительно смазывающие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие и сус. пендирующие агенты, консерванты, подслащающие агенты или агенты, придающие вкус. Композиции изобретения составляют таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или с задержкой ос. вобождение активного ингредиента после приема пациентом при употреблении корО- шо известным в практике образом,Предпочтительно композиции составляют в виде разовой дозы, причем каждая доза содержит приблизительно от 5 до 500 мг, чаще около 25-300 мг активного ингрв. диентв. Термин "разовая доза" относится к Физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для человека и другик млекопитающих, причем каждая Единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы произвести желательный терапевтический эффект в соединении с подходящим ферма цювтичвским нОсит 8 люм, 16 250 мг 45 мг ФСледующие примеры составов являютсятолько иллюстративными, но ни коим образом не ограничивают область изобретения,Состав 1. Твердые желвтиновые капсу 5 лы готовят, используя следующие ингредиенты;Количество, мг/капсулу(З,й)й (2.оксициклопентил)-1-изопропилб-метилэрголин.бкарбоксамидгидрох 10 лоридмоногидрат 260Крахмалвысушенный200Стеаратмагния 1016 Всего 460 мгПриведенные выше ингрвдиенты сме.шиввют и заполняют смесью твердые жела.тиновые капсулы (по 460 мг),Состав 2, Таблетки готовят, испольэуя20 ингредивнты, йриведенные ниже:Количество, мг/капсулу(З,й)й (2.оксициклопентил)1-изопропил-мвтилэрголин+кврбо.ксвмидтартрат 0,26Эта ноя 29,7 о40 Пропелиант 22 (хлорди.фторметан) , 70,00Всего 100,00Активное вещество смешивают с этанолом и смесь добавляют к пропелланту 22,45 охлаждают до -ЗО С и переносят в заполняющий прибор, Затем требуемое количествозаливают в контейнер иэ нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом,Затем устанавливают клапан на контейнер50 ре,Состав 4. Таблетки, каждая из которыхсодержит 60 мг активного вещества, готовятследующим образом:Соль миндальной кислоты и (8,80-й.(255,оксициклопентил)1-изопропил-б-метилэр,голин+карбо.ксамиааКрахмалМикрокристаллическэяцеллюлоза 35 мгПоливинилпирролидон (в виде 10-ного водногораствора) 4 мг Натрийкарбоксиметилкрахмалл 45 мг 5 Стеарат магния 0,5 мг Тальк 1 мг Всего 150 мг Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито гЬ 45 (мешей. 10 США) и тщательно перемешивают, Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками и пропускают через сито ЬЬ 14 (меаей США). Полученные таким образом гранулы сушат при 50 ОС и пропу скают через сито В 18 (мешей США). Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито В 60 (мешей США), перемешивают и прессуют на 20 машине таблетки, каждая по 150 мг.Состав 5. Капсулу, каждая из которых содержит 80 мг медикамента, готовят следующим образом;(Я,Я)-й-(2-оксициклопентид)-1-изопро пил-метилэрголин-карбоксамидцитрат 80 мг Крахмал 59 мг Микро кристаллическаяцеллюлоза 59 мг 30 Стеарат магния 2 мг Всего 200 мг Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито М 45 (мешей США) и 35 заполняют смесью твердые желатинЪвые капсулы, по 200 мг в каждую.Состав 6; Суппозитории, каждый иэ которых содержит 225 мг активного ингредиента, можно приготовить следующим 40 образом:(5,5)-й-(2-окси циклопе нтил)-1-изопропил-метилзрголин 8-карбоксамид 225 мг Глицериды насыщенных жирных 45 кислот 2,000 мг Всего 2,225 мг(56) Патент США В 3580916, кл. 260-285,5,1980.Заявка ЕР М 296748, кл, С 07 О 457/06,1986. Активный ингредиент пропускают черезмеханическое сито М 60 (меш США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленныхпри минимальном необходимом нагревании. Затем смесь заливают в.формы длясуппоэитория, номинальная вместимость лкоторых 2 г, и охлаждают,Состав 7. Суспензии, каждая иэ которыхсодержит 50 мг медикамента на 5 мл дозу,готовят следующим образом:(З,й)-Щ 2-оксициклопентил)-1-изопропил-метилэрголин-карбоксамиднаписилат (парзу 1 ате) 50 мгНатрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мгСироп 1,25 мгРаствор бензойнойкислотыКорригентКрасящеевещество По усмотрениюОчищенная вода до общегообьема 5 мл:Медикамент пропускают через сито 45(меш США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной пасты, Раствор бензойнойкислоты, корригент и красящее вещество.разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют необходимоеколичество воды для получения требуемогообьема.Состав 8, Состав для внутривенноговведения можно получить следующим образом: