Способ получения 3, 3-бис(4-пиридинил-метил)-1-фенилиндолин 2-она или его солей

(5115 С 07 0 209 ГОС"ДАРСТВЕННЬ Й КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ТУ ПАТЕ Н мпани (ОЯ) и Джордж БИС(4-ПИДОЛИНБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 ЕТИЛ)-1-Ф Е Н ИЛ ЕГО СОЛЕЙ ение касается ге в, в частности и(54) СПОСО РИДИНИЛМ 2-ОНЛ ИЛИ (57) Изобре ских вещес роцикличеучения З,З(21) 4356635/04(71) Е.И,Дюпон де Немур энд К(72) Чальтер Марвин БрайэнтФредерик Хун (ОЯ)(56) Патент СССР М 1575936,кл. С 07 О 209/34, 1987. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,3-бис(пиридил-метил)41-фенилиндолин-она или его солей, обладающих психотропнои активностью,Цель изобретения - упрощение прсцесса зэ счет более мягких условий его проведения и использования легкодоступных исходных соединений,П р и м е р 1, Л, 3-(4-Пиридинилметилиден)-1.фенилиндолин-он.Раствор оксалилхлорида (175 мл.254,6 г, 2,01 Мо охлаждают до 5 С и в течение 8 мин прибавляют раствор дифениламина (320 г 1,89 М) в толуоле (580 мл), Смеси нагревают при 50-65 С в течение 74 мин, Затем смесь нагревают до 125 С для отгонки толуола и избытка оксалилхлорида. общий собранный дистиллят составляет 630 мл, Затем раствор нагревают с обратным холодильником при 125 2 С в теч ание бис-(4-и иридин метил)-1-фен илиндолин- она или его солей, обладающих психотропной активностью и применяемых в медицине. Цель изобретения - упрощение процесса. Его ведут реакций 1-фенилизатина с эквиваленгным количеством 4-пиколина. в присутствии уксусной кислоты при 100 - 130 С с последующим дегидратированием уксусным ангидридом при 115 - 130 С до соответствуощего етона, который восстанавливают боргидридом натрия в метаноле и обрабатывают затем гидрохлоридом 4-пиколилхлорида в водно-метальной среде в присутствии ИаОН, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, Эти условия позволяют получать целевой продукт из доступных исходных веществ Б при меньшем расходе реагентов, 1 табл. 20 ч. Смесь охлэждают до 104 С и в течение 17 мин прибавляют раствор 4-пиколина (215 мл, 205,7 г, 2,21 Е 1) в уксусной кислоте (750 мл). Смесь нагревают до 130 С для удаления избытка толуола в виде изотропной смеси уксусная кислота/толуол, В ходе отгонки прибавляют дополнительное количество уксусной кислоты (750 мл), В целом собирают 875 мл дистиллята. содержащего 260 мл толуола, Смесь охлаждают до 115 С и нагревая и ри 120 - 130 С в течение 10 мин прибавляют уксусный ангидрид (360 мл, 389,5 г. 3,81 М). Смесь перемешивают при 120 С в течение 1,75 ч и охлаждают до 76 С, В течение 7 мин прибавляют воду (530 мл), а затем изопропанол (430 мл), поддерживая температуру 82 - 63 С. Смеси охлаждают до комнатной температуры в течение ночи, а затем до 0 - 5 С. Сырсй продукт собирают фильтрованием. промывают изопропанолом (2.16 л) и водой (1,64 л). В ысушиванием в вакуумной печи при 80 - 90 Сполучают целевой продукт (422,6 г, 75 ) в,виде оранжевого кристаллического твердого соединения, Т.пл, 160,1 - 161,9 С.Б. 3,3-Бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-он,Суспензию 3-(4-пиридинилметилиден)1-фенилиндолин-она (80 г, 0,268 М) в метаноле (600 мл) охлаждают до 6 С. При слабомохлаждении в течение 20 мин прибавляют 10гранулы боргидрида натрия(по 0,2 г каждая,всего 3,19 г, 0,084 М), Смесь перемешивают50 мин, охлаждают до 7 С и в течение 11 минприбавляют 10 М гидроксид натрия (64 мл,0,64 М). Затем в течение 28 мин прибавляют 15раствор гидрохлорида 4-пиколинхлорида(4,85 г, 0,296 М) в воде (160 мл), поддерживаятемпературу 10 - 15 С, Затем охлаждениепрекращают и в течение 10 мин прибавляют10 й гидроксид натрия (80 мл. 0,8 М), Смесь 20перемешивают 2 ч и в течение 45 мин прибавляют воду (580 мл). Суспензию охлаждают до 10 - 15 С, перемешивают 10 мин итвердые соединения собирают фильтрованием. Затем твердые соединения снова суспендируют в воде (450 мл),отфильтровывают и промывают водой. Высушиванием в вакуумной печи при 85 - 95 Сполучают 89,4 г (85) сырого целевого соединения, Этот сырой продукт(85 г) перекристаллизовывают из изопропанола и воды иполучают 77,3 г целевого соединения (выход90 ). Т,пл. 186 - 188 С,Получение дигидрохлорида 3,3-бис(4 пиридинилметил)-1-фенилиндолин-она. 353,3-бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-он (19 г) превращают в дигидрохлорид обработкой 40 мл 25 -ной соляной кислоты в этаноле. К смеси добавляют 50 млизопропанола и раствор нагревают до кипения. Добавляют кипящий ацетон до самогоначала образования толстых игольчатыхкристаллов (общее количество растворителей 200-250 мл). Раствору позволяют охлаждаться до комнатной температуры. 45затем его выдерживают в течение ночи притемпературе 0 С, Твердое вещество отфильтровывают и промывают холоднымизопропанолом с получением 19,5 г (84 )целевого соединения, т.пл. 257-258 С (степень высушивания влияет на температуруплавления дигидрохлорида; очень медленное повышение температуры в устройстведля определения точки плавления дает температуру плавления 275 - 276 С, Вторую 55порцию получают испарением фильтрата,растворением остатка в изопропаноле и добавлением приблизительно равного количества ацетона. Смеси дают отстаиваться в течение ночи при комнатной температуре, а потом 6 ч при температуре 0 С с получением дополнительного количества 2,8 г продукта, т.пл, 252-253 С. Перекристаллизацией получают 2,4 г второй порции, т, пл. 257 - 258 С. Общий выход дигидрохлорида составляет 21,9 г (94 ).Получение дигидробромида 3,3-бис(-пиридинил метил)-1-фен ил индолин-она.В круглодонную колбу емкостью 500 мл вводят 3,3-бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-он (21,11 г) и изопропанол (175 мл). Смесь нагревают до 38 С с получением прозрачного раствора, Смесь охлаждают до 30 С и в течение 30 мин прибавляют бромистоводородную кислоту(48 , 20,96 г), поддерживая температуру ниже 35 С, Смесь охлаждают до 10 С и полученную соль фильтруют и промывают небольшим количеством изопропанола. Твердые соединения в течение ночи сушат в вакуумной печи при 50 С, Выход 28,78 г (96,3 ) в виде белых твердых соединений. Т.пл, 302 - 303 С. Содержание воды 1,12 , содержание бромида 28,2(теоретическое 28,8 ),Аналогичным способом, но с применением соответствующих кислот, получаютсоли, приведенные в таблице. Формула изобретения Способ получения 3,3-бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-она или его солей на основе оксиндола и производного пико- лина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве оксиндола используют 1-фенилизатин, который подвергают взаимодействию с по крайней мере 1 весовым эквивалентом 4-пиколина в присутствии уксусной кислоты при 100-130 С, образовавшийся 3-окси-(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-он формулы (о)й р-пнн с дегидратируют уксусным ангидридом при 115 - 130 С до 3-(4-пиридинилметилиден)-1- фенилиндолин-она, последний восстанавливают боргидридом натрия в метаноле, полученный при этом 3-(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-он обрабатывают гидрохлоридом 4-пиколилхлорида в воднометанольной среде в присутствии гидроксида натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли..Я ак Производственно-издате кий комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарин Заказ 2297 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раущская наб., 4/5