Способ получения 1, 3, 4-тризамещенных 4-арилпиперидинов или их солей

(51) М, Кл. С 07 Г 211 Л 4 Государственный номнтет Совете .Мнннотроо СССР по делам нзооретеннй н открытий(45) Дата опубликования описания 21,09.78 Ичосч рарецденнис-Майкл Зиммермап (США)(72) Автор изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3,4-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ 4-йРИЛПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Й Р Р и Р имеют указанныеФ е Ф азначения, восстанавливают, в органическо растворителе натрийборгидридом, литийалюмогидридом или водородом в присутствии катализатора-палладия на углеили оюьси платины-под давлением 1,5-7,0 атм, а при К 4, являющемся алкоксигрупПредлагается способ получения новых1,3,4-тризамешенных 4-арилпиперидцнов или их солей, которые могут найти приме,нение в химико-фармацевтической промышленности, бВ органическойхимии широко применяется восстановление непредельных соединений комплексны,":и гцдридами металлов или водородом в прцмутствии катализаторов ЩЦелью изобретения является разработ ка способа получения новых производных 4-арилпиперидинов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органи. ческой химии реакции. бПредлагаемый способ получения 1,3,4- -гризамешенных 4-арилпиперидинов общей формулы В,где Р является С -С -алкилом, С алкепилом, фенилатплом цлн Ст -СВ-(цйклоВлкцл) ЙлкцломеК - водород или С -С -алкил;л Б - Ст -С-алкцл; К, - водород, оксигруппа или С -Св влкоксцгруппа, илц их солей заключается в том, что соединение обшей формулыВ629875 пой, последнюю при необходиммти переводят в оксигруппу и целевой продукт выделяют В виде основания или соли,Термин "С -С -алкил" относится к линейным и развегвленным углеродпым це- упям, имеющим не более 8 атомов углеродев К таким елкильиым Группам Относятсяметил, этил, изопропил, изобутиламил,3-метилгептил, октил. Типичными С -С 4 циклоелкил)-алкильными группами явля- Йются циклопропндметил, 1-циклопропилзтил,2 ф Йиклопропилзтил, циклобутилметил, 2( -алкоксигруппой, Термин С -С -алкокси" Относится к метокси-, зтокси-, пропОкси и изопропоксигруппам.Предлагаемые пиперидины могуг бытьсинтезированы В Виде стереохимическихМизомеров благодаря заместителям в положениях 3 и 4. В частности, алкильнаягруппа, например, в положении 3 можетбыть расположена либо в цис- положении,либо в транс-положении ээтносительно ал акильной группы В положении 4.Предлагаемые пиперидины образуют соли при добавлении кислот с неорганическими или органическими кислотами, Для этого применяют серную, соляную, сульфамииновую, лимонную уксусную мелеиновуюянтарную, винную, коричную, бензойную,аскорбиновую кислоты, Липеридины образуют четвергичные аммонийные соли сцелым рядом органических сложных зфи 4 ф"ров серной, галоидводородной и ароматических супьфоновых кислот. Из таких сложных эфиров можно перечислить хлористыйметил,. бромистый метил, йодистый пропил, бромистый бугил, йодистый аллил,хлористый изобутил бромистый бенэил,диметилсульфет, дизтилсульфет, метилбензол,сульфонат, этилтолуолсульфонат, йодистыйкреатин ил.Исходные соединения укаэанной формулы могут быть получены по следующейреакционной схеме, 2,3-Дизамещенный 3-арилпирролин алкилируют или бенэилируют в положение 1 для получения соли 1,23-триэамешенного 3 арилпирролиния, Рьакция соли пирролиния с диазометаном дает соль 1,2:3-триэамещенного 3-арил 32-метиленпирролидиния, которую нагревают 4до 100-250 С для расширения кольца и образования соответствующей соли 1,3,4- -тризамешенно го 4-ерил,4,5,6-тетрагидроппридиния, Нейтрализацией соли тет рагидропиридиния получают исходное соеДИНЕНИефПредлагаемый способ Восстановления гидридами проводят В присутствии органического растворителя например в эфирах, таких кек дизтиловый эфир, дипроппловый эфир, тетрагидрофурен, диглим, или В спир тах таких как метанол, зтенол, изопропанол, Если желательпо, то к рсекционной смеси могут быть прибавлены слабые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, что делает восстановление более эффективным, Удобно восстанавливать 1,.4,5,6-тетрагидропиридин натрийборгиДриДом В присутствии такоГО даствощф рителя, как тетрагпдрофуран, и в присут,ствии кислоты, например уксусной. КО-, личество используемого Восстановителя., может изменяться В шир Оких пределах Обычно количество используемого вос- . становителя превышает количество тетрагидропиридеиее , 1-10 молякэный избыт Ок), однако при желании может быть использовано большее или меньшее КОличество, Реакцию Обычно проводят приотемпературе ниже 180 С. хотя точная температура не является обязательной.Хек правило реагирующие соединения, сме шиВеютподдерживая при этОЯ темперету ру 0-20 С. После взаимодействия реагирующих соединений температуре может быть повышена до 50-150 С. Обычно восстановчение завершается эе 1-4 ч. Продукт может быть Выделен подшелечиВани ем реакционной смеси, например добавлением ВодноГО Оастворе ОснОВяния, тзкОГО кек едкий нетр, едкое кали или водный аммиак, и зкстрагированием Водной щелочпой реакционной смеси органическим растВорителем, не смешивающимся с Водой, например диэтиловым эфиром, зтилацетатом, хлористым метиленом. Восстанавливать тетрагидропирндин можно гидрированпем. Гидрировение предпочтитепьно проводят в нереакционноспособном органическом растворителе, например, В тетрегидрофуране, диоксане, зтеноле, метаноле, И, М -димет:цирормамиде. Обычно выбирают растворитель, В котором тетрагидропиридин, по крайней мере частично растворим, ридрирование ведут в присуьствии подходящего катализатора, например никеля Ренея, окиси платины, платины, палладин на подходящем носителе, таком какуголь или сульфат бария. Определенные условия реакции не являются критическимипри осуществлении предлагаемого способа,. однако гидрирование обычно проводят при25-200 С и давлении газообразного во- эдорода 1,46 - 7,03 кг/см . Определен 8ный используемый в реакции катализаторможет способствовать до некоторой степени образованию определенного изомера пиперидина, Например, когда в качестве катализатора выбирают окись платины, пиперидиновый продукт образуется преимущественно в форме одного изомера, по-видимо. му, транс-изомера, Когда гидрирование проводят и присутствии палладия на угле, пипе- фридин образуется преимущественно в видедругого изомера, по-видимому, дис-изомера. Смеси цис- и транс,3,4-тризамещенных 4-арилпиперидинов могут быть разделены при желании по любой из обычно исполь- фзуемых методик, например перегонкой, газо-жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией, кристаллизацией.Необходимо отметить, что при, восстановлении 1,4,5,6-тетрагидропиридина, име- Оющего алкенильные заместители, выбираютвосстановители, которые обычно не восстанавливают изолированную двойную углеродуглеродную связь. В атом случае предпочЭтительны натрийборгидрид или литийалюми- ЗФнийгидрид,Пиперидин с 3-метоксифенилным заместителем может быть превращен и соответствующий 3-оксифенилзамешенный пиперидин, например, при обработке такими Иагентами, как бромистоводородная кисло-та и уксусная кислота или трехбромистыйбор. Соли пиперидинов получают обычными40методами, например при добавлении кислотс рКа меньше, чем 4, обычно в нереакционноспособном органическом растворителе.Й подходящим кислотам относятся минеральные кислоты, такие как соляная, бро 45мистоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, или органические кислоты,например уксусная, И -толуолсульфоновая,хлоруксусная. Используют в реакции обычные растворители: ацетон, тетрагидрофуран, диатиловый эфир, атилацетат. Четвертичные соли могут быть получены взаимодействием пиперидина с алкилсульфатомили галоидалкилом, например метилсульфатом, йодистым метилом, бромистым атилом, йодистым пропилом,Наиболее предпочтительными являютсяследующие соединения:1, 3,4-триметил-фенилпиперидин; 629875 613-диметил-атил-( 3-метоксифенил)пиперидин;1,3-диметил-н-пропил-( 3-оксифенил)пиперидин;1-атил-метил-н-пропил-( 3-изо--атил 1-фенилпиперидииабромгидрат 1-изопропил-атил-н-пропил-( Зметоксифенил) пиперидинапикрат 1-циклопропилметил-н-бутил-атил-фенилпиперидина.П р и м е р 1. Транс,3,4-триметил-ф.нилпиеридинА. К раствору 150 г 2,3-диметил-З-вменил-пирролина в 325 мл метилатилкетона по каплям прибавляют в течение30 мин 94,87 г диметилсульфата, Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником вотечение 2 ч, охлаждают до 25 С и по каплям прибавляют в течение 30 мин 575 млводы. Водную реакционную смесь кипятятс обратным холодильником в течение 3 ч.Реакционную массу охлаждают до 25 оСи перемешивают при,этой температуре втечение 12 ч. Продукт не выделяют, аиспользуют в аиде соли на стадии Б.Б, Полученную реакционную смесь подшелачивают, добавляя 50% ный водныйраствор едкого натра до рН 11. Воднующелочную реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные акстракты промывают водой и высушивают, Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 160,5 г 2-акзометилен,3-диметил-З-фенилпирролидина, т. кип, 66-74 оС//0,05 мм рт.ст.В. К раствору 1 30 г 2-акзометилен, 3-диметилЗ-фенилпирролидина в 4000 млэфира прибавляют 50%-ный раствор тетрафторборной кислоты в атаноле до тех пор,пока эфирный раствор не станет кислым(по индикаторной бумаге конго красный).1,2,3-Триметил-З-фенил-пирролинийтетрафторборат кристаллизуют, отфильтровыоваот и высушивают, т. пл. 143-144 С.Найдено, %: С 57,79; Н 6,80;й 5,79.Сн,эи вг,Вычислено, %: С 56,75; Н 6,60;М 5,09.Г. Раствор 17 г 1,2,3-триметил-З-фенил-пирролинийтетрафторбората в62987 5400 мл хлористого метилена перемешнва- Найдено С 8С 8347 Н 942ют и охлаждают до 0 С, К реакционнойо М 6,74.смеси по каплям прибавляют раствор ди- Сазометана в диэтидовом эфире в течение ычи. дено2,5 ч. Реакционную массу подогревают М Й 6,96.до 2 С и перемешивают в течение ч.25 о 12 Другие 1,3,4-тризамещенные 4-арил-1,2-метиленпирролидинийтетрафторбораты й 6,11,получают аналогично. 1,3-Диметил-этид-( 3-метоксифе 1,2-Диметил-З-этил-З-фенил,2-ме- нил)-1456-тетрагидропиридин т. кип.тиленпирродидиняйтетрафторборат, 118-125 С/0,1 мм рт, ст.Найдено, %: С 59,23; Н 7,48; Найдено, %: С 78,10; Н 9,24;М 4,37 14 5,72.СНМВ С 6 НлзЙОВычислено, %: С 59,42; Н 7, 32; Вычислено, %: С 7832 Н 9,45;й 4,62. М 5,711,2,3-Триметил-З-(З-метоксифенил)- 1,3-Диметил-н-пропил-( 3-меток,2-метиленпирролидинийтетрафторборат, сифенил)-1,456-тетрагидропиридин, т.кип.т. пл. 98 101 оС. 124-135 С/0,1 мм рт. ст,Найдено, %; С 56,17; Н 7,14; Найдено, %; С 78,48; Н 9,80;1 Ч 4,39, Зэ Й 5 43.СНйОВВычислено, %: С 56,45; Н 6,95; Вычислено, Ъ: С 78,72; Н 9,71;И 4,39. й 5,40.12-Ди метил-н-пропил-( 3-меток- Ж. Раствор 50 г 1,3,4-триметил 4 сифенил)-1,2 метиленпирродидинийтетрафенил,6-тетрагидропиридина во Лфторборат, т, пл, 121-124 С, 2600 мл тетрагидрофурана, содержащегоНайдено, %: С 5877; Н 769; . 38 г натрийборгидрида, перемешивают иМ 4,21, охлаждают до 5 С, К реакционной смесиСлРВ" прибавляют 758 мл ледяной уксусной кисВычислено, %; С 58,80; Н 7,55; лоты с такой скоростью, чтобы поддержий 4,08. вать температуру реакционной массы 510 С, После завершения прибавления реД, 1,2,3 Триметил-фенидмети акционную смесь перемешивают при 10 Сленпирролидинийтетрафторборат нагре в течение 30 мин, а затем кипятят с обпри 180 С в течение 45 мин на масд" ратным холодильником в течение 1 ч, охной бане. Кристаллический остат яе лаждают до 25 С и п ибавляют 25%-ныйтаток являет- ффои рся 1,34-гриметил-З-фенидт водный раствор едкого натра до РН 11,5.рагидропиридинийтетрафторборатом щелочную реакционную смесь экстрагируЕ, Кристаллический остаток, гюдучен ют эфиром. Эфирные экстракты промываютиый на стадии Д, Растворяют в этаноде " водой и высушивают над сульфатом натрияприбавляют 20% ный водный Раствр д- После фильтрации осушителя растворителького натра до тех пор пока Реакци упаривают при пониженном давлении и поакция нестанет щелочной. Водную Реакционную смесь лучают 47 г достаточночистого трансэкстрагируют эфиром. ЭфиРные экстракты -1, 3,4-триметил-фенилпиперидина, т.ки;,промывают водой и высушивают улар йй 9092 С/0,15 мм рт. ст.вием растворителя при пониженном давле- ффнии получают 1,34-триметил-фенил- Найдено, %; С 82,47 Н 10,11;-1,4,5,6-тетрагидропиридина в 450 млэтанола, содержащего 4,0 г окиси платины, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода под давлением 3,515 кг/см. Реакцнфонную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении.Остаток растворяют в эфире и пропускаютгазообразный бромистый водород. Кристаллическую соль отфильтровывают и пе фрекристаллизовывают из 100 мл изопропилового эфира, 300 мл изопропанола и350 мл этан ола и получают 31,3 г80%-ного чистого транс 13,4.грнметнл(с разложением),Найдено, %: С 61,74; Н 8,47,Й 4,44.С 16 ну ИВ).Вычислено, %; С 61,54 Н 8,39Й 4,49.Транс-фенилэт ил-н-пропил-метил-фенилпиперидин-бромгидрат, т. пл.228-230 С.Найдено, %: С 67,96 Н 8;04И 3,77,Ся Н КВгВычислено, %: С 67,68; Н 8,26;й 3,59. Транс-циклопропидметид-н-пропил-метил-фенилпиперидин-бромгидрат,т. пл. 165,5-167,5 С,Найдено, %: С 64,50 Н 8,32Й 3,86.С НЗН ВВычисле о, %: С 64,77;, Н 8,58;М 3,98.Транс-алдид 3-н-пропил-метил-фенидпиперидин-бромгидрат, т, пл. 169172 С.Найдено, %: С 63,61; Н 8,12М 4,38.С, Н,ЕйВВычислено, %: С 63,90; Н 8,34;й 4,14.П р и м е р 7. Бис,3,4-триметил-фенилпиперидин.Раствор 56,0 г 1,3,4 триметил 3-фенид,4,5,6-тетрагидропиридина в 900 млледяной уксусной кислоты, содержащей3,6 г 5%-ного палдадия на угле,перемешивают при комнатной температуре и течение 4 ч в атмосфере водорода под давЯлением 3,515 кг/см . Реакционную смесьразбавляют 400 мл воды, концентрируютпри пониженном давлении и подшелачивают, добавляя водный раствор гидроокисинатрия. Водный щелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и высушиЪают. Упариваниемрастворителя при пониженном давлении получают цис, 3,4-триметид-фенилпипери-,дин, который превращают в бромистоводородную соль, т. пл, 230-232 оС.Найдено, %: С 59,34; Н 7,59;й 5,09.СИ НгхфВВычислено, %: С 59,16; Н 7,80М 4,93,П р и м е р ы 8-12. Из соответствующих 1,3,4-тризамещенных 4-арил,4,5,6-тетрагндропирндинов аналогично примеру 7 получают следующие 1,3,4-тризамещенные 4-арилпиперидины, которые переводят в бромгидраты.Бис,4-диметил-З этид-фенидпиперидин)ромгидрат, т. пл. 196-199 С,Найдено, %; С 60,17; Н 7,90;Й 4,70,С Н 4,8 ВгВычислено, %: С 60,40; Н 8,11й 470.Цис4-ди метил-н-пропил-фенилЭопипериднн бромгидрат, т. пд. 208-211 С,Найдено, %: С 61,53 Н 8,10М 4,46.-и-пропил-( 3-метоксифенил) пиперидин.Раствор 81 г 1,3-диметил-н-пропил-( З-метоксифенил)-1, 4,5,6 гетрагидропиридина в 650 мл этанола, содержащего8,0 г 5%-ного палладия на угле, переме46шивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода под давлением 3,515 кг/смй, Реакционную смесьфильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении (масло). Аналогично при 43меру 2 получают 44 г цнс,3-димстил 4-н-пропил-( 3-метокс ифенил) пипер 1 щ инбромгидрата, т. пл. 167-169,5 С.Найдено, %: С 59,88; Н 8,46;Й 4,00.Ъ НгвОВ"Вычислено, %; С 59,65; Н 8,24;409;П р и м е р 14. Транс-(2-фенилМэтил)-3,4-диметил 4-( 3-оксифенил) пиперидин эРаствор 9,2 г транс-(2-фенилэтил)- 3,4 диметил-( 3-метоксифенил) пиперидина в 100 мл уксусной кислоты, содержашей 100 мл 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты, кипятят собратным холодильником в течение 4 ч.После охлаждения реакционной смеси до25 С прибавляют 200 мл воды н воднуюсмесь подщелачивают аммиаком, Щелочнуюсмесь экстрагнруют этилацетатом и органические экстракты объединяют промывают водой н высушивают, Упариванием растворителя получают продукт в виде масла.Масло растворяют в эфире и пропускаютгазообразный хлористый водород. Получают транс-( 2-фенилэтил) -3,4-диметил-( 3-оксифенил) пиперидин-хлоргидрат ввиде белых кристаллов т. пл. 166-170 ос,Найдено %: С 73,07; Н 8,25;М 402,С.Н МОСЕВычислено, %: С 72,92; Н 8,16;М 405. П р н м е р ы 15-18. Из соответствующего 1,3,4 гризамещенного 4-(8-метоксифенил) пиперидина аналогично примеру4 получают следующие соединения,Цис,3-диметил-этнл-( 3-о ксифьнил)пиперидин-бромгидрат, т. пл, 228232 С.Найдено, %: С 57,54; Н 7,53424 еСН ИОВгВычислено, %: С 57,33," Н 7,70;Я 4,46.Трансцикл опро пил метил-ди мтил-( 3-оксифенил)-пнперидин-хлоргидрат, т. пл. 179-181 оС.Найдено %: С 68,80; Н 9,07;И 4,99.Сн, И ОСВычислено, %; С 69,02", Н 8,86;И 473,Транс-,.34 триметил."44-( 3-оксифенил)пиперидин-хлоргидрат т. пл. 185187 С.Найдено, %: С 6573 у Н 8,79;И 5,35.С 1 Нгг " ОСВычислено, %: С 65,74; Н 8,67;М 5,48.Транс,4-ди метил-( 3-окснфенил) пиперидин, т. пл. 159-164 С,Найдено, %: С 75,87; Н 9,23;й 6,86,Вычислено, %: С 76061 Н 9,33;И 6,82, 62987 5.П р и м е р 31, Жк,3,4-трим-,:-тил-( 3-метоксифенил)пиперидин де,летилируют с образованием цис.4=триметил 4 фф(3-Оксифейил) пиперидинаатосчеденйреагирует с газообразным еромис.-.ым водо йродом с ОбразОВанием соответствл щей бромистоводородной соли т, пл, 200-203 СНайдено, %: С 56,22;, Н 7,21;Я 4,59,С Н ИОВА.Иы(исюю, % С 56,01; Н 7,39,"И 4,67.П р и м е р 32, Цис-фенилэтил,4-циметил-( 3-метоксифенил)пиперидиндеметилируют с образованием цис-:фенил-Зэтил,4-диметил-( 3-оксифенил) пиперидинаэ Последний реагирует с газо Образнымхлористым водородом с образованием со.ответствчощей хлористоводородной соли,т. Пл. 228 232 С (с разложением).Найдено, %: С 71,95; Н 7,87,",И 4,15.С Н ИОСТВычислено, Ъ С 72,92; Н 816П р и м е р 33. 3.,3,4-Триметип-( 3-метоксифенил) пиридин Восстацавлива.ют В прис утсчвии палладин на угле с Оеразованием цис,3,4-т ри метил=( 3-метВоксифенил) 1,4,5,6-тетрагидропиридина.Плдний реагирует с газообразным бромистым Водородом с Образованием се ответствующей бромистоводородной соли т,пл,1485-1505 С,Найдено, %: С 56,97; Н 7,56;,М 4,26.С НмИОВВычислено, о: С 57,33; Н 7,7 О;й 4,26,4 ДБ р и м е р ы 34-44. Следующие соединения получают аналогично примерам 1,7 И 14;транс.-циклопропилметил-З-метил:-4- -ч-пропил-( 3-мет окс ифен ил ) пиперицип 4 -бромгидрат, т. пл. 3.81-182,5 С;трансю 1 фенилэтилю 3 метЯЛ Ипрод пил-Ф ( 3-метоксифенил)пиперидин-бромгидратр т, пл. 232-234 Странс-циклопропилметип-метил -4 И -н пропил-фенилпиперидин-бром гидрат, т. пл, 189-190,5 С;трансфенилэтил-метил-н-пропил 4-фенилпиперидиц-бромгидрат, т.пл.283-285 С;цис 1,3-диметил-этилфенилпиперидин хлоргидрат, т. Пл, 3.32-135 С (с разложением);Формула изобретения Способ получения 1,3,4-тризамещепных 4-арилпиперидинов общей формулы Х :К где 1,- "алкенпло-алкоксигрупили их со па или С,а ю;пбщей форР и Р имеют указанные Эанавл цвают В Органпческо м трийборгидридом, литийалюВ Од Ород Ом В присутствии палладия на угле или окирастворителе на , могидридом иликатализаторадис-. "аенилэтил 3.-метил-этил.РеОнплпиперидип-бромгидратт. пп 23,0 С17 62987 5 Составитель Б. КовтунРедактор О. Кузнецова ТехредН, БабуркаКорректор П. МакаревичЗаказ 5914/2 Тираж 559 ПодписноеПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал Г 1 ПП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 си платины - под давлением 1,5-7,0 атм,а при Р, являющемся алкоксигруппой, последнюю при необходимости переводят воксигруппу и целевой продукт выделяют ввиде основания или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Вейганд-Хильгетаг, Методы экспе римента в органической химии, М., "Хи мия", 1969. с. 21.