299063

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 1 ЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик1а висимый от патента аявлено 02,Х 1,1967 (Эй 1194964/23 ПК С 0 д 7/2 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР.1966,72 1 Ч д/12 п, ФР иорите Опубликовано 16.111 УДК 547.58.51,01. Бюллетен ата опубликования описания 21.Ч.19 Авторы зобрет Ин Адольф Ш г, Экхард ративная остранцы ахель, Рольф-ЭберхарШравен и Гейнрих Ритт еспублика Германии) Нитц,и Беиерле,Клаус РеЗаявител Иностранная фирмаела Фарбверке Майнкур А, Г.еративная Республика Германии Ка (Фе СПОСОБ ПОЛУЧ РОИЗВОДНЫХ КУМАРИН 2 Изобретение относиться к области получ ия соединений, которые могут найти прим ение в качестве фармацевтических препар ов,водород, оксигруппа или аток- 05 О Предлагают способ получения произвтх кумаринав общей формулы отличающийсформулы м, что производные кумарина 10 1 Хя -А 2 - 0 - С О -(т Я=-Л 2 - Он А де Х - водоро з аимодействию формулы улярная содержа киль я 1 - ер фе ап им или 7,8-пуглерода; жащая 1 -0 лом- Ууглеродные атомы кольца которой могут быть замещены 1 - 3 алкоксигруппами, или с ее функциональным производным, а именно галогенангидридом кислоты, например бромангидридом, хлораигидридом в,присутствии вязывающего кислоту агента, а также индифферентного органического растворителя при температуре, которая может находиться в пределах между комнатной температурой и темпе 4 а нный углеразветв - 3 атом и разветвленныи 2 - 4 атома углегде К в ,водород, низкомолек ная группа, предпочтительно 4 атома углерода, или арильн нильная; Й 2 - алкоксигруппа в 6,7 нии, содержащая 1 - 4 атома Кз - алкоксигруппа, содер ма углерода; гп - числа 1, 2 или 3; А, - неразветвленный ил алкиленостаток, содержащий35 ратурой кипения употребляемого в данном случае растворителя с последующим превращением полученных соединений:в соли обычным способом присоединения иислот и с выделением полученных продуктов известным способом.П р и м е р 1, 37,6 г (0,1 моль) 3-Р- (Р- оксиэтил) -пиперазино-эгил-метил,8-диметоксикумарина суспендируют в 200 мл безводного бензола и,к этому прибавляют 10,1 г (0,1 лголь) триэтиламина. В течение 30 лгин прибавляют по каплям при перемешивании раствор 23 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл безводного бензола при коьтнатной температуре и размешивают н течение 4 - 5 час при комнатной температуре. Вслед затем перемешивают 2 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от выделенного хлористоводородного триэтиламина, Фильтрат промывают водой, 5/о-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель в получаемом при помощи водо- струйного;насоса вакууме при температуре 50 С и растворяют остаток - светло-желтое, вязкое масло - небольшим количеством безводного уисусиоэгилового эфира. После прибавления эфирной соляной кислоты до:кислой реакциями по конго получают дигидрохлорид 3-Р- (Р", 4", 5"-триметоксибензокоиэтил)- пиперазино-этил 4-метил, 8-диметоксикумарина в бесцветных кристаллах с т, разл.239 в 2 С.Выход 53 г (82/о от теоретического).Примененный, как исходный продукт, 3-Р- -4- (Р-окоиэтил) -пипер азино-этил-метил, 8-диметоксикумарин можно получить следующим образом:а) 13 г (0,055 моль) 3- (Р-оксиэтил) -4-метил, 8-диоксикума рина (полученного по описанному в СЬегп аЬз 1 г, 54, 24690 д (1960) методу), 40 мл ледяной уксусной кислоты и 36 лл 48%-ной броьмистоводородной кислоты перемешивают в течение 5 час при 110 - 115 С. После охлаждения выливают реакционную смесь в пятикратное количество воды и отсасывают осаждениый осадок. Мокрый еще реакционный продукт можно перекристаллизовать из ледяной уксусной кислоты. Получают так 14 г (85% от теоретического) 3-(Р-бром этил) -4-метил, 8-дигидрокоикумарана с т. пл.190 С.Лналогичным образом, получены нижеследующие продукты; 3- (Р-бромэтил) -4-и-пропил, 8-диокоикумарин с т, пл. 175 - 177 С; 3-(Р- бромэтил) -4-фенил, 8-диоксикумарин с т. пл.211 - .213 С;б) 15 г (0,05 лголь) 3-(Р-бромэтил)-4-метил, 8-диоксикумарина растворяют в 100 мл диоксана и прибавляют 25.г диметилсульфата. При пропусканиии азотного газа прибавляют затем по каплям,при перемешивании и при 35 - 40 С раствор 7 г едкого натра в 20 мл воды. При 35 - 40 С перемешивают реакционную 10 15 20 25 30 40 43 50 55 60 65 смесь до полного исчезания щелочной реакции, После дальнейшего прибавления 25 г диметилсульфата прикапывают еще раз раствор 7 г едкого натра в 20 мл воды. По исчезании щелочной реакп)ии,концентрируют реакционную смесь в вакууме и разбавляют остаток водой. Выделенный реакционный продукт поглощают уисусноэтиловым эфиром и промывают слой уксусноэтилового эфира разбавленным натровым щелоком. Сушат слой уксусно- этилового эфира и концентрируют его досуха в вакууме. Получают так 3-(Р-бромэтил) -4-метил, 8 -диметоксикумарин в бесцветных кри. сталлах с т. пл. 147 - 149 С. Выход 13 г (79,3/ь от теоретического).П р и м е р 2. 40,6 г (0,1 лголь) 3-(-4- (о-оксиэтил) -пиперазино-оксипропил-мстил, 8- диметоксикумарина растворяют в 350 лгл безводного хлороформа и к этому прибавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. При перемешивании прибавляют затем в течение 1 час по каплям 23 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида, растворенного в 100 мл безводного хлороформа. По затухании экзотермимеской реакции перемешивают еще в течение 2 час при 40 - 50 С. После охлаждения прибавляют воду, разделяют фазу хлороформа и промывают ее еще раз водой, 5%-ным раствором бикарбоиата натрия и еще раз водой, После сушки раствора хлороформа над прокаленным сульфатом натрия отгоняют растворитель в вакууме при 50 С, Остаток растворяют в разбавленной водой соляной кислоте и с целью очистки экстрагируют водный солянокислый раствор уксусноэтиловым эфиром. Водный солянокислый раствор доводят при помощи поташа до щелочной реакции (рН) и экстрагируют выделенный как масло реакционный продукт уксусноэтиловым эфиром. Раствор уксусноэтилового эфира сушат над прокаленным сульфатом натрия, освобождают его от растворителя в вакууме и растворяют остаток примерно,в 100 лл безводного метанола. Прибавлением метапольной соляной кислоты, получают так дигидрохлорид 3-Ь -4- - (Р", 4", 5"-триметоксибензоксиэтил) пиперазино-,Г-Р-оксипропил) -4-метил, 8-лиметоксикумарина в бесцветных кристаллах с т. разл.231 - 233 С (после перекристаллизацпи из метанола-воды в соотношении 20: 1).Выход 59 г (87% от теоретического).Необходимый, как исходный продукт, 3- ( -4- - (Р-оксиэтил) -пиперазино-Р-окоипроппл) -4- метил, 8-диоксикумарина 1 полученного кон. следующим образом:28,4 г (0,1 моль) 3- -хлор-Р-оксипропил- метил, 8-диоксикумарина (полученного конденсацией а-ацетил-хлорметилбутиролактона пирогаллолом по описанному в английском патенте 1044.608 методу) растворяют при разогревании в 200 м,г диоксана. После охлаждения примерно до 40 С прибавляют 40 г диметидсульфата и, перемешивая, прибавляют затем по каплям раствор 42 г поташа в 80 лг,г воды в среде азотного газа. Реакционную10 20Э 9; ЗО 35 40 45 50 55 60 65 смесь перемешивают при температуре 40 С,до тех пор, пока проба при прибавлении разбав. ленного натрового щелка не показывает больше окраски в желтый цвет, что будет приблизительно через 2 - 3 час.При разбавлении водой выделяется реакционный продукт в форме бесцветных иголок. С целью чистки растворяют отсосанный сырой продукт в хлороформе, промывают раствор разбавленным натровым щелком и сушат его. После концентрации распвора хлороформа,получают 3- 1-хлор-Р-оксмпропил-метил,8-диметоксикумарин в форме бесцветнык иголок с т, пл. 142 - 144 С,Выход 27 г=86,5%,по теории,Аналогичным образом получают;3- 1 -хлор-Р-оксипропил -4-н-пропил, 8-диметоксикумарин с т. пл. 136 - 137, 3-Т-хлор Р-оксипропил-фенил, 8-диметоксикумарин с т, пл. 142; 3-1-хлор-Р-оксипропил-метил, 8-диэтоксикумарин с т. пл. 136 - 138 С, 31,2 г (0,1 голь) 3-Т -хлор-Р-оксипропил-метил,8- диметоксикумарина и 13 г К-Р-оксиэтил-пиперазина растворяют в 150 лл хлорбензола и размешивают после прибавления 11 г безводной соды в течение 7 час при температуре 120 С. По охлаждении отсасывают от выделенной,поваренной соли и концентрируют фильтрат в вакууме. Выкристаллизованный после концентрации сырой продукт размешивают для дальнейшей чистки 100 л,г уксусноэтнлового эфира, отсасывают и сущат его в вакууме. Получают 3-(-4-(Р-гидроксиэтил)-гиперазиноГ- -Р-гидроксипропил -4-метил,8-диметоксикумарин с т, пл. 142 - 145 С.Выход 31,3 г (77% от теоретического)П,р и м е р 3. 40,6 г (0,1 лоль) 3-",-4- (Р-оксиэтил) эпиперазино-Г -Р-оксипропил-метил -7,8-диметоксикумарина растворяют в 350 мл безводного хлороформа и прибавляют 20,2 г (02 лголь) триэтиламина. В течение 2 час прибавляот затем по каплям при перемешивании 46 г (0,2 погь) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, растворенного в 200 лл безводного хлороформа. Внутренняя температура поднимается при этом приблизительно до 50 С. По затухании экзотермической реакции перемешивают еще в течение 2 час прн 40 - 50 С и затем перерабатывают так, как было описано в примере 2,Получают дигидрохлорид сложного диэфира вышеупомянутой .общей структуры в бесцветных кристаллах с т. разл. 158 С (после перекристаллизации из метанола) . Выход 70 г (82% от теоретического).Вышеописанный сложный диэфир получают так же, когда прибавлением триэтиламина подвергают реакции обмена полученный по примеру 2 сложный моноэфир в хлороформе с 3,4,5-триметоксибензоилхлоридом.П р и м е р 4. 37,6 г (0,1 лголь) 3-РР-оксиэтил) -пиперазино-этил -4-метил,7-диметоксикумарина суспендируют в 200 лл безводного бензола и и этому прибавляют 10,1 г (0,1 люль) триэтиламина. При комнатной температуре и в течение 30 мин прибавляют по каплям при перемешивании раствор 23 г (0,1 лголь) 3,4, 5-триметоксибензоилхлорида в 100 лгл безводного бензола и перемешивают в течение 4 - 5 час при комнатной температуре, Затем еще 2 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от выделенного гидрохлорида триэтиламина, Фильтрат:промывают водой, 5% -ным,водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой и сушат его над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняот растворптель в полученном при помощи водоструйного насоса вакууме при температуре 50 С и растворяют. остаток (светло-желтое, вязкое масло) в разбавленной (водной) соляной кислоте. Для очистки экстратпруют солянокислып (водный) раствор укоусноэтиловым эфиром.1(арбонатом калия доводят прозрачную, водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют вновь уксусноэтиловым эфиром. Полученный таким образом раствор уксусноэтилового эфира промывают еще раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, сгущают его до обьема примерно в 50,ц,г и доводят остаток эфирной соляной кислотой до кислой реакции по конго. После перекрпсталлизации из безводного метанола выделенный дигидрохлорид 3-Р-(Р", 4", 5"-триметоксибензоксиэтнл)- пиперазино Г-этил-метил, 7-дюетокси кумарина имеет т. разл. 224 С.Выход 47 г (73% от теоретического)Примененный, как исходный материал, 3- Р-) Р-оксиэтил) -пиперазино-Г-этил-метил,7-диметоксикумарин можно получить следующм .образом:а) 13 г (0,05 яо,гь) 3-Р-оксиэтил-метпл,7-дигидроксикумарина (полученного конденсацией 1,2,4-триацетсксибензола с а-ацетилбутиролактоном аналогично описанному в Селеш. АЬИг, 54, 24690 (1960) методу), 40 лгл ледяной уксусной кислоты и 36 лг,г 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают в течение 5 час при 110 - 115 С. После охлаждения выливают реакционную смесь в пятикратное количество воды и отсасывают осахкденный осадк. Мокрый еце реаеционныЙ пзол 1 кт можно перекристаллизовывать из ледяной уксусной кислоты. Получают 12 г (73% от теоретического) 3- (Р-бромэтил-метил,7-дпгпдроксикумарина с т.,пл. 262 С. Аналогичным образом получены следующие продукты: 3-Р- бромэтил-и-:пропил,7-диоксикум арин с т. пл. 250 в 2 С, 3-Р-бромэтил-фенил,7-диоксикумарин с т. 1 пл. 255 С.б) 15 г (0,05,ноль) 3-Р-бромэтил-метил- -6,7-диоксикумарина растцворяот в 100 зг.г диоксана и к этому прибавляют 25 г дпметилсульфата. Пропуская азотный газ, прибавляот затем по каплям прп перемешиванин и прп температуре 35 - 40 С раствор 7 г едкого натра в 20 л,г воды. При 35 - 40 С перемешивают реакционную смесь до полного исчезновения щелочной реакции. После дальнейшего прнбавле299063 ФЗ)о- О - СО 35 НООСК Заказ 129/491 Изд, 1 Ха 353 Типаж 473 Подписно"ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип Харьк. фил. пред. Патент ния 25 г диметилсульфата прикапывают еще раз раствор 7 г едоцкого натра в 20 мл воды. После исчезновения щелочной реакции сгущают 1 реакционную смесь;в вакууме и разбавляют остаток водой. Поглощают выделенный реакционный продукт в уксусноэтиловом эфире и похрамывают его разбавленным натровым щелком, Затем сушат и сгущают его в вакузуме досуха. Получают 3- (Р-бромэтил-метил,7- -диметоксикумарин в бе" цветных кристаллах с т.пл, 215 - 216 С.Выход 10 г (61 оот теоретического).П р и м е р 5. 42,0 г (0,1 моль) 3-т -4-(Т ок, сипропил) пиперазино-Р-окси 1 пропил-метил,7-диметоксикумарина растворяют в 300 мл безводного хлороформа и прибавляют 20,2 г (0,2 моль) триэтиламина, В течение 2 час приливают по каплям при перемешивании раствор 46 г (0,2 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл сухого хлороформа. Внутренняя температура поднимается при этом примерно до 45 С. После затухания экзотермической реакции перемешивают еще в течение 2 час при 40 - 50 С. Промывают реакционный раствор еперва водой, затем разбавленным (водяным) раствором бикарбоната натрия н в конце концов еще:раз водой; затем перерабатывают так, как было описано в примере 4.Получают дигидрохлорид 3-1 -4- (Т",4", 5" -триметоксибензоксипропил) -пиперазино- Г-Р", 4", 5"-триметоксибензоксипропил-ме тил,7-диметоксикумарина в бесцветных кри. сталлах с т. разл. 188 С.Выход 69 г (78,5 оот теоретического).Необходимыйкак исходный продукт, 3- Т -4-(Т-оксипропил пилеразино-Г-Р-оксийропил-метил,7-диметоксику м арин м ожгли о получать следующим образом:28,4 г (0,1 моль) 3-Т-хлор-Р-оксипропил- метил,7-диоксикумарина (полученного путем конденсации а-ацетил-Т-хлорметилбутиролактона с 1,2,4-триацетоксибензолом аналогично описанному в английском патенте 1,044,608 методу) растворяют при нагревании в 200 мл диоксана. После охлаждения приблизительно до 40 С прибавляют 40 г диметилсульфата и затем прибавляют по каплям при,перемешивании раствор 42 г поташа,в 80 м г воды в среде азотного газа. При 40 С перемешивают реакционную смесь до тех пор, пока при добавлении разбавленного натрового щелка проба не показывает больше, окраски в желтый цвет, что будет приблизительно через 2 - 3 час. При разбавлении водой выделяется реакционный продукт в форме бесцветных иголок.Для чистки растворяют отсосанный сырой продукт в хлороформе, промывают раствор разбавленным натровым щелком и сушат его.После концентрации расввора хлороформа получают 3-Т-хлор Р-оксипропил-метил,7-диметоксикумарин в форме бесцветных иголок с т. пл. 184 в 1 С.Выход 24,8 г (79 оот теоретического),Кроме того, получены производные кумарина, указанные в таблице. Предмет изобретенияСпособ получения производных кумаринаобщей формулы;10(1 Я,А 1 - 1 Я 1 х 1 - А 2 - О - СО - ф2О О215где К 1 - водород, низкомолеюулярная адкильная группа, предпочтительно содержащая1 - 4 атома углерода, или ариальная, напримерфенильная;20 йз - алкоксигруппа в 6,7-или 7,8-положении, содержащая 1 - 4 атома углерода;Кз - алкоксигруппа, содержащая также1 - 4 атома углерода;гп - числа 1,2 или 3;25 А - неразветвленный или разветвленныйалкиленостаток, содержащий 2 - 3 атома углерода;Аз - неразветвленный или разветвленныйалкиленостаток, содержащий 2 - 4 атома угле рода иУ - водород, оксигрунпа или остаток,отличающийся тем, что производные кумаринаобщей формулы81 Х14012А - Х Х - А - ОН2О О2где Х - водород или оксигруппаподвергают4 о взаимодействию с алкоксибензойной кислотойформулы 50углеродные атомы кольца которой могут быть замещены 1 - 3 алкоксигруппами или с ее функциональным производным, а именно галогенангидридом,кислоты, например бромангидридом, в присутствии связывающего кислоту агента в ореде инертного органического растворителя при температуре не выше температуры кипения применяемого растворителя, с последующим выделением полученного продукта известным способом.