Способ получения солей пири-диниламиноалкиловых эфиров

Союз СоветскикСоциалист ическизРеспублик ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ щ 799658(51) М )(3С 07 2 213/65 С 07 Р 401/12 С 07 2 213/127 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ПИРИДИНИЛАИИНОАЛКИЛОВЫХЭФИРОВ Изобретение относится к способуполучения новых солей пиридиниламнноалкиловых эфиров, которые могут использоваться в качестве физиологичес-ки активных соединений в фармакологии,Известен способ получения основных эфиров фенолов алкилированиемпоследних в присутствии основногоагента в среде инертного органического растворителя. Процесс ведуткак при комнатной температуре, таки при нагревании до 200 сС 1 .Цель изобретения - расщирение ас"сортимента солей пнридиниламиноалкиловых эфиров, проявляющих фармакологическую активность.Поставленная цель достигаетсяспособом получения солей пиридиниламиноалкиловых эфиров общей ФормУлы ХййВо- д -Ю"еи 1525В,где В - водород, алкил С - С 5, феналкил с 7 атомами углерода,В и Вт- одинаковые или различные ипредставляют водород алкил С - С,замещенный окси-, алкокси-, алкиламико-, диалкиламиногруппой с 1-4атомами углерода в алкильной группе, алкоксикарбонилрадикал с 1-4 атомами углерода в алкиле, В, и В вместе с СН "В"СН- представляют 5-б-членоное кольцо со связывающими их атомами углерода, причем В-алкилен с 13 атомами С , атом кислорода илналкнлдиокси О-Г-О в или-Г -81 Я 8иминогруппа - ИЙ 7где В и В д - водород, алкил С - С,В - водород, феналкил с 7атомами углерода илифенилрадикал, причемфенильные кольца могутбыть замещены однократно метил- или галоидгруппой,А - насыщенная алкиленоваяцепь с 2-4 атомами углерода,В 5 и В - алкил С - Сб, вместес атомом азота означают 5-б-членное кольцоли его натриеву эаимодействию с лы Й де ЯиВ,Р - во7ами С илиергают взаормулы у- СН3 е значения,ьфонил сфенилсуль- р т указанны алкилсул мами С илим, чтозначаети В одят всредства,соединеникислотно е о а В.прово Х СОЕДи- еОния исх зил -б -мет )пиридин г(2 м гидрофура -метилокс л-ол.ль)а изола в котором пиридинол общей формулы и где Х - галоген,А,Вби Рь имеют указанные значения,в среде органического растворителяв присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства,с последующей обработкой реакционнойсмеси неорганической галоидводородной или низшей алифатической дикарбоновой кислотой.Процесс получения солей формулы Тведут при 0-150 С. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофурандиоксан,диметилформамид, диметилсульфоксид и низшие спирты.Для получения предлагаемых солейиспользуют известную обработку оснований неорганической или алифатической дикарбоновой кислотой, Исходныесоединения формулы 2 можно получитьиз оксазола формулы й меют укаэанные значения,род, алкокси - с 1-5 атоангруппу, который подмодействию с олефином где Я и Р 3 имеюЯ 8 - ВОДОРОД1-5 атоФОНИЛ,при 20 -2000 С с тем услодин из остатков В 7 и Вводород. Если Оба Остаткачают водород, реакциюприсутствии дегидрирующи в этом случае полученобычным образом переводаддитивную соль.Примеры полученений формулы ВП р и м е р 1. 4-Бен-1,3-дигидро-фуро(3,4-сСмесь, состоящую изЗ-метилсульфонил,5-ди692 г (4 моль) 2-бензилнагревают в течение 20 ч до 1500 С.После охлаждения реакционную смесьсуспендируют в 1 л метиленхлорида иудаляют непрореагировавший оксазол,Нерастворимую часть - смесь из 4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуро(4,3-с)пиридин-ола и 3,4-диметилсульфонил-тетрагидрофурана - разделяют путемэкстракции 1,35 л нитрометана. В остатке получают 186 г 4 -бензил-б-метил,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-ола с Т, , 212-214 ОС после перекПА.Рристаллизации из метанола - 215 ОС,Элементный анализ С Н йО (моле 15 1 зкуляр ный вес 2 4 1 ) .Найдено , % : С 7 4 , 7 , Н 6 , 2 й 5 , 8Вычислено , % : С 7 4 , 4 , Н 6 , 2 , й 6 , 2Гидрохлорид пер екрист алли з ов анный из воды, плавится при 251 С .В качестве одного из исходныхможно использовать 3-этилсульфонил,5-дигидрофуран или 3-фенилсульФонил,5-дигидрофуран.П р и м е р 2. 4-Бензил-б-этил,3-дигидро-фуро(3,4 -с)пиридин-ол2-Бензил-этилоксазол. 128 г(0,5 моль) гидрохлорида фенилацетимидоциклогексилового эфира вносятв смесь из 23 г(0,25 моль) 2-кетобутанола и 100 г й,й-диметиламина. Нагревают в течение 2,5 ч до 100 С,после охлаждения добавляют 250 мл10-ного раствора едкого натра иэкстрагируют мвтиленхлоридом. Послеотгонки растворителя остаток подвергают фракционной перегонке. Получают9,5 г 2-бензил-этилоксазола сТ. 74-76 ОС/0,2 мм рт.ст.7,4 г (50 ммоль) 2-бензил-этилоксазола и 29,6 г(200 моль) 3-метилсульфонил, 5-диОгидрофурана нагревают 15 ч до 150 С. Непрореагировавший сульфон отгоняют в высоком вакууме. Остаток извлекают в метиленхлориде, отсасывают нераствореннуючасть и экстрагируют фильтрат 150 мп10-ного раствора едкого натра. Целочной раствор нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом. При концентрировании метиленхлоридного раствораполучают 6,2 г 4-бензил-б -этил,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-олас Т. после перекристаллизации из,нитрометана 1480 С,Элементный анализ С Н, йО (молекулярный вес 255).Найдено,Ъ: С 75,3, Н 6,7 й 5,5 Вычислено,Ъ: С 72,5, Н 6,7 й 5,6 П р и м е р 3. 4,6-Дибензил,3- -дигидро-фуро(3,4 )пиридин-ол.44 г 150 ммоль) 2,4 -дибензил- -этоксиоксазола и 210 г(3 моль) 2,5- дигидрофурана нагревают в течение 8 ч до 180 ОС, Избыточный 2,5-дигидрофуран отгоняют и остаток извлекают эфиром. Нерастворившуюся часть перек ристаллизовывают из зтанола, Получают 17,6 г 4,б-дибензил,3-дигиде р 4, 12,1 г (50 метил,3-дигндроидин-ола перевод оль по примеру 1 а имодействию с 102 -диэтиламиноэтил работая, получают моль)урот ви подО(С,Н,г, а," гив,вза ль) чно хлорида,2,6 гро-фуро(3,4-с)пиридин-ола с Т 204- 2050 С.Элементный анализ (Н МО (молекулярный вес 317).Найдено,%:С 79,5, Н 6,0 й 4,4.Вычислено,Ъ: С 79,4, Н 6,2 И 4,5Примеры получейие соединения формулы Т;П р и м е р 1а) 12,1 г (50 моль) 4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуро- (3,4-с) пиридин-ола суспендируют в 40 мп сухого диметилсульфоксида, ко торые путем добавления 1,75 г(60 .,моль) гидрида натрия (85 Ъ-ного в масле)перевсдят в натриевую соль при 20 С. После прекращения выделения водорода прибавляют по каплям 8,1 г(,75 .моль) 1% свежеперегнанного )-диметиламиноэтилхлорида и выдерживают в течение 15 ч при 10 фС. Диметилсульфоксид отгоняют в высоком вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде, соли, щ и непрореагировавший пиридинол промывают разбавленным раствором едкого натра, гослу чего сушат и концентрируют в вакууме. Остаток переводят разбавленной соляной кислотой в гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси этанол-уксусный эфир . Получают 10,0 г бис-гидрохлорида(4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуро(3;4-с) пиридин-ил)--диметиламиноэтилового эФира с Т.щ 213-214 ос. 30б)12,1 г (50 моль) 4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуро(.3,4-с/пиридин- -7-ола растворяют в 25 мп 2 н водного раствора едкого натра, После выпаривания воды под конец при понижен ном давлении при 1000 С остаток суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, к которому добавляют 5 мп триамида гексаметилфосфорной кислоты. Затем прибавляют по каплям 8,1 г(75 .,Иолг) 40 свежеперегнанного-диметиламиноэтилхлорида и нагревают в течение 10 ч до кипения. После отгонки тетрагидрофурана работают так, как описано в а).Получают 9,3 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил,3-дигид ро-фуро(3,4-с)-пиридин-ил - ф -диметиламиноэтилового эфира с Т. 213- 214 С.П р и м е р ы 2 и 3, Аналогично примеру 1 а) получают соединения,представленные в табл. 1 и имеющиеобщую формулу: бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил- -1,3-дигидро-фуро-(3,4 -с)пиридин- -ил)-диэтиламиноэтилового эфира который перекристаллиз:аывают нз ацетонитрила. Т. 1880 С.П р и м е р ы 5-8.Аналогично примеру 4 получают соединения общей фор 0 представленные в табл П р и м е р 9. 12,1 г (50 .моль)4-бензил-метил в .1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-ола переводят внатриевую соль по примеру 1 а, подвергают взаимодействию с 9,2 г (75 моль)гг-(2-хлорпропил)-й,й-диметиламина.Аналогично работая, получают смесьизомерных простых эфиров, которыеразделяют путем хроматографии насиликагеле(уксусный эфир-метанол);бис-гидрохлорид (4-бензил-метил,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-ил)-1-диэтиламино-пропилового эфира,Т., 136-138 цС (из этанола-уксусногоэфйра),Элементный анализ:Найдено,Ъ: й 6,7Вычислено,Ъ: й 7,0.бис-гидрохлорид (4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-ил)-2-диэтиламино-пропиловогоэфира, Т. 2200 С(из этанола-уксуСного эФира),Элементный анализ:Найдено,Ъ: й 6,8.Вычислено,%:й 7,0.П р и м е р 10. 12,1 г (50 моль)4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуров(3,4-с)пириднн-ола переводят внатриевую соль по примеру 1 а, а затемподвергают.взаимодей,твию с 92 г(75 лоль) й-(3-хлорпропил) -М,Н -диметиламина, Работая аналогично, получают 16,0 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридил-ил)-3-диметиламинопропилового эфира, который перекристаллизовывают из изопропанола-этанола,с Т пг,. 202 204 ос.П р и м е р ы 11-32. Аналогичнопримеру 10 получают соединения общей формулы Й з Н 2Сзйд--,0-(0 н ) - И 2 НСй Ъцзк редставлены в табл. 3,представлены соединения мулы0 лученные предлагаемым способ6,8 6,8 6,3 6,3 215 6,8 6,9 225-227 6 б,б 28-230 ф 7 сн оснснОснсн сн сн Таблица 1 Вычис- Найделено,% но,Ъ(йх тоо ок ко хи о т С( х и о И Х м х х о оМ х о о Ю Х о С( х и и О О. О в к ы х т о о и о 4 Х ( ) о ( х ай х о с 4 Ю о х799 б 58 16 Составитель М. МеркуловаРе акто Г, Ка алап Тех е М.Голинка Ко екто Н, ШвыдкаяЗаказ О Об 8 Тираж 454 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРа ская наб. д. 4 5 Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х означает галоид,А, Й 8 и Кь имеют указанные значения и среде апротонного органического растворителя в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства с последуквцей обработкой реакционной смеси неорганическойс галоидводородной или низшей алифатичесмой дикарбоновой кислотой. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. НоцЬеп Реут. МеСЬодеп Оег огйап5 сЬеп сЬеще. ч 113, иэд. 4. ТЬевеЧег)ад Бйцйуагр. 54-57, 1965,