Способ получения 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4

(71) Институт биоорганической химии АН БССР(56) Авторское свидетельство СССР . М 880429, кл. А 61 К 31/47, 14,11.79.И.Н.Назаров, Л.Н.Пинкина, Производные ацетилена. 49. Механизм гидратации и циклизции винил- Ь -циклогексанилацети 1лена .в 1-метил,5,6,7-тетрагидроиндан-З- он. Изв.АН СССР, ОХН, 1946, М 6, с.633-646.И.Н. Назаров, В.А.Руденко, Производные ацетилена. 84, Синтез и исследование гетероциклических соединений. Ч, Действие аммиака и метиламина на винилаллилкетоны. Новый методсинтеза у -пиперидонов, Изв; АН СССР, ОХН, 1948, М 6, с.610-630,Д.В.Соколов, Г.С.Литвиненко, К.И,Хлуднева. ЖОХ, 1959, т, 29, с,1112. Стереохимия азотистых гетероциклов,П, Стереомерия 2- метил-кетодекагидрохин олина. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2 а-метил- транс-декагидрохинолона(1), являющегося ключевым промежуточным продуктом в синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для. лечения явлений пирамидной спастичности (1).Известен способ получения 2 а-метил- транс-декагидрохинолона.4 из 1-винилэтинилциклогексанолав три стадии, включающий СУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 а-МЕТИЛТ РАН С-.ДЕ КАГИДРОХИ НОЯ ОНА(57) Использование: 2 а-метил-транс-декагидрохинолона. является ключевым промежуточным продуктом в синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для лечения явлений пирамидной спастичности, Сущность изобрете-ния: 1-винилэтитинилциклогексанолпоследовательно, без выделения промежуточных продуктов, подвергают взаимодействию с серной кислотой, затем с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, затем взаимодействию с аммиаком при атмосферном давлении, температуре 55-60 О, при соотношении пропенил- Ь -циклогексенилкетона Б и водного аммиака 1:2-3. Полученную смесь стереоизомеров 2-метил-декагидрохинолонаобрабатывают эквимолярным количеством янтарной кислоты в этаноле и отделяют сукцинат 2 а-метил-транс-декагидрохинолона, из которого при обработке водным аммиаком выделяют основание. Выход 98 О на взятый сукцинат и 35% - на 1-винилэтинилциклогексанол. т,пл. 62-63 С. последовательно дегидратацию 1-винилэтинилциюлогексанола - 1 серной кислотой /2/, гидратацию 1-винилэтинилциклогексенав присутствии сернокислой ртути в метаноле(2) и циклизацию пропенил- Ь - -циклогексенил 1кетона с аммиаком в соотношении 1;34 в авто- клаве при температуре 80 в течение 6 часов (3), Разделение полученного этим путем 2- метилдекагидрохинолонана стереоизомеры производится .кристаллизацией гидратовН у зно + ф Зй,О Указанный процесс получения 2-метилдекагидрохинолона- и выделение из смеси стереоизомеров целевого 2 а-метил-трансдекагидрохинолонаявляется малоэффективным для наработки последнего промышленным способом, поскольку связан с обязательным выделением промежуточных продуктов, с использованием больших количеств растворителей, осушителя, вакуумных перегонок, автоклава для циклизации под давлением, катализатора сернокислой ртути, способствующего бурному протеканию реак-.ции гидратизации, с трудностью удаления из реакционной массы отработанного катализатора, Способ(4) разделения смеси стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолонапосредством кристаллизации гидратов неудобен тем, что целевой 2 а-метил-транс-декагидрохинолонвыделяется из маточного раствора после отделения стереоизомерного 2 а-метил-трансдекагидрохинолона. Выход смеси стереоизомеров 2-метилдекагидрохиноло напо способу (3) в расчете на 1-виниэтинилциклогексанолсоставляет лишь 45,3%, Выделение 2 а-метил-транс-декагидрохинолонаиз смеси стереоизомеров по способу (4) составляет 40-42% в расчете на смесь аминокетонов, Таким образом, суммарный выход целевого продукта составляет 18-20%.2 сса потемнеет и станет гомогенной, перешивание продолжают еще в течение 25 Целью настоящего изобретения являетсяупрощение процесса получения и повышение выхода целевого 2 а-метил-транс-декагидрохинолона.5 Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2 а-метил-трансдекагидрохинолона, заключающимся в том, что исходный 1-винилэтинилциклогексанолпоследовательно, без выделения промежу точных продуктов, подвергают взаимодействию с серной кислотой, затем с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, затем взаимодействию с аммиаком при атмосферном давлении, температуре 55-60 С, при соотношении пропенил-Ь - циклогексенилкетона иводного аммиака 1:2-3 и обработке металлическим цинком, Полученную смесь стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолонаО обрабатывают эквимоля рным количеством янтарной кислоты в этаноле и отделяют сукцинат 2 а-метил-транс-декагидрохинолона, из которого при обработке водным аммиакам выделяют основание.Реализация заявляемого способа позволяет повысить выход целевого продукта до 32-35% и сократить время протекания процесса в 4-5 раз, а также существенно упростить способ за счет проведения реакций дегидратации, гидратации и циклизации без выделения и очистки промежуточных продуктов, удаления из реакционной массы отработанного катализатора виде твердой амальгамы, проведения процесса циклизации при атмосферном давлении и использовании меньшего количества реагента и растворителя, количественного выделения целевого продукта в виде кристаллического производного.Изобретение иллюстрируется следующими примерами:П р и м е р 1. В реактор, снабженныймеханической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 345 г (2 мол) 1-винилэтинилциклогексанолас содержанием основного вещества 87% и ЗОО г 50%-ной серной кислоты (1,5 мол), Реакционную смесь перемешивают при 68-70 С в течение 1,5 часов, охлаждают до комнатной температуры и отделяют водно-кислотный слой.К полученному 1-винилэтинилциклогексенупри перемешивании последовательно добавляют 72 мл (4 мол) воды, 300 мл метанола, 2,5 мл концентрированной серной кислоты и 12 г(0,05 мол) окиси ртути желтой, быстро доводят температуру реакционной массы до 70 С, После того, как реакционная1797608 Составитель Л.УховаТехред М,Моргентал Корректор Е,Папп Редактор Заказ 664 . Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 мин, Затем реакционную массу, содержащую пропенил- Ь -циклогексенилкетон, ох)лаждают до температуры 50 С, в течение 20 минут добавляют 280 мл (4 мол) 25-ного водного аммиака и перемешивают 1,5 часа при температуре 60 С. По окончании процесса отключают обогрев и загружают 12 г порошкообразного цинка и перемешивают еще в течение 30 минут.Реакционную массу охлаждают, отделяют от осадка амальгамы, метанол и, частично, воду упаривают в вакууме, остаток охлаждают и обрабатывают концентрированной соляной кислотой до кислой среды, Нейтральные продукты отделяют, кислый водный слой насыщают едким кали, всплывшее основание экстрагируют эфиром и высушивают сернокислым натрием безводным. После удаления эфира в остатке - темная жидкость пд 1,5010, с содержанием основного вещества - смеси стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолона- 98 О. Выход 2-метилдекагидрохинолонасоставляет 270,5 г (1,6 мол) или 81 в расчете на исходный 1-винилэтинилциклогексанол.К раствору 270.5 г(1,6 мол) 2-метилдекагидрохинолонав 270 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют раствор 202,9 г (1,7 мол) янтарной кислоты в 2000 мл этилового спирта, Реакционную смесь тщательно перемешивают и оставляют на сутки при комнатной температуре, после чего отделяют кристаллический сукцинат 2 а-метил- транс-декагидрохинолонас температурой плавления 153-155 С с содержанием основного вещества 95. Выход сукцината 207 г(0,7 мол) или 45 от смеси стереоизомеров2-метилдекагидрохинолона,К 207 г (0,7 мол) сукцината 2 а-метилтранс-декагидрохинолонапри ьхлажде 5 нии прибавляют ЗОО мл 25-ного водногоаммиака, основание экстрагируют эфиром ивысушивают сернокислым натрием безводным. После удаления эфира получено 119,3г (0,7 мол) 2 а-метил-транс-декагидрохиноло 10 нас температурой плавления 62-63 С, Выход в расчете на .взятый сукцинат 98, на1-винилэтинилциклогексанол- 35..Формула изобретенияСпособ получения 2 а-метил-транс-дека.15 гидрохинолона, включающий циклизациюпропенил-Ь - циклогексенилкетона с аммиаком при нагревании, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения процесса иповышения выхода целевого продукта, 1-ви 20 нилэтинилциклогексанолпоследовательно подвергают взаимодействию с сернойкислотой, с водой в метаноле в присутствииокиси ртути, циклизации с аммиаком, взаимодействию с металлическим цинком с по 25 .следующей обработкой полученной смесистереоизмеров 2-метилдекагидрохинолона 4 янтарной кислотой, отделением сукцината2 а-метил-транс-декагидрохинолонаи выделением целевого продукта, причем на ста 30 дии циклизации с аммиаком берут водныйраствор аммиака. и циклизацию ведут приатмосферном давлении и ри температуре 5560 С при мольном соотношении пропенилЬ -циклогексенилкетона и аммиака, равном1;2-3,