Способ получения -арил(1-4-пиперидинил) ацетамидов или их солей

"чОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сиз Советскнк Соцнапнстнческнх Респубпнк//А 61 К 31/445 Государственный комитет СССР по ледам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Стефан Санкзюк и Юбер К.фр. Эрман(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-АРИЛ-й-(1-1 -4 - -ПИПЕРИДИНИЛ)-АЦЕТАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Х1- - и"ЪН-АР 10 где Аг 1 Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидина и их солей, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция ацилирования аминов галоидангидридами кислот 11 .Целью изобретения является получение новых производных пиперидина или их солеи, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.Предлагается способ получения Н-арил-н-(1-1.-4-пиперидинил)-ацетамидов общей формулы Х1. - т(И С - СН; - АгтИАг О водород, С-С -алкил,С-Сь-циклоалкил, циклопропилметил или пропенил;незамещенный фенил илифенил, замещенный однимили двумя галоидами илиС-С-алкилами, пиридинилили 2-пиримидинил,незамещенный фенил илифенил, замещенный однимили двумя галоидами, метилами, гидроксилами или метоксигруппами, тиенил.Х - водород С-С 2-алкоксикарбонил или метоксиметил,или их солей.Способ заключается в том, что соединение общей Формулы где 1., Аг и Х имеют вышеуказанныезначения илиявляется защитной1 В группой Р, когана 1. в целевом продукте - водород,подвергают ацилированию арилацетилгалогенидом общей формулыЯОУ - С - СБ Аг12 1Огде Агт имеет вышеуказанные значения или имеет защитную группу дляоксипроизводных,Ит - галоид,в инертном в условиях реакциирастворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или снятием защитоО ных групп каталитическим гидрирова747424 20 хлорметане. Раствор последовательнопромывают разбавленным раствсромГидроокиси натрия и водойсушатфильтруют и упаринаюг,в результатечего получают 3 ч. И-(1-метилэтил)-4-пиперидинил-пиримидинамина,П р и м е р 31. К перемешинаемойпри кипячении с обратным холодильником суспензии 2 ч. алюмогидрида лития в 120 ч. 1,1-оксибисзтана прикапывают раствор 13 ч, зтил-1.М-(2,б-диметилфенил)-амино 3 -1-пиперидинкарбоксилата в 40 ч, 1,1-оксибисэтана, По окончании добавленияперемешивание и кипячение с обратным хОлОдильником продолжают Втечение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и добавляют 7 ч, воды, Образующийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1,1-оксибисэтаном и фильтрат упаривают,Маслообразный остаток перегоняют,в результате чего получают 5,8 ч.14-(2,б-диметилфенил)-1-метил-пиперидинамина,т.кип, 90-93 С/0,003 ммрт.ст. При стоянии дистиллят затвердевает в М-(2,б-диметилфенил)-1-метил-пиперидинамин с т.пл, 45 С.П р и м е р 32, К перемешинаемойсуспензии 5 ч, 14-(4-хлорфенил)-Е 1 Таблица 6 И О-(4-пиперидинил),-бензолацетамида,5 ч. карбоната натрия,. несколькихкристзллон ЙодиДа калия в 200 ч,бутанола добавляют каплями 4 ч,2-бромпропана при комнатной температуре. По окончании добавлениясмесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч.Затем добавляют вторую порцию 4 ч.2-бромпропана и перемешивание и кипячение с обратным холодильникомпродолжают в течение еще 19 ч,Далее реакционную смесь охлаждают,фильтруют и фильтрат угаринают.Нз маслообразного основания обычным путем получают гидрохлорид в1,1-оксибисэтане и ацетоне. Тнер,цую соль отфильтровывают и кристал -лизуют из :меси ацетон - 2-пропанол, н результате чего получают2 ч. 14-(4-хлорфенил)-14- (1 - 11-метилэтил)-4-пиперидинил 3-бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл, 263 С.П р и м е р 33, По методикепримера 33, используя эквивалентное количество подходящих бромидаи Е 4-арил-Е 4-1,4-пиперидинил)-арилацетамида в каче.тне исходного продукта, получают следующие соединения н виде гидрохлоридов, приведенные в табл,б,74744 22 Продолжение табл.6 НСВ нсе нсе НСВ 4 СН 5 СЬН+ НСВ фенил нсе Циклогексан П р и м е р 34. К перемешиваемой теплой (40 С) смеси 5 ч. -(4- -хлорфенил)-Н-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч, карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия и 200 ч. н-бутанола добавляют 3,75 ч. бромциклопентана, затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч 30 мин. Далее добавляют вторую порцию из 5 ч, бромциклопентана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают еше 30 мин.Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. МаслообТаблица 7 1Т,пл.,: 108,5-СВ,6-сн 225,5 117,5 157,5 138,5 276,8 274,0 разный остаток затвердевает при рас тирании в 1,1-оксибисэтане,Твердыйпродукт отфильтровывают и кристаллизуют из 1,1-оксибисзтана, в результате чего получают 1,1 ч. Н-(4-хлорпентил)-М-(1-циклопентил-пипери динил)-бензолацетамида,т,пл, 139,5 С. П р и м е р 35. По методике примера 34, используя эквивалентныеколичества соответствующих бромида35 и Й-арил(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходных продуктов,получают соединения, приведенные втабл.7,)клопентан 33,1 4-СЕ - С Н, 2 - СЕ - С Нь 4 3-Оснз-С 6 Н е 157,5 155,0 н с 0 -с,н,се-с н,4 - Р-с Н 1 38. льзу етст л)-а орид 2-пр ена т ан П р и м е р 36. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч. М-(4-хлорпентил)-М- -(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. бикарбоната натрия и 200 ч, бензола добавляют порциями 6,7 ч. бромметилциклопропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упарквают, Полутвердый остаток, растворяют в смесь бензол - 1,1-оксибисэтан. Нерастворившиеся примеси отфильтровывают, фильтрат упаривают снова. Из маслообразного свободного основания получают обычным путем гидрохлорид, после кристаллизации неочищенной соли из смеси хлороформ 1,1-оксибисзтан получают 1,5 ч, й-(4-хлорфенил)-М-(циклопропилметил)-4-пиперидинил 1-бензолацето амид-гидрохлорида, т,пл. 224 СП р и м е р 37. К перемешиваемому раствору 5 ч. М-(4-хлорфенил)- -й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 3,8 ч. М,й-диэтилэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 5 ч.3-бром-пропена. После завершения добавления смесь нагревают в течение 21 ч при 50-60 С. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, сушат карбонатом калия и упаривают. Маслообразный остаток переводят в гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане и ацетоне, в результате чего получают 4 ч. гидрохлорида й-(4-хлор фенил)-й-(2-пропенил)-4-пиперидинил 3-бензолацетамида,т.пл. 225,5 С Пример По методикепримера 37, испо я эквивалентноеколичество соотв вующего й-аркл - й-(4-пиперидини рилацетамкда,получают гидрохл Н-(2,6 в дкметилфенил) -й- (1-( опенил)-4-пкперкдкнкл 1-2-тиоф цетамида,т,пл. 203,5 С, к гидрохлорид й-(2,6-диметклфенкл)-й-(2-пропенкл)-4-пкперкдинил 1-бензолацетамида,т.пл. 214 С.П р и м е р 33, К теплой суспензии 5 ч. Ч-(4-хлорфенил)-1 Ч-(4-пиперидкнил-бензолацетамкда, 5 ч.4 О карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 200 ч н-бута 1 нола добавляют 4 ч, 2-хлор-метклпропана при 30-40 ОС, Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодиль 45 ником в течение 140 ч, в это времядобавляют 35 ч, 2-хлор-метилпропа -на, через 15 ч - 4 ч, 2-хлор-метилпропана, по прошествии следующих8 ч - 10 ч, затем через 16 ч - 11 ч.50 и, наконец, через 47 ч - 10 ч, Реак -ционную смесь охлаждают, фильтруюти фильтрат упаривают. Полутвердыйостаток растворяют в смеси толуол-дкметоксиэтан - 1,1-оксибисэтан,Раствор55 отфильтровывают от примесей и фильтрат снова упаривают, Из маслообраз -ного остатка обычным путем получаютгидрохлорид в 1,1-оксибксэтане, после перекристаллизации неочищеннойвердой соли в ацетоне получают0,9 ч, М-(4-хлорфенкл)-й- (1-(1-дкметилэтил)-4-пиперидинкл 1-бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл . 221 С.П р и м е р 40, Смесь 4 ч. йодэт а, 5 ч, й-(2,6-дкметклфенкл) --М-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия н 200 ч. бензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 23 ч. Реакционную массу фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остатоккристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 2 ч. й-(4-хлорфенил)-М-(1-этил-пиперидинил)бензолацетамида,т,пл. 86,5 С.П р и м е р 41. По методике примера 40, используя эквивалентное количество соответствующего й-арил-М-(4-пиперидинил)-арилацетамида, получают гидрохлорид 2-хлор-й- -(4-хлорфенил)-М-(1-этил-пиперидинил)-бензолацетамида,т.пл.234,6 С, й-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-пиперидинил)3-метилбензолацетамид, т.пл. 78,5 С, й-(4-хлорфенил)-й-(1- -этил-пиперидинил)-4-метилбензолацетамид,т,пл. 50 С, й-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-пиперидинил)-4- -фторбензолацетамид, т.пл. 62,3 С.П р и м е р 42, К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч, 4-хлор-й-(4- -хлорфенил)-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, 0,4 ч. йодида калия и 200 ч. бутанола добавляют 4,7 ч. 1-йодпропана и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4,5 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 27 ч 30 мин, Далее реакционную массу охлаждают, фильтруют и Фильтрат упаринают, Полутвердый остаток растворяют в толуоле. Раствор отфильтровывают от нерастворившихся примесей и Фильтрат упаривают снова.Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана при -10 С и получают 0,9 ч. 4-хлор-й-(4-хлорфенил)-й-.(1- -пропил-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 118,6 С.П р и м е р 43, К перемешиваемому раствору 4 ч. й-(4-хлорфенил)- М-(4-пиперидинил)-бензолацетамида и 3 ч, й,й-диэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 4 ч.1-йодпропана и нсе перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 47 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают еще 20 ч 20 мин. Реакционную массу охлаждают и Фильтруют. Фильтрат промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Из маслообразного основания известным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане.4Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат, в результате чего почучают 3,5 ч, М-(4-хлорфенил)-й-(1- -пропил-пиперидинил)-бензолацетамид-гидрохлорида,т,пл. 233,5 С.П р и м е р 44. По методике примера 43, используя эквивалентное количество соответствующих йодалкана и М-арил-й-(4-пиперидинил) -арилацетамида получают следующие соеди 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нения:гидрохлорид й-(2,б-диметилфенил)-М-(1-этил-пиперидинил)-2-тиофенацетамида, т,пл. 258 С;гидрохлорид М-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-пиперидинил)-2-тиофенацетамида,т.пл, 220,5 С.гидрохлорид Й-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 215 С,гидрохлорид 4-хлор-М-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 224 С,й-(4-хлорфенил)-й-(1-пропил-пиперидинил)-2-тиофенацетамид,т,пл. 241 С.Пример 45. Смесь 4,5 ч.й-(1-циклопентил-пиперидинил)-2-пиримидинамина, 3,4 ч. 3-метилбензолацетилхлорида, 2 ч. карбонатанатрия и 180 ч. ксилола перемешивают и кипятят с обратным холодильником н течение 17 ч, Затем прикапывают еще 9 ч, 3-метилбензолацетилхлорида. После завершения добанления перемешивание и кипячение продолжают еще 67 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют к нейводу и разделяют слои. Органическуюфазу экстрагируют разбавленнымраствором хлористоводородной кислоты. Комбинированные водные Фазыпромывают бензолом и подщелачиваютразбавленным раствором гидроокисинатрия при охлаждении на ледяной ванне. Продукт дважды экстрагируют хлороформом, Затем объединяют экстракты,сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перенодят в щанелевокислую сольв 2-пропаноле. Соль отфильтровываюти дважды кристаллизуют, вначале изэтанола, а затем из метанола, в результате чего получают 1 ч. М-(1-циклопентил-пиперидинил)-3-метил-М-(2-пиримидинил)-бензолацетамид-оксалата, т,пл. 204,1 С.П р и м е р 46. Следуя методике примера 45 и используя эквивалентные количества соответствующихй-арил-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходныхпродуктов, получают соединения н виде основания или в виде соли кислоты после обработки подходящейкислотой, приведенные в табл.8.(Е)-2-бутендиоат 3-Пиридинил Фенил То же То же2-ПиридинилТо же2-ПиридинилТо же(СООН) 2-Пиримидинил вокислую соль в 2-пропаноле. Сольотфильтровывают и кристаллизуют изсмеси 2-пропанол - 2,2-оксибиспропан, в результате чего получают 5 ч.(48) оксалата метил-К- (4-хлорфенил)-ацетил-й-Фениламино 1 -1-(1-метилэтил)-4-пиперидинкарбоксилата,т,пл,154,2 С,П р и м е р 48, Следуя методикепримера 47 и используя эквивалентные количества соответствующих 4-ариламино-пиперидинкарбоксилата и 6 О арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде свободного основания или в виде соли после обработки подходящей кислотой, приведенные в табл.9. Пр и ме р 47. Смесь 5 чметил-(1-метилэтил)-4-(фениламино) - -4-пиперидинкарбоксилата, 24 ч.4- -хлорбензолацетилхлорида, 4 ч, карбоната натрия и 180 ч, ксилола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 32 ч, Реакционную смесь охлаждают, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и получают три слоя; масляную и водную фазы подщелачивают раз-. бавленным раствором гидроокиси натрияПродукт экстрагируют 4-метил- -2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в щевелеЗ-СН,-С 6 Н 4 (Е)-2-бутендиоат 219,6 250,3 205,9 107,8 119,2 129,4 108,8 223,5 129,4 117,7 146,6 126,7 100,0102,672,1 83,3 190,6 196,1 195,7(СОО о же иен снование ООН)-4-пиперидид-гидрох ида,П р и м е р 49, К перемешиваемойсмеси 4,4 ч, 1-(1-метилэтил)-Н-Фенил- -4-пиперидинамина, 5,3 ч. карбоната натрия и 180 ч. бензола добавляют по каплям 5 ч, бензолацетилхлорида, По окончании добавления перемешивание продолжают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную массу охлаждают,промывают последовательно водой,раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат, Фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлорид в 2,2-оксибиспропане и 2-пропаноле.Выпавшую соль отФильтровывают и П р и м е р 50. Следуя методике примера 49 и используя эквивалентные количества соответствующих й-арил-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде основания или в виде соли после обработки соответствующей кислотой, приведенные в табл.10.)-Бутендиоат 61, - СН -С Н ж о же 119,0 Основание Основание енил 121, - СЕ - С 6 Е 14 н клопентил То ж То же3-Пиридкнил фени ж 149,9 236,6 е -Сь Е 4/2 Н 20 3-СЕ -Сб Н 4 НСЕ о же 2-Ткенкл4-се -с н 4 59 8 снованке ил клогексил 255,4 3-СЕ-С Н юНС То 3, - ХИюЖ-С-Й-УаЙАе П р и м е р 51. Суспензию 1,25 ч. амида натрия в 56 ч. бензола перемешивают в атмосфере азота и нагревают до 40 С. Затем добавляютопо каплям раствор б ч, М - (4-хлорфенил)-1-(1;метилэтил)-4-пиперидинамина в 56 ч. бензола. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильникомтечение 16 ч 45 мин, Затем смесь охлаждают до 25 С и добавляют к ней смесь 7,8 ч. 3,4-дихлорбензолацетилхлорида в 88 ч. бензопа.После перемешивания и кипячения с обратным холодильником в течение еше 2 ч реакционную массу охлаждают к добавляют к ней 80 ч, воды, затем подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Водную кислую фазу подШелачквают раство - ром гидроокиси натрия и свободное основание экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упарк - вают. Остаток растворяют в смеси 80 ч. 1,1-оксибисэтана и 1 О ч гексана. Раствор охлаждают до -10 С к оставляют при этой температуре на ночь, далее отфильтровывают от нерастворимых примесей и фильтрат упаривают снова. Остаток раство(ряют в 120 ч, 1,1-оксибисэтана,обрабатывают активкрованным углем, фильтруют и упаривают.Остаток кристаллизуют из гексана при -10 С, в результате чего получают 2,2 ч, 3,4-дкхлор-й-(4-хлорфенкл)-Е 1-1-(1 747424-метил)-4-пиперидинил-бензолацетами.да, т,пл. 101,7 С,П р и м е р 52. Следуя методикепримера 51 и используя эквивалентныеколичества соответствующих М-арил-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов,получают следующие соединения в видеоснования или в виде соли после обработки соответствующей кислотой:4-бром-М-(4-хлорфенил)-М-(110(воряют в смеси 60 ч, 1,1-оксибисэтана и 16 ч. ацетона. Полученныйраствор подкисляют насыщенным раство.ром хлористого водорода в 2-пропаноле, Выпавшую соль отфильтровывают 25и сушат, что дает 7,5 ч. 4-хлор-М-(4-хлорфенил)-М-(1-метилэтил) -- 4-пиперидинил 1-бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 266,бгС.П р и м е р 54, б ч. М-(1- 30-метилэтил)-4-пиперидинил 1-М-фенил-тиоенацетамида (Е)-2-бутендиоата переводят в свободное основание гутем обработки разбавленнымраствором гидроокиси натрия, Продукт З 5экстрагируют хлороформом. Экстрактпромывают водой,сушат, фильтру(оти упаривают, Остаток переводят воксалат в 2-пропаноле, Соль отфильтровывают и сушат, что дает 3,2 ч. 40М- (1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил 3.М-фенил-тиофенацетамид-оксалата,т.пл. 167,4(С.П р и м е р 55. Из водного раствора 2,8 ч. дигидрохлорида М-(2,6-диметилфенил)-М-(1-пропил-пиперидинил)-2-тиофенацетамида свободное,основание выделяют подщелачиваниемраствора бикарбонатом натрия. Свобод(ное основание экстрагируют 1,1-оксибисэтаном. Экстракт сушат иупаривают, Маслообразный остатокрастворяют в 56 ч. гексана и послеохлаждения до -10 С выпадает тверодое основание. Его отфильтровываюти сушат, в результате чего получают 551,6 ч. М-(2,б-диметилфенил)-М-(1-пропил-пиперидинил)-2-тиофенацетамида, т,пл. 62,5 С,П р и м е р 56, Из 3,9 ч, (Е) -- 2-бутендиоата М в (1-циклопентил- 60-пиперидинил) - 3-метил-М-(3-пиридинил)-бензолацетамида основание выделяют с помощью разбавленного раствора гидроокиси натрия, После зкст 1рагирования 2,2-оксибиспропаном б 5 экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток переводят в ок - салат в этаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси эта(нол - 2,2-оксибиспропан, в результате чего получают 3 ч. оксалата М-(1-циклопентил-пиперидинил)-3- -метил-М-(3-пиридинил)-бензолацетамида, т.пл, 19,б С.Пример 57, а) Смесь 50 ч, 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4- -пиперидинкарбоксамида и 600 ч. концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема л 400 ч., в результате чего выпадает осадок, Его отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, сушат, что дает 43 ч. дигидрохлорида 4-(фениламино)-1-(Фенилметил)-4-пиперидино карбоновой кислоты, т,пл. 261-263 С (с разл.).б) Смесь 19 ч, дигидрохлорида 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4- -пиперидинкарбоновой кислоты, 14,4 ч. серной кислоты и 64 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель декантируют, Остаток растворяют в воде. Водный раствор подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют смесью метилбензол - 2,2-оксибиспропан, Объединенные органические соли сушат сульфатом магния, Фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в(200 ч. 2,2-оксибиспропана и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. Выпавший гидрохлорид отфильтровывают, промывают 2-пропанолом, снова отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 11,5 ч, дигидрохлорида этил-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 212-214,4 С,в) К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору 101,4 ч, этил-(фениламино)-1- -(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 640 ч. сухого бензола добавляют по каплям раствор 172 ч, 70- ного дигидробис-(2-метоксиэтокси) - алюмината натрия в 160 ч. сухого бензола. По окончании добавления, перемешивание продолжают еще 2 ч 30 мин при 80 С. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со льдом, подщелачивают раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают, Остаток переводят в гидрохлорид в 2-пропаноле и после охлаждения продукт отфильтровывают. Его еще раз кипятят в ацетонитриле и сольснова отфильтровывают после охлаждения. Обычным путем выделяют свободное основание. После экстрагирования/1,1-оксибисэтаном последний проьщвант водой, сушат и упаривают, чтодает 56,6 ч. 4-(Фениламино)-1-(Фенилметил)-4-пиперидинметанола в видемаслообразного остатка,г) К раствору 32 ч. 4-(фениламино)-1-(Фенилметил)-4-пиперидинметанола в 90 ч, бенэола добавляют 0,2 .ч.хлорида й,й,й-триэтилбензолметиламмония и 150 ч. 60-ного растворагидроокиси натрия. После интенсивного перемешивания добавляют покаплям 10,9 ч, димеилсульфата притемпературе ниже 30 С, По окончаниидобавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин, а после добавлениявторой порции из 2,6 ч. диметилсульфата - в течение 1 ч 30 мин,Реакционную смесь охлаждают в водесо льдом и добавляют 200 ч. воды.Органическую Фазу отделяют и воднуюфазу экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы промываютводой, сушат, фильтруют и упаривают.. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем применяя смесь хлороформ - 3-ный метанол, насыщенный аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент упаривают и в результате получают 24,8 ч, 4-(метоксиметил)-й-фенил-(фенилметил)-4-пиперидинамина.д) Смесь 10 ч, 4-.(метоксиметил)-й-Фенил-(фенилметил)-4-пиперидинамина и 200 ч. уксусной кислотыгидрируют при нормальном давлениии комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10-ного палладия на углев качестве катализатора, После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровываюти фильтрат упаривают. Маслообразныйостаток растворяют в воде охлаждают и подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой,сушат, фильтруют и упаривают, Маслообразный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с применением в качествеэлюента смеси (90;10 по объему) хлороформ - метанол, насыщенный газообразным аммиаком. Чистые Фракциисобирают и элюент упаривают, чтодает 4,5 ч. 4-(метоксиметил)-й-фенил-пиперидинамина.е) Смесь 10 ч, 2-бромпропана9 ч. 4-(метоксиметил)-й-фенил-пиперидинамина, 4,9 ч. й,й-диэтилэтиламина и 72 ч. й,й-диметилацетамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение10,25 ч. После охлаждения образовавшийся гидробромид й, й-диэтилэтиламина отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой, Продукт экстрагируют ксилолом. Экстракт тщательно промывают водой, сушат,Фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографическойколонки с силикагелем с примене -нием в качестве элюента смесихлороформ - метанол (90:10), Чистыефракции собирают и элюент упаривают,в результате чего получают 5,7 ч.(42,6) 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил)-й-фенил-пиперидинамина,ж) К перемешиваемой смеси 5,5 ч.4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил )-й-фенил-пиперидинамина к 56 ч.бензола добавляют по каплям раствор13,8 ч. бензолацетилхлорида в 45 ч.бензола при 26-32 С. По окончаниидобавления перемешивание продолжаютсначала в течение 1 ч при 26-32 С,а затем в течение 3,6 ч при 38-55 С,После охлаждения выпавший продуктотфильтровывают и переводят в гидрохлорид в смеси 2-пропанол - ацетон (5:1 по объему). Соль отфильтровывают и растворяют в абсолютномэтаноле, После выдерживания прикомнатной температуре выпавший продукт отфильтровывают, промываютнебольшим количеством ацетона исушат, что дает 1,05 ч, гидрохлорида й-(4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил) - 4-пиперидинил 3 в 9 в Фенилбенацетамида, т.пл. 249,1 С,оП р и м е р 58. По методикестадий 1-4 примера 57, используяэквивалентное количество соответствующего диалкилсульфата настадии г), получают следующиеполупродукты:4-(метоксиметил)-й-(3-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинамин,4-(метоксиметил)-й-(4-метилфенил)-1-(фенилметил) - 4 - пиперидинамин,4-(метоксиметил)-й-(2-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинамин,й-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил) -- 1-(фенилметил) - 4-пиперидинамин,4-(этоксиметил)-й-фенилв (Ф нилметил)-4-пиперидинамин,4-(этоксиметил)-й-,4-фторфенил) --1-(фенилметил)-4-пиперидинамин,П р и и е р 59, Следуя методике стадии ж) примера 57 и исполъзуяэквивалентные количества соответствующих й-арил-пиперидинамина иарилацетилхлорида в качестве исходных материалов, получают следующиепродукты:й-(4-(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил 3 -й-фенилбензолацетамид,й-(4-(метоксиметил) - 1-(фенилметил)-4-пиперидинил 1-й-(3-метилФенил)-бензолацетамид, 37 747424-бензолацетамид,М-(4-(этоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил-М-фенилбензолацетамид,М-(этоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-М-(4-фторФенил)-бензолацетамид,И-(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-М-фенил-метилбензолацетамид,М-(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил-М-фенил-метоксибензолацетамид,М-(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-М-фенил-тиофенацетамид,П р и м е р 60, По методике стадии ж) примера 57,исходя из соответствующих исходных, получают следующие соединения:М-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-й-фенилбензолацетамид,М-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-й-(3-метилфенил)-бензолацетамид,М-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-М-(4-метилфенил)-бензолацетамид;М- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил-й-(2-метилфенил)-бензолацетамид,И-(Фторфенил)-й-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-бензолацетамид,М-(этоксиметил)-4-пиперидинил) - М-Фенилбензолацетамид,М-(этоксиметил)-4-пиперидинил 3-М-(4-фторфенил)-бензолацетамид,М- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-й-фенил-метилбензолацетамид,М- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил(-М-фенил-метоксибензолацетамид,М-(метоксиметил)-.4-пиперидинил 3-й-фенил-тиофенацетамид.П р и м е р 61. К перемешиваемойсмеси 7,5 ч. М-(4-хлорфенил)-2-(1-метилэтил)-4-пиперидинамина и 80 ч.4-метил-пентанона добавляют покаплям 9 ч. карбоната (4-(2-хлор-оксиэтил)-фенил-этила. По окончании добавления смесь кипятят собратным холодильником и затемперемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и перемешивают в течение 30 минв смеси щелочной воды и хлороформа,слои разделяют. Органическую Фазу4045 где 1.Аг5 ОА г.155с я тем, мулы Хм - 1 - бнаяОг113 г 0водород, С -Ср-алкил,С-Сь-циклоалкил, циклопропилметил или пропенил;незамещенный Фенил илифенил, замещенный однимили двумя галоидами илиС,1-С-алкилами, пиридинилили 2-пиримидинил,незамещенный фенил илифенил, замещенный однимили двумя галоидами,метилами, гидроксилами илиметоксигруппами, тиенил,водород, С,1-С-алкоксикарбонил или метоксиметил,солей, о т л и ч а ю щ и йчто соединение общей Форсушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощьюхроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол(90:10 по объему). Чистые Фракциисобирают и элюент упаривают, в результате получают 5,5 ч. карбоната4- 2-(4-хлорфенил)-1-(1-метилэтил-(пиперидинил) амино-оксоэтил-фенил-этила.Смесь 5,5 ч, карбоната 4-2-(4-хлорфенил) -1-(1-метилэтил)-4 в (пиперидинил)-амино-оксоэтил 1- -фенил-этила и 50 ч. 10-ногораствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 90 мин при 45 С.Реакционную смесь охлаждаютдо комнатной температуры иподкисляют уксусной кислотой дорй 5,5-6,0, Продукт экстрагируютхлороформом. Экстракт сушат, Фильтруют и упаривают, Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем сприменением в качестве элюента сме си хлороформ - метанол (80 20 пообъему). Чистые фракции собираюти элюент упаривают. Маслообразныйостаток переводят в гидрохлорид в4-метил-пентаноне, Соль отфильт ровывают и сушат в вакууме в течение 12 ч при 60 С, что дает 1,9 ч.моногидрохлорида М-(4-хлорфенил) -нием, щелочным или кислым гидролизом и выделением целевого продуктав виде основания или соли.В качестве растворителя предпочтительно используют ароматическиеуглеводороды, из которых наиболееприемлемы бензол, толуол или ксилол.Из алифатических углеводородовпредпочтительно применяют галоидалканы, особенно хлороформ,Процесс целесообразно проводитьв присутствии основания, такого Окак карбонат и бикарбонат щелочногометалла, амиды щелочных металлов,особенно амид натрия, амины, особенно пиридин, И,М-диэтилэтиламин,Снятие защитной группы Р может 15быть осуществлено в соответствии сизвестными методиками, Если защитной группой является Фенилметил ифенилметоксикарбонил, то она легкоудаляется с помощью каталитической 2 Огидрогенизации с применением подходящего катализатора, напримерпалладия на активированном угле,а если блокирующей группой являетсянизший алкилоксикарбонил, то ее можно легко удалить кислотным или щелочным гидролизом. Кислотный гидролизможет быть проведен с использованиемсильной минеральной кислоты, например хлористоводородной, бромистоводородной или серной,а щелочной - сприменением спиртовой щелочи, например гидроокиси калия в 2-пропаноле.Если Аг является фенилом, имеющим только гидроксильные группыили и другие заместители, удобно З 5обеспечивать защиту указанным гидроксильным группам в соответствующихисходных продуктах с помощью подходящей блокирующей группы, такой, какнизший алкилоксикарбонил, и при получении соответствующего производного целевого соединения, блокирующаягруппа которого может быть легко удалена щелочным гидролизом с применением, например, разбавленной воднойщелочи.Искомое соединение может быть превращено в фармацевтически приемлемуюсоль кислоты путем обработки подходящей кислотой, например неорганической, такой, как галогеноводородная,вчастности хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосФорная и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропионовой, 2-оксиуксусной, 2-оксипропионовой, 2-оксопропионовой, пропандионовой, бутандионовой, (2)-2-бутендионовой, -2-бутендионовой, 2-оксибутандионовой, 2,3-оксибутандионовой,2-гидрокси,2,2-пропантрикарбоновой,бензойной, З-фенил-пропеновой,с(.-оксибензолуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбенэолсульфоновой,циклогексансульфаминовой, 2-Оксибензойной, 4-амино=оксибензойной и другими аналогичными кислотами, И, наоборот, соль может быть превращена путем обработки щелочью в свободное основание.Полупродукты, используемые в качестве исходных продуктов, могут быть получены известными способами.В приводимых ниже примерах, если специально не указано, количества веществ даны в весовых частях,П р и м е р 1. Смесь 19 ч 1-(фенилметил)-4-пиперидинона, 11,6 ч.(З-пиридинамина, 120 ч толуола и небольшого объема 2-толуолсульфокислоты интенсивно перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем), После отделения расчетного количества воды растворитель упаривают. Маслообразный осадок растворяют в ВОО ч. 2,2-оксибиспропана и раствор упаривают снова, В результате получают 27 ч. Н-(1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден 1-3-пиридинамина в виде желтовато-коричневого масла.К перемешиваемому раствору 27 ч И-(фенилметил)-4-пиперидинилиден 1 - 3-пиридинамина в 40 ч, этанола добавляют порциями З,В ч. боргидрида натрия, По окончании добавления смесь нагревают до 50 дС. Растворитель испаряют, Маслообраэный остаток растворяют в 150 ч. 1 н. хлористоводородной кислоты и Фильтруют. Фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют толуолом. Органический слой сушат сульфатом магния, Фильтруют и упаривают. Твердый остаток промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, в результате чего получают 14 ч. М-(1-(Фенилметил)-4-пиперидинил)-3-пиридинамина в виде бежевого аморфного порошка, т,пл, 131-133 С,о Смесь 20 ч, й-(1-(фенилметил)-4- -пиперидинил 3-3-пиридинамина, 160 ч, метанола, 30 ч, воды и 12 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты гидрируют при нормальном давлении и температуре 22-39 С в присутствии 7 ч 10-ного палладия на активированном угле. После поглощения расчетного количества водорода гидрогенизацию прекращают. Катализатор фильтруют, а фильтрат упаривают, Маслообразный остаток растворяют в воде. Этот раствор подщелачивают гидроокисью аммония, насыщают твердым карбонатом калия и затем экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси 40 ч. бензола и 32 ч.1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. й-(4-пиперидинил)-3- -пиридинамина, т.пл. 127-129 С,7 д 742 д Составитель А. ОрловРедактор 3, Бородкина Техред О Андрейко Корректор С. Шекма тираж 495 Подписное ЦИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 3989/56 Филиал ППП "Патент",. г. Ужгород,. Ул, Проектная,4 где , Аг и Х имеют вышеуказанные значения илиявляется защитной группой Р, когдав целевом продукте - водород,подвергают ацилированию арилацетилгалогенидом общей Формулы где Аг имеет вышеуказанные значения или имеет защитную группу дляоксипроиэводных, У - галоид,в инертном в условиях реакциирастворителе с последующим выделением целевого продукта в виде ос 1 )нования или соли или снятием защитных групп каталитическим гидрированием, щелочным или кислым гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли,2. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестверастворителя используют ароматические углеводороды.3, Способ по п.2, о т л и ч а ю- фщ и й с я тем, что в качествеароматического углеводорода используют бензол, толуол или ксилол.,4. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве раст- ,Яворителя используют галоидалканы.5. Способ по п.4, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве галоидалкана используют хлороФорм6. Способ по пп.1-5, о т л и,5 зРч а ю щ и й с я тем, что процесспроводят в присутствии основания. 7. Способ по п,Ь, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве основания используют карбонат или бикарбонат щелочного металла,8. Способ по п,б, о т л и ч а ющ и й с я тем что в качестве основания используют амиды щелочныхметаллов.9, Способ по п.8, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятв присутствии амида натрия,10. Способ по л.б, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве основания используют амины,11, Способ по л.10, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс прсводятв присутствии пиридина.12, Способ по п.10, о т л ич а ю щ и й с я тем, что процесспроводят в присутствии Н,Н-дизтиламина,Приоритет по признакам23,09,75 по признаку Е и Агвсе значения, кроме- водород,Аг - незамещенный Фенил или Фенил,замещенный одним или двумя галоидами, метилами метоксигруппами, тиенильной группой, Х - водород илиалкоксикарбонил,12,08.7 б по признаку Аг - Фе -нил, замещенный одним или двумягидроксилами, Х - метоксиметил,- водород,Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе 1. "Гетероциклические соединения" под ред. Р,Эльдерфильда, т.б,М И.Л 19 б 0, с. 358.(СЕ), -С 2-Пириди те хлорла Пример 7 ера 6 при исполь ого количества и арилимино-пипе олучают соединен абл.2. По методике при овании эквивален дходящего этилидинкарбоксилата я, приведенные в П р и м е р 2, Смесь 171,2 ч. этил-оксо-пиперидинкарбоксилата, 159,5 ч. 4-хлорбензоламина, 1520 ч. безводного толуола и несколько кристаллов 4-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч.(реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем), Толуол испаряют и маслообразный остаток перегоняют в вакууме,П р и м е р 4. Смесь 171 ч,этил-оксо-пиперидинкарбоксилата,162 ч, 2,6-дихлорбензоламина,800 ч,ксилола и 1 ч. 4-толуолсульфокислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником с использованиемводоотделителя, Реакционную смесьупаривают, в результате чего получают 250 ч. этил- (2,6-дихлорфенил)-имино)-1-пиперидинкарбоксилата в качестве остатка,П р и м е р 5. Смесь 34 ч этил-оксо-пиперидинкарбоксилата,20 ч. 2-пиримидинамина, 8 капельуксусной кислоты и 90 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 28 ч с водоотделителем, Реакционную смесь упаривают,в результате чего в качестве остака получают 50 ч.этил-(2-пиримидинилимино) - 1-пиперидинкарбоксилата.П р и м е р 6. К тепловому раствору 192 ч, этил-4-хлорфенил)-имив результате чего получают 192 ч. маслообразного этил- 4-хлорфенил)-имино 3-1-пиперидинкарбоксилата, т,кнп. 171-176 ОС/4 мм рт.ст.П р и м е р 3. По методике примера 2 при использовании эквивалентного количества подходящего ариламина вместо 4-хлорбензоламипа, применяемого в примере 2, получают соединения, приведенные в табл.1. но) - 1-пиперидинкарбоксилата в 560 ч.метанола добавляют порциями 23,5 ч,боргидрида натрия при 50 С в тече- О ние 1 ч. По окончании смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и метанол упаривают.Твердый остаток нагревают с 600 ч, водыи продукт экстрагируют бензолом.Экстракт сушат сульфатом магния иупаривают. Маслообразный остатокзатвердевает при обработке 2,2-оксибиспропаном. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результачего получают 122 ч, этил- (4 фенил)-амино 4-1-пиперидинкарбоксита, т.пл. 115-118 С.:Э 6 "3 4 - г - сб н,13,4-(сг), -сн,3-СЕ-С Нь 44-8 г-С, Н 42 5- ( С 1 )2 -С,. Н2-Пиримидинил 113,5 11 бг 5 107,2-110,3 Т.кип. при 0,01 мм рт.ст. П р и м е р 8, К перемешиваемой и кипящей смеси 250 ч. зтил- (2,6- -дихлорфенил)-имино 3 -1-пиперидинкарбоксилата в 160 ч. метанола и 160 ч, 2-пропанола добавляют порциями 30 ч. боргидрида натрия, По окончании добавления перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч. Теплую реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат и упаривают. Остаток кристалгизуют из смеси 160 ч. 2,2-оксибиспропана и 160 ч. петролейного эфира, в результате чего получают 96 ч. этил- (2,б-дихлорфенил)-амино 3-1- -пиперидинкарбоксилата, т.пл. 107,2- 116,6 С.П р и м е р 9, Смесь 45 ч. этил- (2,б-диметилфенил)-имно 1 - -1-пиперидинкарбоксилата, 0,3 ч. двуокиси платины в 160 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 24-35 С. После поглощеония расчетного количества водорода гидрирование прекращают, Катализ атор отфильтровывают а фильтрат упаривают. Маслообразный остаок перегоняют ы получают 30 ч. масло- образного основания - этил- 1(2,6- -диметилфенил)-амино 3 -1-пиперидинкарбоксилата, т.кип, 148 в 1 С/ 0,01 мм рт.ст. Из этого дистиллята. получают гидрохлоридную соль в 1," - -оксибисзтане. Выпавшую тверцую соль отфильтровывают и сушат. Получают 28,5 ч. гидрохлорида этил- - (2,б-диметилфенил) -амино 1-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл, 195,5 С.Смесь 10 ч. этил-2,6-диметилфенил)-амино 3-1-пиперил-нкарбоксилата и 135 ч, 48-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают при 80 в 1 С до прекращенияовыделения двуокиси углерода. Окраше О ную в красный цвет реакционнуюсмесь упаривают в вакууме. Остатокпереносят в 56 ч. толуола и последний упаривают снова. Затем упариваие повторяют из смеси 24 ч, 2- у -пропанона и 40 ч, метилбензола,Полученый полутвердый остаток растирают в 80 ч, горячего ацетона ипосле охлажцения выпадает "вердыйпродукт. Его отфияьтровывают, про;к -вают последовательно небольшими ко -личествами абсолютного этанола иацетона и сушат, В результате получают 13 ч Э 1-(2,б-диметилфенил)-4-пиперидинамин-дигидробромида,т,пл. 300 С.П р и м е р 10, К перемсшиваемоии охлаждаемой (в ледяной ванне)смеси 165 ч. этил-(2-пиридинилимино) - 1-пиперидинкарбоксилата и 736 ч.метанола добавляют порциями 29,5 ч.боргидрида натрия (экзотермическаяреакция). После завершения перемешивание продолжают в течение 1 ч30 мин при комнатной температуре,реакционную смесь упаривают. Остаток 55 суспендируют в 460 ч, воды и суспензию подкисляют концентрированнымраствором хлористоводородой кислоть.,Затем смесь подщелачивают гидро -окисью аммония и продукт экстрагируют 60 толуолом, Экстракт сушат, фильтруюти упаривают, Остаток переводят всоль щавелевой кислоты в 2 - пропаноле10 747424 10 20 30 Таблица 3 2 б-(СН) -СьН4-СЕ -СЬ Н 44-СЕ-С Н4-СЕ -С Н6 42-СЕ -С Н2-СЕ, б-СН -С, Н 34-е"с нЬ ф3, 4 - (Се) -САН3-СЕ-с нЬ 4 94,5 98,5 127,5 112,5 123,0 114,5 2-Тиенил То же4-СЕ-с нЬ4-сн-сьн 4ФенилТо же 82,0 115,0 92,0 зультате чего получают 38 ч, оксалата этил-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата.Смесь 90 ч. этил-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата,90 ч. гидроокиси калия и 720 ч.2-пропанола перемешивают и кипятятс обратным холодильником в течение2 суток, Реакционную смесь упаривают, к остатку добавляют 1000 ч.воды и продукт экстрагируют дихлорметаном, Экстракт сушат, фильтруюти упаривают. Остаток кристаллизуютиз 2,2-оксибиспропанона. В результате получают 13 ч. М-(4-пиперидинил)-2-пиридинамина,П р и м е р 11, Смесь 7 ч.этил-(2-пиримидиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата и 120 ч, 48-нойбромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакционную смесь упаривают, остаток разбавляют водой и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия при охлаждении на ледяной ванне.Продукт экстрагируют дихлорметаном,Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток перемешиваютв 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и переводят в гидрохлоридную соль в 2-пропаноле. Сольотфильтровывают и кристаллизуют изэтанола, в результате чего получают2 ч. полугидрата дигидрохлоридаМ-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина,т,пл. 2 б 8,5 С. П р и м е р 12. Смесь 32,5 ч. метил-(фениламино) -1-(фенилметил) --4-пиперидинкарбоксилата и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 10-ного палладия на угле, После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток затвердеваетпри потирании стенки сосуда в 2,2- -оксибиспропаноне. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме, В результате получают 20 ч. (25) метил- в (фениламино-пиперидинкарбоксилата), т,пл. 139,1 С.П р и м е р 13, К перемешиваемому раствору 58 ч, этил- (4-хлорфенил)-амино-пиперидинкарбоксилата в 240 ч. бензола добавляйт каплями раствор 4 б,2 ч. фенилацетилхлорида в 80 ч. бензола при 40-70 С. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение б ч 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат и упаривают в вакУуме. Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 47 ч. этил- - Н-(4-хлорфенил)-Н-(фенилацетил)- -амино 3-1-пиперидинкарбоксилата, т,пл. 108 С.П р и м е р 14. Следуя методике примера 13 и используя эквивалентные количества соответствующих производных зтил-ариламино-пиперидинкарбоксилата и арилацетилхлорида, получают соединения, приведенные в табл,3.1400 П р и м е р 15, К перемешиваемому раствору 8 ч. этил- 2,6- -диметилфенил)-амино 3 -1-пинеридинкарбоксилата в 4 ч. пиридина и 80 ч, бензола добавляют по каплям 7,7 ч. Фенилацетилхлорида в 40 ч. бензола. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч 45 мин. Реакционную смесь охлаждают и ФильтРуют. Бензольную фазу промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем снова водой. После упаривания получают маспообразный остаток, который затвердевает"при растирании в 1,1-оксибисэтане. Получают 5 ч. этил- й-(2,б-диметилфенил)-й-(фенилацетил)-амино-пиперидинкарбоксилата, т,пл, 106 С.П р и м е р 16, К перемешиваемому раствору 15 ч. этил- (4-хлорфенил)-амино 3-1-пиперидинкарбоксилата, .5,4 ч. И,И-диэтилэтиламина и 160 ч. бензола добавляют по каплям 11,07 ч. 4-метоксибензолацетилхлорида при 32-40 С. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, фильтруют .и упаривают в вакууме. Иаслообразный 2,6-(СН.,) -СН 120,4 остаток кристаллизуют из смеси 56 ч.1,1 -оксибисэтана и 40 ч. гексана.Сырой твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси бензола и 11-оксибисэтана, врезультате чего получают 3 ч. этил- 1 И-(4-хлорфенил)-й-метоксифенил)-ацетил)-амино-пиперидинкарбоксилата, т,пл, 137 С.П р и м е р 17, Смесь 20 ч.этил- 1 И-(2-хлорфенил)-И-(Фенилацетил)-амно 1-1-пиперидинкарбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешиваюти кипятят с обратным холодильникомв течение 1 ч 10 мин. Раствор бромистоводородной кислоты удаляютв вакууме и к остатку последовательно добавляют воду и раствор гидроокиси натрия, Свободное основаниеэкстрагируют хлороформом. Последнийсушат и упаривают, Твердый остатокпромывают 1,1-оксибисэтаном и высу 1шивают, в результате чего получают 10,6 ч. й-(2-хлорфенил)-И-(4-пиперидинил)бензолацетамида,т,пл, 135,5 С,П р и м е р 18. Следуя методикепримера 17 и используя эквивалентноеколичество подходящего этил-(И-арил-й-(арилацетил-амино 3-1-пипери-,динкарбоксилата, получают соединения,приведенные в табп.4.13 747424 14 Таблица 4 157 фенил То же 96,5 110,5 4-Г-С НЬ 4.3-сн -с,н 4фенил2-сВ-с н3-СЕ-С н6 44-се-сьн42, б- (СН. ) -СЬН4-СВ-С НЬ 4.4-Се -с4-СЕ-С,Н 4 109 104,5 121,5 72,9 64 120,7 147,3 98,7 125,6 126,3 П р и м е р 19. Смесь 5 ч. этил- -4- й-(2,б-диметилфенил)-й-(фенилацетил)-амино 1-1-пиперидинкарбоксилата в 60 ч 48-ного раствора бромистоводородной кислоты нагревают до тех пор, пока не прекращается выделение двуокиси углерода. Нагревание продолжают в течение 15 мин при 80- 120 С. Реакционную смесь упаривают. Твердый остаток промывают последовательно толуолом и ацетоном и сушат, в результате получают 4,1 ч.й-(2,6-диметилфенил)-М-(4-пиперидинил)-бензслацетамидгидробромида, т.пл. 251,5 фс.П р и м е р 20, Смесь 10 ч.этил- й-(4-хлорфенил)-й-(фенилацетил)-амино 1 -1-пиперидинкарбоксилата и 125 ч. ледяной уксусной кислоты, предварительно насыщенной газообразным бромистым водородом, перемешивают и нагревают в течение 9 ч 45 мин при 62 С. Реакционную смесь охлаждают и ледяную уксусную кислоту упаривают в вакууме. Полу- твердый остаток разбавляют 150 ч.воды, подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом. 2-СЕ,б-СН -С,Н4-Г-СЬ Н 43,4-(СВ) -СЬН3-СЕ -с,н,4-СЮ-СЬН 44-сЕ-с нь 44-8(-С Н6 44-СЕ-с н4-СЕ -С НЬ 42-СВ,6-СН -С Н4-СЕ-С НЬ 43,4-(СВ)к -сьнз2,5-(се) -с н2,6-(СВ) -С Н Экстракт сушат сульфатом натрияи упаривают. Маслообразный остатокрастворяют в 56 ч. 1,1-оксибисэта(на и отфильтровывают твердое основание. Его переводят в гидрохлоридную соль обычным путем в 1,1-окси(бисэтане и ацетоне, в результате 4 получают 4 ч. гидрохлорида М-(4-хлорфенил)-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл206,5 С. П р и м е р 21. Следуя методикепримера 20 и используя эквивалентноеколичество подходящего этил 4- й-арил-й-(арилацетил)-амино 3-2-пиперидинкарбоксилата в качестве исходного продукта, получают следующиесоединения:й-(2 б-диметилфенил)-й-(4-пипеоридинил)-2-тиофенацетамид,т.пл. 128 С;М-(4-хлорфенил)-й-(4-пиперидинил)-2-тиофенацетамид-гидрохлорид,т.пл, 201,5 С;60 гидрохлорид 4-хлор-й-(4-хлорфенил)-й-(4-пиперидинил)-4-бензолацетамида, т.пл. 222 СС;М-(4-хлорфенил)-4-метил-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамид,65 т.пл. 121 С.П р и м е р 22. К перемешиваемой кипящей смеси 48 ч, 1-(1-метилзтил)-4-пиперидинона, 1 ч. 4- -толуолсульфокислоты и 540 ч. толуола добавляют по каплям раствор 30 ч. анилина в 90 ч. толуола. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с водоотделителем, Реакционную смесь упаривают, в результате получают 72 ч. И-(1-метилзтил)-4-пиперидинил= иден 1-анилина в качестве остатка.К перемешиваемому и нагретому (30-40 С) раствору 72 ч, И-(1- -метилзтил)-4-пиперидинилиден.1-ани",5 лина в 480 ч, метанола добавляют порциями 20 ч. боргидрида натрия. После завершения добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение ночи Реакционную смесь упаривают и оста ток растворяют в воде, Растнор зкстрагируют 4-метил-пентаноном. Экстракт промывают водой и подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Водную 25 кислотную фазу подщ лачинают разбавленным раствором гидроокиси натрия до рН 9 и продукт зкстрагируют 4-метил-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и ,О упаринают. Остаток перегоняют (т.кип. 135-140 С/02 мм .рт.ст.) и дистиллят кристаллизуют из петволейного эфира в результате чего получают 21 ч, 1-(1-метилзтил)-И-З. -фенил-пиперидинамина,т,пл, 69,3 С.П р и м е р 23, К теплому (40 ОС) раствору 12 ч. гидроокиси калия н 240 ч, 2-пропанола добавляют 21 ч, зтил- й-(4-хлорфенил)-И- Г(4-меток- , сифенил)-ацетил)-амико в -пипеоидинкарбоксилата, смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную ма су охлаждают, Фильтруют и Фильтрат упаривают. Остаток переносят в воду и водный раствор подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, Кислый раствор промывают 1,1-оксибисзтаном, подщелачинают гидроокисью натрия и свободное основание зкстрагируют толуолом. Последний сушат, Фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 1,1-оксибисэтане и после кристаллизации получают 10 ч, И-(4-хлорфенил)-4-метокси-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 129,5 ОС.П р и м е р 24. К перемешиваеомому и теплому (40 С) раствору12 ч. гидроокйси калия в 200 ч,2-пропанола добавляют 21 ч. зтилв (И-(4-хлорфенил)-И-метоксифенил)-ацетилен-амино-пиперидинкарбоксилата, смесь перемешивают икипятят с обратным холодильникомн течение 17 ч. Реакционную смесьохлажцают, фильтруют и упаривают.Полутвердый остаток подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, промывают 1,1-оксибисэтаном и водную кислую Фазу лодщелачинают раствором гидроокисинатрия, Свободное основание зкстрагируют хлороформом. Экстракт сушати упаривают. Остаток кристаллизуютиз смеси 1,1-оксибисзтана и гексана, в результате чего получают 7,8 ч.И-(4-хлорфенил) - 3-метокси-И-(4-пиперидинил) -бензолацетамидат,пл, 85,7 С.П р и м е р 25. 52 ч. 2-бромпропана, 19 ч, й-(4-пнперидинил) -в -пиридинамина, 33,3 ч, карбонатанатрия, 3 ч. йодица калия и 720 ч.4-метил-пентанона перемешивают исмесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционнуюмассу охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаринают. Остаток чистят нахроматографической колонке с силикагелем с использованием метанола вкачестве злюента, Чистые фракциисобирают и злюент упаривают, Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана, в результате чего получают. 1,5 ч, И-(1-метилзтил)-4-пиперидинил 3-3-пиридинамина,т.пл, 100,7 С.П р и м е р 26, По методике примера 25 используя эквивалентныеколичества соответствующих бромидаи 4-(ариламчно)-4-Х-пиперидина вкачестве исходных продуктов и проводя реакцию в указанном в табл.5растворителе, получают соединения вниде свободных оснований или в видегидрохлоридов после обработки хлористоводородной кислотой, приведенныев табл,5.(сн )Циклопент О 168,7 То ж 134,0 О енил 3-Пиридини 2-Пиридини Н вание 43,7 Н То ж ж 5,4 НСЕ СООС НСООСН Фен 95 ж Циклогексан Н ) СН Бутан 2-Пиридинил нован) -Сбн Н СН. )-С 0 Т б -ж 59,3 2 НС 8 Фени клопента 5 О 4 5 й- -и и 120 ч.при нормал О температуного палл тализатор ного коли тор отфил 5 ривают, О П р и м е р 27, К перемешиваемой смеси 15 ч, й-(4-хлорфенил)-4-пиперидинамина, 12 ч. й,й-диэтиламина в 130 ч. бензола прикапывают раствор 10,3 ч. 3-бром-пропена в 70 ч. бензола. После завершения добавления смесь перемешивают вначале в течение 20 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 40 мин при кипячении с обратным холодильником. Остаток переносят в 1,1-оксибисэтан и обрабатывают активированным углем, Последний отфильтровывают и 1,1-оксибисэтан упаривают снова, в результате чего получают 2,9 ч й-(4-хлорфенил)-1-(2-пропенил)-4-пиперидинамина, т,пл, 90 С.оП р и м е р 28, К теплой ( 40 С) перемешиваемой смеси 5 ч. й-(2,6- -диметилфенил)-4-пиперидинамина, 5 ч карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 120 ч, бензола прикапывают раствор 5,1 ч. 1-йодпропана в 80 ч. бензола. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 40 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 ч, воды. Маслообразный остаток перегоняют,в результате чего получают 10,2 ч, й-(2,6-диметилфенил)-1-пропил-пиперидинамина, т.кип. 135 ОС/0,2 мм рт.ст. П р и м е р 29, К 0,5 ч, раствора 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 2 ч. циклопентанона, 5,5 ч. й-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10- ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в 4-метил-пентанон в смеси с небольшим количеством хлороформа, промывают дважды разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток крис 1таллизуют из 2,2-оксибиспропана, Продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 2,3 ч.(1-циклопентил-пипериднил)-2 иримидинамина, т.пл. 118 С.П р и м е р 30. К 0,5 ч. раствора 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 4 ч. ацетона, 4,5 ч. й-(4-пиперидинил)-2-пиримидинаминаметанола, затем гидрируютьном давлениИ и комнатнойре с добавлением 2 ч. 10 адия на угле в качестве каа. После поглощения расчетчества водорода катализаьтровывают и фильтрат упастаток растворяют в три