Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера

ИЕ ИЗОБРЕ ЬЭ Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(71) Глэксо Груп Лимитед (88)(73) Глэксо Грув Лимитед (ОВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТЮЮОВ ДИГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА ОНДАЩЗТРОЙАУМЕНЬШЕННОГО РАЗМЕРА И 9) Ю (и) 2 Ж 274 1 (51) С 70403 Об А 61 К 1 41 2(57) Сущность изобретению получение щюстаппов дигидрата гидрохпорида ондансетрона уменьшенного размера путем десольватации последнего, полученного путем кристаллизации из смеси водных растворителек с помощью сушки при температуре не ниже.40 С и при атмосферном ипи пониженном давлении, равном 200 мм рт.ст. или менее, с последующей регидратацией с получением продукта, в которсе 100 нас% кристаллов имеет размер менее чем 250 юет и не менее 80 мас% кристаллов имеют размер менее чем 63 мкмИзобретение относится к процессу уменьшения размера кристаллов дигидрата гиарохлорида ондансетрона. Более конкретно процесс включает десольватацию и ресольватацию.Уменьшение размера кристаллов с помощью сольватации и десольватации было описано ранее, например, для соединения гризеофульвина (К. ЗСЫ 9 цсЫ е 1 а 1 СЬегп, РЬапп, Вц 11., 1968, 16, 2495-2502). Для про. ведения десольватации могут применяться разнообразные технологические приемы, такие, как сушка при повышенной температуре и в вакууме, сушка при температуре окружающей среды в глубоком вакууме, сушка вымораживанием, или сушка над десиккантом. Однако, на эффективность снижения размеров криСталлов в значительной степени оказывают влияние точные условия . проведения десольватации.Ондансетрон, принятое название для 1,2,3,9-тетрагидро- метил-Ц 2-метилН- имидазол-ил)метиф 4 Н-карбазол+она, является высоко селективным и сильным антагонистом 5-гидрокситриптамина (5-НТ) при 5-НТЗ рецепторах. Ондансетрон, вместе с его Физиологически приемлемыми солями и сольватами, описан и заявлен в британском патенте В 21538218, и может использоваться при лечении широкого раз.нообразия состояний, включающих тошноту и рвоту, вызываемых хемотерапией и радиотерапией раковых заболеваний (как описано, например, в европейском патентом описании М 226266 А).Предпочтительной Формой ондансетрона для Фармацевтических готовых Форм препаратов является дигидрат гидрохлорида, Дигидрат гидрохлорида ондансетрона может быть представлен во множестве препаративных Форм, одной иэ которых являются, например, таблетки для орального назначения, когда особенно подходящими дозированными единицами лекарственного вещества для лечения рвоты являются дозы 5 мг и 10 мг.В процессе производства таблеток дигидра- гидрохлорида ондансетрона емешиваетс -, ".озодящими эксципиентами, и сме;" з.", яр дссуется в таблетки.Поско, ьку н, таблетку требуется низкая.:за ле;. в нкогс вещества, например 5 .мг гид,:;эта гидрохлорида ондансетрона, в табг.т . "ассой 125 мг распределение ле: ".сте:-ного вещества в смеси является оц;" существенным при получении индиальных таблеток с надлежащим содерхаг;.;ем лекарства. Равномерное "аспределение лекарства в таблеточнай смеси можят достигаться при испольэова нии лекарственного вещества с соответствующим размером частиц. Однако, дигидрат гидрохлорида ондансетрона, получаемый по способам, описанным в технике, т.е. дигидрат, полученный с помощью простой кристаллизации иэ смеси водного растворителя с последующей сушкой при температуре и давлении окружающей среды, содержит частицы, которые являются слишком крупными (т,е. более 250 мкм);что 10 бы дать гомогенное распределение лекарственного вещества в таблеточной смеси. Действительно, если бы кристаллический дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью таких общепринятых способов, использовался в производстве таблеток, таблетки, полученные таким образом, не обладали бы приемлемым содержанием лекарства, которое для таблетки в 5 мг,20 составляет 5 мг + 0,25 мг дигидрата гидрохлорида ондансетрона.Попытки измельчить кристаллы дигидрата гидрохлорида ондансетрон а для уменьшения размера их частиц оказались безуспешными, например, измельчением,превращением в порошок, д гидрата гидрохлорида ондансетрона вызывало ситовую блокировку грубых и тонких сит. Кроме того, хотя можно получить размер частиц дигидЗО рата гидрохлорида ондансетрона менее 250 мкм путем пропускания вещества через сито 60 меш(как описано, например, в патенте Великобритании М 2153821 В); данный метод не является промышленно целесообразным (жизнеспособным) 45 тению можно уменьшить размер кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона до такой степени, что все лекарственное вещество состоит из частиц достаточно мелкого размера (т.е. менее, чем 250 мкм, из которых 50 обычно около 80; по массе составляют частицы мельче бЗ мкм), давая гомогенное или однородное распределение лекарственного вещества в таблеточной смеси.Предпочтительно дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью кристаллизации, десольватируется с помощью нагревания при температуре,. вы ше, чем 40 С (например 50 С) и при пониженном давлении (например, 200 мм рт.ст. или менее) в течение более, чем 8 ч. Альтерна 55 В настоящее время мы нашли способ,который снижает размер кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона, полученного с помощью сушки ггри температуре не 40 ниже 40 С и пониженном или атмосферномдавлении равном 200 мм рт.ст. или менее, а затем регидратации образованного таким образом гидрохлорида ондансетрона,С помощью процесса согласно изобре 2002745тивно дигидрат гидрохлорида ондансетро-,на, полученный кристаллизацией, может десольватироваться при атмосферномдавлении (окружающей среды) с помощьюнагревания при температуре 50 С или выше 5(более предпочтительно 100 С).Наиболее. предпочтительно дигидратгидрохлорида ондансетрона, полученный спомощью кристаллизации, десольватируется с помощью нагревания при 50 С и при 10давлении 100 мм рт,ст, в.течение 24 ч,Процесс десольватации может осуществляться с использованием.или без механического перемешивания (встряхивания).Полученный в результате гидрохлорид 15ондансетрона с уменьшенным размеромкристаллов затем повторно гидратируется(регидратируется) например, путем помещения его в увлажненную атмосферу, например, воздуха или азота при температуре 20окружающей среды, Регидратация обычнопродолжается до тех пор, пока больше небудет увеличения веса,Согласно изобретению кристалличе.ский дигидрат гидрохлорида ондансетрона, 25полученный соответственно изобретениюотличается тем, что 100 кристаллов имеютразмер менее, чем 250 мкм. и по крайнеймере, 80 по массе кристаллов имеют размер кристаллов менее 63 мкм (при измере-: 30нии с помощью ситового анализа сиспользованием воздушной форсунки).Кристаллический дигюдрат гидрохлорида ондансетрона, полученный соответственно изобретению, может быть введен в 35фармацевтическую композицию:в фбрметаблеток, и который является активным ингредиентом, характеризующимся тем, что100=,ь кристаллов дигидрата гидрохлоридаондансетрона имеют размер менее 250 мкм, 40. и по крайней мере, 80 по массе кристаллов имеют размер кристаллов менее, чем 63мкм (при измерении с помощью ситовогоанализа с воздушной форсункой), Обычнокомпозиция содержит, по крайней мере, 45один физиологически приемлемый носитель или зксципиент.Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Температуры даны в С.Размер кристаллов измерялся с помощью 50ситового анализа с воздушной форсункой,П р и м е р 1, 1,2,3,9-тетрагидро-метил-К 2-метил)- 1 Н-имидазол-ил)-метил).4 Н-карбазол- -4-он, дигидрат. гидрохлорида,размеры кристаллов которого составляют 55менее 250 мкм.Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-метил-З 2-метилН-имидаэол-ил)метил)-4 Н-карбазол-она (147 г) в смеси изопропанола(по массе) .43,483,797,698,499,6100,0 45 63 90 125 250 П р и м е р 2, Дигидрат гидрохлоридэ 1,2,3,9-тетрагидро- метил-(2-метилН- имидазол-ил)метил) -4 Н-карбазол-она, кристаллы которого имеют размер менее, чем 250 мкм.Предыдущее получение повторялось за исключением того, что после сбора с помощью фильтроваиия твердое вещество сушилось при температуре окружающей среды и давлении, давая крупные кристаллы (более 457 ь по весу кристаллов крупнее, чем 250 мкм) дигидрата гидрохлорида 1,2,3,9- тетрагидро+метилЩ-метил -1 Н-имидаэол-ил)метиф 4 Н- карбазол-она.Распределение размера частиц "крупных кристаллов".Размер (мкм) Общий . частиц менее указанного размера45 63 90 125 180 кислоты (76 мл) при температуре приблизительно 60 С осветлялся с помощью фильтрования и разбавлялся еще водой (61 мл) иизопропанолом (650 мл). Раствор обрабатывался при 70 С 36 вес/вес соляной кислотой (46 мл) и охлаждался до приблизительно5 С. Получающаяся в результате суспензияфильтровалась и отфильтрованное твердоевещество промывалось изопропанолом (600 .мл), давая влажное от растворителя твердоевещество (269 г). Часть данного твердоговещества (91 г) сушилась при температуреприблизительно 50 фС и давлении 200 торр втеченйе примерно 16 ч. давая твердое вещество (55 г),Часть высушенного твердого вещества(26 г) помещалась в струю увлажненноговоздуха при температуре окружающей среды на период времени до тех пор, пока больше не наблюдалось прироста массы, иполучалось целевое соединение (29 г),Распределение размера частиц целевого соединения,Размер(мкм) ф40 Образец данного твердого вещества(26,9 г) сушился при давлении окружающейсреды и при 100 С в течение приблизительно 17 ч, в течение которых масса образцауменьшался до 24,3 г, Образец затем подвергался воздействию температуры и влажности окружающей среды до тех пор, покаон не приобретал его первоначальный вес,давая целевое соединение,Распределение частиц по размеру целевого соединенияРазмер (мкм) Общийчастиц доуказанногоразмера(по: массе)45 47.663 94,890 100,0 П р и м е р 3, Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро- метил;3-Ц 2-метилН- имидазол-ил)метил)-4 Н-карбазол- -4-она. кристаллы которого имеют размер менее, чем 250 мкм,.Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетра- гидро-метил- Ц 2-метилН-имидазол- ил) метил 1-4 Н-карбазол-она, полученный с помощью кристаллизации из растворителя, сушился при 52 ОС и давлении 100 торр в течение 24 ч. а затем регидратировался, давая целевое соединение,Формула изобретения1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ДИГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА ОНДАНСЕТРОНАУМЕНЬШЕННОГО РАЗМЕРА, полученного путем кристаллизации из смеси водных растворителей, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлорида ондансетрона десольватируют с помощью сушки при температуре не ниже 40 С и при атмосферном или пониженном давлении, равном 200 мм рт.ст, или менее, и затем регидратируют с получением кристаллического дигидрата гидрохлорида ондансетрона, в котором 100 мас. кристаллов имеют размер менее 250 мкм и не менее 80 мас, кристаллов имеют размер менее 63 мкм.2, Способ по п,1, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлорида ондансетрона Распределение частиц по размеру целевого соединенияРазмер (мкм) Общий фчастиц доуказанногоразмера (по массе)44,3 .83,2 97,0 98,8 99,8 100,0 15 П р и м е.р 4. Дигидрат гидрохлорида1,2,3,9-тетрагидро-метил-2-метилНимидазол-ил)метилН -карбазол-она,кристаллы которого имеют размер менее 90мкм,20Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-метил- -(2-метилН-имидазолил)метилН-карбазол-она, полученный спомощью кристаллизации из растворителя,сушился при 48 С и 100 торр в течение 24 ч,25 а затем регидратировался, давая целевоесоединение,РРаспределение частиц целевого соединения по размеруРазмер (мкм)30(56) Патент ВеликобританииМ 2153821, кл. С 07 О 403/06,1985,десольватируют путем нагревания притемпературе выше 40 С и при давлении200 мм рт.ст. или менее в течение более 8ч,3, Способ по п,2,. отличающийся тем,что дигидрат гидрохлорида ондансетронадесольватируют путем нагревания п ритемпературе примерно 50 С и давлении50примерно 100 мм рт, ст, в течение примерно 24 ч.4, Способ по п,1, отличающийся тем,что дигидрат гидрохлорида ондансетронадесольватируют при температуре пример 55 но 100 С и атмосферном давлении.5. Способ по любому из пп. 1 - 4, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлоридаондансетрона регидратируют в увлажненной атмосфере при температуре окружающей среды,