Простые эфиры оксима, их гидрохлориды или бутендиоаты, обладающие антиаритмическим, усиливающим наркоз, а также обезболивающим действием

-циклогексана,В аппарат, снабженный мешалкой,отвешивают 50 мл воды, 40 г гидроокиси натрия и 10 г гидроокиси калия.После полного растворения добавляютпри 50-60 С раствор 23,57 г (0,1 моль)2- (Е)-(и-хлорфенилметилен) -циклогексан-он (Е)-оксима в 30 мл диметилсульфоксида и 15,65 г (О, 1 моль)1-бром-хлорпропана. Реакционнуюсмесь оставляют стоять при этой температуре несколько часов. Отделяютверхнюю маслообразную фазу (26,5 г),добавляют 100 мл диметилформамидаи 20,2 г (0,2 моль) Н,И-диизопропиламина. Смесь перемешивают при 100 С5 ч, выливают на 200 г ледяной воды,экстрагируют бензолом, бензольныйслой промывают до нейтральной реакции и выпаривают. Получают 32,05 гцелевого соединения в форме бледножелтого масла, выход 85 Х, 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 87-89,5 Смол,м. 493,06. Вычислено,: С 63,34; Н 7,56,С 1 7 ф 19 И 5 е 68ФНайдено, Х: С 63,28; Н 7,61С 1 7,15; И 5,63,У,ф.: Я .= 280 нм (Е = 17456)Точка плавления 2-(Е)-бутендиоат,(1/1/1) соли достигает 117-119 ОС,мол.м. 511,05.Вычислено, Х: С 61, 10; Н 7,69;С 1 6,94; Н 5,48.1 39фНайдено,.; С 61,15; Н 7,73;С 1 6,95; И 5,43,П р и м е р 4. Получение 2- (Е)-фенилметилен 3-1- (Е)-(3 -диизопропиламино-пропоксиимино) -циклогексана. Поступают, как указано в примере3, с тем отличием, что в качествеисходного материала используют20, 13 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогексан-он(Е)-оксим. Получают 28,47 г целевого соединения,выход 83, 1 . 2-(Е)-Бутендиоат (1/1)соль плавится при 129-131 С, мол.м.10 458 ю 61Вычислено,: С 68,09; Н 8,35;М 6,10,СйьН зеИОф 15 Найдено,: С 67,94; Н 8,47;В 6,15.Лм кс = 275 нм (Е14196) .П р и м е р 5. Получение 2- Г(Е)20 -фенилметилен 1 -1- НЕ)-(2" -диизопро-пиламиноэтоксиимино)3 -циклогептана.1 В аппарат, снабженный мешалкой,отвешивают 21,53 г (О, 1 моль),2-(Е)- -фенилметиленциклогептан-он (Е)25 -оксима и 22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропиламино-хлорэтангидрохлорида. К смеси добавлюят 150 мл ксилола и 18,9 г (0,35 моль) метилатанатрия, включают мешалку и отгоняют30 30 мл смеси ксилола и метанола приатмосферном давлении, реакционнуюсмесь перемешивают при кипении несколько часов, выливают на 200 гдробленого льда, отделяют ксилольнуюфазу и выпаривают. Получают 31,3 гцелевого соединения в виде бледножелтого масла, выход 91,4 Х. 2-(Е)- -Бутендиоат (1/1) в виде соли плавится при 117-120 С, мол.м. 458,640 Вычислено, Х: С 68,09; Н 8,35;Б 6,11.С 2 Н 8 НОюНайдено, Х: С 67,92; Н 8,42;Б 6,07.45 Уф: Лмдкс, =258 нм ( Е=- 11182),П р и м е р 6. Получение 2-(Е)- -фенилметипен-НЕ)-3 -дииэопропиламино-пропоксиимино) -циклогексана.Следуют примеру 1, однако в качестве исходного материала применяют20, 13 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогексан-он(Е)-оксима и23,55 г (О, 11 моль) 1-дииэопропилами 55но-хлорпропангидрохлорида. Получают 31,99 г целевого соединения, выход 93,4 ,.2-(Е)-бутендиоат (1/1)плавится при 128 5-131,5 С, мол.м.-циклогексана.Поступают, как указано в примере1, с той разницей, что исходным материалом служит 23,57 г (0,1 моль)2-(Е)-(п-хлорфенилметилен 3-циклогексан-он (Е)-оксима и 23,55 г(0,11 моль) 1-диизопропиламино-хлорпропанагидрохлорида. Получают35,63 г целевого соединения выход94,5%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) пла,вится при 87-89,5 С, мол, м. 493,06.Вычислено,: С 63,34; Н 7,56;С 1 7,19; М 5,68,С 2 в Н з, С 1 Иг 05Найдено, %: С 63,30; Н 7,54;С 1 7,13; И 5,60.У ф:макс. = 280 нм (ф 17456),П р и м е р 8. Получение 2-.(Е)- -фенилметиленв (Е)-(2 -диметилами" но-метил-этоксиимино) -циклогептана.К суспензии 2,4 г (О, 1 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола добавляют каплями при постоянном перемешивании при 85 ОС раствор 21,53 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан -1-он-(Е)-оксима и 200 мл безводного толуола. Смесь нагревают до кипения 2 ч, после чего добавляют раствор 16,6 г (0,105 моль) 2-диметиламино-метил-хлорэтана и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают до кипения дополнительно 6 ч, охлаждают до 30 С,о промывают 100 мл воды и экстрагируют водным раствором 15 г (0,1 моль) , виннокаменной кислоты (или 0,15-молярным разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты) . Реакцию водной фазы доводят до щелочной до рН 10 посредством гидроокиси аммония, отделившееся основное маслообразное вещество экстрагируют дихлорэтаном и растворитель выпаривают; Получают 20,49 г целевого соединения в виде масла слабой желтоватой окраски, вы 537746ход 68,2 . 2-(Е)-Бутендиоат (1/1)плавится при 121-123 С, мол.м. 416,5.1.Вычислено,.: С 66,32; Н 7,75;6,73.Найдено, %: С 66,48; Н 7,95,Ы 6,70.У ф: макс, = 262 нм (Е 10 = 17595) .П р и м е р, 9. Получение 2- НЕ)- -фенилметилен -1- ИЕ) -(2 -диметиламино-метил-этоксиимино) -циклогексана.15 Поступают, как указано в примере2,с той разницей, что исходным материалом служат 20, 13 г (0,1 моль)2-(Е)-фенилметиленциклогексан-он-(Е)-оксима и 16,6 г (О, 105 моль) 2- 20 -диметиламино-метил-хлорэтана,Получают 26,9 г целевого соединения,выход 93,9 . 2-(Е)-Бутендиоат в видесоли (1/1) плавится при 113-117 С,мол.м. 402,48.25 Вычислено, %: С 69,54; Н 7,51,Б 6,96.Найдено,; С 65, 98; Н 7.60;И 7,00.30 У.ф.: Л цакс, =: 273 нм (Я- 13475) .П р и м е р 10. Получение 2-(Е)- фенилметнлен- (Е)-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино -циклооктана.Действуют по примеру 5, однако вкачестве исходных материалов используют 22,93 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклооктан-он-(Е)-оксима и22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропил амино-хлорэтана, Получают 32,22 гцелевого соединения, выход 93,2 .,Гидрохлорид плавится при 159-161 С,мол. м. 393,0.Вычислено, %: С 70,29; Н 9,47, 45 С 1 9,02; И ,13.Найдено,: С 69,78, Н 9,32,С 1 9,11, И 7,32.У ф: Ь макс. = 276 нм (Я =14170) .П р и м е р 11. Получение 2- (Е)- -фенилметилен) -1- (Е)-(3 -диметиламино"пропоксиимино)3 -циклооктана.Действуют по примеру 8, однако вкачестве исходных веществ применяют22,93 г (О, 1 моль) 2-(Е)-феноксиметиленциклооктан"1-он-(Е)-оксима и17,39 г (О, 1 моль) 1-диметиламино-хлорпропангидрохлорида и добавляют3,9 г (О, 1 моль) амида натрия. Таким-фенилметилен 1-1- (Е)-(2 -диметиламиноэтоксиимино)1 -циклогептана.Действуют по примеру 2, однакоздесь исходными материалами служат21,53 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклопентан-он-(Е)-оксима и18,07 г (О, 105 моль) 1-диметиламино-хлорэтангидрохлорида. Получают28,99 г целевого соединения, выход92,2%, 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавит-,ся при 86-88 С, мол. м. 430,53.Вычислено, %: С 66,95; Н 7.96;Н 6,51, 25СН 1,0Найдено, Х: С 67,12; Н 8,06;И 6,46.у ф: "макс, = 264 нм (Е- 16395), 30П р и м е р 13, Получение 2- 1(Е)-фенилметилен 1-1- ЦЕ) в (2 -диизопропнламиноэтоксиимино) -циклогексана.Поступают по примеру 2, однако исход-.ными веществами здесь служат 20,13 г35-диметиламиноэтоксииминоЯ -циклогексана.Поступают по примеру 1 с тем отличием, что исходными материаламиздесь служат 23,57 г (О, 1 моль) 82- (Е)-(п-хлорфенилметиленЦ -циклогексан-он-(Е)-оксима и 12,24 г(О, 105 моль) 1-диметиламино-хлорэтана. Получают 28,60 г целевогосоединения, выход 93,2%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 169-171 С,мол. м. 422,92.Вычислено, Х: С 59,64; Н 6,44С 1 8,38; И 6,62.Найдено, Х: С 59,42; Н 6,38,С 1 8,27; М 6,67.у ф : 1 макс, = 275 нм ( Г19292) .1Соединения общей формулы (1) обладают ценными свойствами, заключающимися в усилении наркоза, обезболивании и способности нормализоватьримт сокращения сердечной мышцы.фар-,макологическая активность предлагае-мых соединений демонстрируется сле-:дующими стандартными испытаниями,Острая токсичность при испытаниина мышах.Острую токсичность определяют насамцах и самках белой мыши породы"СР 1.Р", Масса тела животных находится в пределах 18-24 г. Испытуемоесоединение вводят через рот при дозировке 20 мл/кг. После обработкиживотных помещают в предназначеннуюдля них коробку и выдерживают наподстилке, позволяющей ее царапатьпри комнатной температуре.Животныеполучают предназначенный для мышейкорм и водопроводную воду в неограниченных количествах. После обработкиживотных наблюдают в продолжение 4дней и показатели токсичности определяют графическим методом.Действие усиления наркоза,Мышам массой тела 20-24.г вводятвнутривенно гексобарбитал в дозе40 мл/кг. Измеряют длительность снау обработанных и необработанных животных. Испытуемые соединения прояв-ляют эффект усиления наркоза еслисредняя продолжительность сна у обработанных животных становится в2,5 раза большей по сравнению с сред-,ним значением таковой у контрольнойгруппы, Значения ЕП вычисляют наосновании полученных данных, которыепредставлены в табл. 1.) 2000 1000 0 6,ацета 180 ол Соединения, принятые для сравнения: А - не активно при дозе 50 мг/кг; Б- не активно при дозе 140 мг/кг; В - не активно при дозе 100 мг/кг Г - не активно при дозе 320 мг/кг; Д - не активно при дозе 170 мг/кг.Из табл. 1 следует, что предлагаемые соединения оказывают существенно более сильное действие в отношении 35 потенционирования наркоза, нежели известный препарат - мепробамат. Известные структурные аналоги при указанных дозировках не проявляют како- го-либо усиливающего наркоз действия. 40 Обезболивающее действие при испытании на мышах.Мыши вводят внутривенно 0,4 мл 0,5 Х-ной уксусной кислоты. Через 5 мин подсчитывают характерные реакции, выражающиеся в том, что мышь корчится от боли, в продолжение 5 мин. ИспытуеМое соединение вводят. через рот за 1.ч до введения уксусной кислоты. Активность выражают в процентах от данных, полученных для контрольной группы. Результаты обезболивающего действия при испытании на мышах показаны в табл, 2.Т а б л и ц а 211 1353774Соединения, принятые для сравне ния: Е - не активно при дозе 350 мг/кг А - не активно при дозе 50 мг/кг, Ж - не активно при дозе 65 мг/кг.Изтабл. 2 следует, что обезболивающее действие соединений общей формулы (1) является в несколько раэ более сильным по сравнению с известным парацетамолом. Известные соеди нения не обладают обезболивающими свойствами.Действие, нормализующее ритм сердечных сокращений при испытании на крысах. 1Эффект нормализации ритма сокращений сердечной мышцы определяют на крысах (самцах и самках массой тела 160-200 г).Аконитин вводят внутривенно в фор ме шарика для инъекций (Ьо 1 пз дп 1 ессдоп). Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) происходят через 5 мин при измерении по стандартному методу, Испытуемое соединение вводят внутри Лид венно за 2 мин до добавления аконитина. Результаты эффекта нормализации сокращений сердечной мышцы при испытании на крысах приведены в табл. 3, 30 12 Продолжение табл.3 оединение о примеру Доза, мг/кг,при внутривенном введении Ингибиро -ванне аконитина, Х. 39,2 2 35,3 23,5 ка Данные табл. 3 показываюпредлагаемые соединения оболее сильным нормалиэующимсердечной деятельности дейсравнении с лидокаином, Этопоявляется при внутривенноральном введении. т, что ладают ритм твиемТаблица вктп В табл. 4дечной деятегаемого соедивестным. итм серпредла- т с изормализующее ности действ ения Сравнив 61,абли Ингибирование аконитина Х, ЕП. , мг/кг Терапевтическийиндекс единение по пример О э кг 23 12,5 Соежинение Ж для сранения 21,19 0 ходят известные производные по абсо" лютной дозеи терапевтическомуиндексу. Приведеннычто предлагае нные доказывают,соединения превос 14131373774,если и = 4,и и где Н При указанных испытаниях применяют следующие соединения, принятыедля сравнения: мепробамат - 2-метил-н-пропил,3-пропандиолдикарбамат;парацетамол - 4-оксиацетанилид, лидокаин - Я,М-днэтил,6-диметил-ацетанилид.Для сравнения приняты соединения ЭА - 2-бензил-(3 -диметиламино-пропоксиимино)-циклогексан, соединениеБ - 1-2-метил-(4" -метилпиперазинил)-пропоксиимино-(и-метоксибензил)-циклогексан, соединение В -1-(2 -метил-диметиламино-пропоксиимино)-2-(о-метоксибензаль)-циклогексан; соединение Г - 2-(п-хлорбензил)-1-3-(4" -метилпиперазинил)- -пропоксиимино-циклогексан; соединение Д - 1-(3-диметиламино-пропок сиимино)-2-(п-хлорбензил)-циклогексан,соединение Е - 1-(3-диметиламинопропоксиимино)-2-(и-метоксибензаль)- -циклогексан; соединение Ж - 2-бензаль-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)-циклогептан. Формула изобретения 1. Постые эфиры оксима Формулыгде в случае,если п = 4, К - фенил, А - триме а К, и К каждыи означает изопропил, или вместе с атомом азота образуют И-фенилпиперазин, или К - фенил, А -4 этилен, а Ки К- изопропил; или К - 4-хлорфенил, А - триметилен, а К, и К - иэопропил, или К - 4-хлорфенил, А - эти лен, а К, и К - метил;5, К - фенил, А - этилен, К и К - метил или изопропил;6, К - Фенил, А - этилен, К и К - изопропил; п = 6, К - Фенил, А -метилен, К и К - м тил, с тем условием, что,если и = 5, К - фенил,А - этилен, а К, и Кизопропил то соединениеФормулы (1) имеет 2,Еконфигурацию, а во всехостальных случаях соединение общей формулы (1)имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлориды,или бутендиоаты, обладающие антиаритмической активностью,.2, Простые эфиры оксима общей фор мулы К - фенил, А - триметиленК и Кизопропил илисовместно с атомом азотаобразуют И-фенилпипераэин;К - фенил, А - этилен, Ки К - метил или изопропил;К - фенил, А - этилен, Ки К - изопропил;К - фенил, А - триметилен,К и К 2 - метил;К в ,4-хлорфенил, А - этилен, К, и К - метил,при условии, что если п == 5, К - фенил, А - этилен,К и К - изопропил, соединение формулы (1) имеетЕ,Е-конфигурацию, а вовсех остальных случаяхсоединение формулы (1) имеимеет Е,Е-конфигурацию,антиаритмическим и усиликоз действием.ые эфиры-оксима общей К - фенил, А - триметил К, и К - изопропил ил совместно с атомом азо образуютМ-фенилпипераСоставитель Л.ИоффеТехред Л.Сердюкова Корректор Н.Король Редактор Н.Рогулич Заказ 5667/23 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5