Способ получения замещенных

(32) Г 1 рцорцтет 09.10.71 (31) Р 2150438,1г 33) ФРГ ГосудерственньЯ комитет Совета Министров СССР по делам нас:ретеннйю аткрн;тий(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИНЫ Нг Ч -н йзВгУ- С ОТ, 11й Н - А - Н, 111Х, - 1 - Х 1 ст 0Н - К 1 Г-Р Р У Изобретение относится к способу получениязамещеннык мочезцны оощей формулы 1 где т=2 или 3;К - алкилен нормального или изостроенияСг - С:Й 1 - насыщенный или ненгсы:ценный; глеводородный радикал нормального или изостроен ц я С, - С 1 з,Йг - Рв - одц:-новые илц различные ипредстгзлягот собой атом зодоро:а, глкилС, - С цлц цикл, замкнутый нг азоте - радикал ццрролидона, пцперцдицг. гомопцпепидина или мор,:олина:А - прцсоедицецный ч рез о а атома азотарадикал пцп=вазцца, це=гмешенный:. -.и замеилц цесколькц.:.и глкцльцымигруппами С - Сг, 1.4-дцгзаццклогептгца, 1,4 или 1,5-диазгциклооктгца цлц глифгтцческцйдиамцц формтлы - Х - В - Х - ,Р, Р,причем В - алкцлен Сг - С; и 2 Рв - водород цлц глкцл С; - Сили ик солей,обладгющцк биологически активными сзойствгмц.5 Получение соединений общей формулы 1основано ца цззестцык способгк. Однако применение соотзетству;ощцк цсходиыг соезпений поззо яет цгл.чцть новые бцо.-.огцс;кц активные вещества с ул чцецнымц сзойстзг ми.Предлагаемый способ заклэ:чается в тг ;.что эквивалентные количества соедцнециц ".- щцк форммл 11, 111, 1 Ъ и Ъгд" пг, Е 1, Я., Е.- п А имеют вышеуказанныезца 1 снця,Г - гялогсц, цизшпй алкоксил цли фсноксцл;и Х, - одинаковые или различные ипредставляют собой группы реакццонцоспособных эфиров, например остаток галогенводородной кислоты цли эфирная группа сульфоповсй кислоты; последовательно взаимодейс;вуют между собой в среде инертного ортацнческого рястьорителя в присутствии основания и целевоц продукт выделяют или переводят в соответствующце соли илц же переводят соли в свободные основания известнымиприемами.Соедцнеция общих формул П - Ъ могутвзаимодействовать между собой в любой последовательности до образования соединениясашей формулы 1, т. е. последовательностьпрцсоединения отдельных цсходчых соединенцй,до конечного продукта не имеет существе 1 гпого значения. В любом случае процессполуче 1 ия соединений общец Формулысостоит из трех стадий.Предлагаемый способ целесообразно проводить в инертных органических растворителяхтаких как диоксан, безол, толуол цли кснлол.В качестве Оснава 1;ця 11 реимущественно используют третичные амппы, например тризтцлямцн или сОли шелочнъх металлов, например кярбонат калия.Процесс может проводиться первоначальнос образованием соли, например щелочного металла, и исходного продукта, например соединецця общей формулы 7, с амидам или гидридом щелочного металла. Однако можнопроводпть процесс и без применения основания (конденсирующего средства), причем напоследней стадии получают соответствующиесоли соединений общей формулы 1.Способ проводят при повышенной температуре, в частности прн температуре кипенияиспользуемого в процессе органического растворителя.С пель 1 о получения прсмежуточпых продуктов в возможно чистом виде и с высоким выходом в соединении общей формулы 111 вслучае, когда Л является циклической группой, второй атом азота замещают, легко отщепляемой группой, например карбалкоксигруппой, Затем получе 11 ный промежуточныцпродукт подвергя 1 от,щелочнсму гидролизуспиртовым раствором едкого калия. В случае,если Л в соединенИ обшей формулы 111 представляет собой группу алифатцческого дц;миня, процесс можно Осществлять В изоыткссоедин пця формулы 111, например четырехкрятцсм Избытке От рас 1 етцого количества.Соедице 1 ця сбщей формулы 1 можно получать кяк в вц.с сОбодных оснований, так ив виде солей, .;Япрнмер в виде гидрохлоридов, малепнатов или .ццтратов,П р и.,1 е р 1. Л. Х-Дцэтцлкарбямоилпиперазцц. 226 г (1,43 моль) мацокс 1 рбэтоксипцпсразцца и 144,4 г (1,43 моль) триэтцламнца растворяют в 850 мл сухо:о ,1 цаксаця. К этому раствору в течение 2 час прц персмешцванцц ц прц охлаждении прпкапывают 194 г (1,43 моль) хлорацгидрида дцэтплкарбамицо 5 вой кислоты. После чего реакционную смесьперемешивают еще 1 час прц комнатной температуре ц 2 час при .кипении с обратным хоцлодцльником. После охлаждспв 1 выпавшии трцэтцламццгцдрохлорцд отсасывают, промы ва 1 от диоксаном, фильтрат упарцва 1 от и остаток псрего 1 от при пониженном давлении.Получают М-кар бэтокси-Х- (дцэтилкарбамоил) -п 1:перазин (т. кип. 153 - 155"С/0,2 мм рт. ст.), который подвергают гцдролизу в аб салюто;1 спиртовом растворе едкого калия(177 т ОН в 1000 мл абс. этанола) при перемешивании и кцпении в течение 15 час. После этого смесь охлаждают, отсасывают выпавший карбонат калия, промывают абсолют ным спиртом и фильтрат упаривают. Желтыйостаток растворяют в 5 н. растворе ХЯОН и затем дважды зкстрагцру 1 от эфиром. эфирный раствор с шат над безводным сульфатом натрия, удаляют эфир и фрякццоцируют два раза 25 жидкий остаток при пониженном давлении,применяя диффузионный насос. Получают 169,5,г (64% от теоретического) Х-(диэтилкарбамоил)-пиперазцн; т. кип. 103 в 1 С (0,01 мм рт. ст.).30Б. 1-2-(1-Диэтилкарбамоил-пцперазинилэтцл-н-тетрадецил-имцдазолидинон. 57,5 г (0,31 моль) Ы-дцэтилкарбамоилпцперазина и 106.9 т (0,31 моль) 1-н-тетрадецил-(р-хлорЗ 5 этил) -имцдазолидон(полученный из 1-н-тетрадецилцмидазолидоци 1 хлор-оромэтана цлп этцлсцоксида с последу 1 ац 1 е 11 заменой гидроксигруппы на хлор с помоц 1 ь 1 о тиоцилхлорида в хлороформе) с 31,4 г (0,31 моль) три этцламцна в 300 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. От охлажденной реакционной смеси отсасывают выиавшцй триэтцламингидрохлорид, промывают диоксаном и фильтрат упаривают. Оста так растворя 1 от в 400 мл метилепхлорида,этот раствор несколько ряз промывают порциямц.1 га 400 мл воды и сушат над безводньгм сульфатам натрия, После удаления растворителя получают темное масло. Выход сырого 50 продукта 134 г (87,6% от теоретического);пУ 1,4890.Гцдрохлорцд 1- 2- (1-днэтцлкяр, змоцл-пцпераз 11 нилэтил 1-3-и - тетрадеццл -2 - имидазолпдцнона полчают, прцмешцвяя по каплям к 55 раствои 133 г (0,27 мочь) вьпцеуказанцогоос 11 овация в абсо,потном эфире рассчитанное количество НС 1 в эф 11 ре, одц:ко только до слаоокцслай рсакциц. Выавшцй гцдрохлорид отсасывают и пергкрцстяллцзавыв 11 ют из 60 :60 мл смеси Яцс 1 он - спирт (5:1); т. пл.158 - 164 С. Выход 83 г (58% от теоретического).Пол)1 а 1 от еще более чистый продукт, еслицз гндрахлорцда, выпавшего действием под кспецага эфра, получают обратно основание и проводят фрякццонцровянное выпаденее гидрохлорцда действием раствора НС 1 в эфире. Такк образом. пол чаот гидрохлорцд, которыц будучи перекристаллизоган из смеси ацетон в этан (5: 1) имеет т. пл, 162 в 1 С.Пример 2.А. 1- 2-3- (1-Пенер азинил) -этцл 1-3-и -тетрадецил-цмидазолцдцнон. 104 г (0,3 моль) 1-н-тетрадецил-(р-хлорэтил) -цмцдазоли "она(полученного из 1-итетрадецилцмцдазолцдонаи 1-хлор-бромэтана), 47,5 г (0,3,моль) монокарбэтоксипиперазння и 30,5 г (0,3 моль) треэтцля.;ина растворяют в 200 мл диоксана и кипятят при перемешцваниц в течение 8 чяс. Отсасывают выпавшую соль (триэтиламингцдрохлооид), упаривают Фильтоат, остаток растворяют в растворе 37 г (0,66 моль) КОН в 200.мл абс. этанола и затем кипятят в течение 20 час. Выпавший кяроонат калия отсасывают, филь- трат спаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и многократно громывают водой, Раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют метиленхлорид, Остаток темно-кричневая, жирообразная масса (выход 81 г, 68,5% от теоретического). которую можно очистить через дигндрохлорид, растворяя основание в абс. эфире и прямешивая при охлаждении раствор НС 1 в эфире до слабо- кислой реакции, Выпавшую мыльную соль (дигидрохлорид) перекристяллезовывают из смеси ацетон - этянол (выход 27,5 г; 35% от теоретического); т. пл. 176 - 250 С. Из дигидрохлоридя получают основание действием раствора 2 н, КОН и растворяют в метиленхлорцде. После сушки, удаляют раствооитель, Получают 22,7 т (98% от теоретич.) 1-Г 2-(1- пиперазенел) -этил 1-3 - и-тетрадеццл - 2- имидазолидинона.Б, 1 - 2-(1-Диэтцлкарбамоил-пиперазинил) -этил-и-тетр адецил-имидазолидинон.39.5 т (0,1 моль) 1-12- (1-пипер аз 1 нил)- этил 1-3-и-тетрадецил -2-имидазолидинона (см. пример 2,а) и 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина растворяют в 100 мл диоксаня ц,по каплям добавляют 14,9 т (0,1 моля) хлорангидрида диэтилкарбаминовой кеслоты. Затем реакционную смесь кипятят в течение 6 час с обратным холодипьнеком. Охлажденную смесь смешивают с водой и многократно экстрагцруют эфиром. Объединенные эфирные вытяжкц несколько раз промывают водой, после чего сушат над,сульфатом натрия. После удаления растворителя, получают 40 г основания (80.9% от теоретич), Соответствующий гидрохлорнд по 1 учают прикапыванием к раствору 39,5 г (0,08 моль) вьнпеполучснного основания в абсолютном эфире рассчитанного количества НГ 1 в эфире до слябокислой реакции. Выпавций гцдрохлорид отсасывают и перекристяллезовываот из смеси ацетон - этанол; т. нл. 158 - 164 С. Выход 18 г (42,44% от теоретического),П р и м е р 3. 1- 3-(1-Диэтцлкарбямоил-пнперазинцл)-пропил 1-3 - и-тетрадеццл - 2-имцдазолцдцноц18 т (0,05 моль) 1-и-тетрадецил-(-хлорпроппл)- цмцдазолидоца - 2 (полученного цз5 эквевалентеого количества 1-хлор-бромпропана ц 1-и-тетрадеццлцмедазолцдо 1 я) ц 9,3 г (0,05 моль) М-диэтелкарбгмое,епеперязе- на (полученного по примеру 1, Л) кппчтят с 5,1 т (0,05 моль) триэтнламипа в 50 мл ди оксана с обратнымхолодельником в течение6 чяс, Охлажденную ре:,хционную смесь вь:- ливают в воду и дважды экстрагцруют метцленхлорцдом, Объединенные вытяжки промывяот дняеедь водой, ояствоо сушат няд суль фатом натрия и удаляют раствооитель прцпониженном давлении, Получают 3,5 г (95 в от теоретического) основания.Соответствующий гидрохлорид получаютслед"ющим образом.20 23.,4 т (0,046 моль) маслянистого основания, раствореного в абсолотном эфире, при охлажденоп п перемешизанци смешивают с НС 1 в эфире до слабокеслой реакции. Выпавшую соль дважды переконсталлизовываот цз 25 этилацетата. ПолучаютО г (40,0% от теоретического) 1-3-(диэтцлхярбамоил - 4 - пиперазинил) -яропил 1-3-и-тетрядеццл - 2-цмидазолцдипонгедрохлоридя, т, пл. 162 в 1 С.Аналог;ным образом получены следующие 30 соединения:1-12-(1 -морфолцнокарбонцл - 4 - пиперазинцл)-этил 1-3-и-тетрадеццл - 2 -цмидазолидинон.гидрохлорид; т. пл, 182 - 188 С;1- Г 2- (2-диэтилекарбамоцл - 4 - пцперазцнил)- 35 этцл 1-3- аллил -2-имидазолидинонгидрохлорид;т.,п. 167 - 169 С;1- 2- (1-диэтилкарбамоил - 4 - пипер азинцл)- этил 1 -3 - олеил - 2 - имидазолидинонгидрохлорид; т. пл, 155 - 158 С;40 1- 2- (1-диэтилкарбамоил - 4 - пипер азинил)- этил- (1,4-диметцлпентил) - 2 - имидазолидинонгидосхлорид; т. пл. 179 в 1 С;1-12-(1-деэтилкарбамоил - 4 - пцперазинцл)- этил 1-2-трет,-б;тил - 2 - цмидазолидинонгцдро хлорид; т. пл. 207 - 212 С;1- 2- (1 - диизопропцлкароамоцл - 4 - пиперязинил) -этил 1-3- и - тетрадецил - 2 - имцдазолидинонгидоохлорид; т. пл. 217 в 2 С.Пример 4. 1-2-(1-Диэтилкарбамоил- 50 пиперазинил)-этил- и-додецил-цмидазолидинон.Это основание получают аналогично примеру 3 цз 1-и-додецилимцдазолидона, этцленоксида,;пипеоазина иле И-карбэтоксепепер азина ц дцэтилкарбамоилхлорида, я именнона последней стадии из 15,8 г (0,05 моль) 1-и-додецил-(р - хлорэтил) - цмидазолцдоня, 9,3 г (0,05 моль) Х-диэтелкарбамоелпццеразина и 5,1 г (0,05 моль) треэтеляпня в 60 50 мл диоксана. Выход 22 г (94,4% от теоретцч.) основания. Соответствующие гидрохлорид полчают обработкой 91,9 г (0,04 моль) основания раствором НС 1 в эфире до слабо- кислой реакции аналсгично примеру 3, Пере крцсталлизовывают из 600 мл этцлацетатя иполуча 1 от продукт с т. пл. 65 - 168 С, выход 6 г 67", От -есретц)П р и м е р 5 1-2- (1-Дцэтцлкарбамоил 4.лцпсразицил) -этцл- и - деццл-цхиЛазслиди- ЦО:.Это основа:е получают аналогично пример; 3 на пос елей сталин цз 14 4 г (0.05 моль) 1-и-лепил- (-хлорэтил) -цмиддз., цлсчО,З г (О,ОО моль) Х-лиэтцлкаобамоплпиперазина и 5,1.г (0,05 моль) трцэтцлд цпа в 50 мл лцоксана, выход 21 г 195,97 ю ст теоретцч.).Гцлрохлсрил соответствующего полученного основан:я получают обработкой "1 г осноза" раствором НС в эрцре ло слаоокцслой сс-кпцц аналогично пргмер; 3. Перекрцсталлизовываот из 600 мл этлацетата и получаот 15 г (65,8% от тесретцч.) прслукта; т. пл, 167 - 169 С.П р и.". е р 6. 1-Г 2-(1-Лиэтилкарбамоил-пипа азцгл) -эт.л - 3-н-гексалецил-имцлазолцл:нсп. Это основание пол.чают ана логично пр:меру 3 на после-цей сталин цз 18,6 г (ОЯ 5 моль) 1-и-гексаепцл-З- (Д-хлорэтилен)- им:1 дгзолилона, 9,3 г (0,5 моль) Х-лцэтилкарбамоцлпиперазина ц 5,1 г (0,05 моль) три 1 ламина в 50 мл лцсксд".а. Выход 20 г мы.-Образсгс осцсвани, (76,6% от теоретич.).1 сответ гвуюший гцлрсхлорпд получают обрабо-,кой 19.8 г о:нованця раствором НС 1 в =1.ре аналогинс примеру 3. Из этила.етата пеоекрцсталлизсвывд ст и пол, чают прсл кт; т. пл. 160 - 164 С. Выхол 14 г (66 ю/ю от теорегтч )П р и х е р 7. 1-Г 2-11-Ди-н-пропилкарбаоил-ппера зцил-эти-3 - и-тетралеццл-имцдззолцлцнон,Это осчовац ." счолучают аналогично при:ер. 3 па последней сталин цз 17,2 г (0.05 моль) 1 - и-тетрадеццл- -хлорэтил)- цмцлазолцлона. 10.7 г (0,05 моль) Х.;-и-пр" - . Илкар ба мслп.пер азина и 5.1 г 1005 . "-. ) Тгцэт.-:дм:на в 50 л лцоксана. 31 гхол 25 г маслянпетого Основания (95.7% Г тосрр т 1 ц ) Слстчгтстру 1 и 1ц лс юо 11 д пол; гаст осрдбстксй 25 г Основачия раствопс., НС: эфире аналсгично приер 3. Перскристдллизовываот лва раза из этцлацетата 11 получают продукт с т. пл. 131 - 136 С. Вьхсл 9 г (33,6 от теоретич.).П р им е р 8. 1-Г 2-(1-Диэти.;карбамоил-пиперазцнцл) -этил 1-3 - метил-имцдазолилинонгцлрохлорил.15 ." . -12- (1-и .еоазцнцл) -этил 1-3-мет"-2- ц:ц дазслцлцнона (пол,.ченнсго взацмолецствцем эквивалентных количеств З-метцлцм.лазслилонди этцленоксила, преврашенцем -г.1 дрОксцэтилсселцнеия в 8-хлссэтцлсселцнекие, реакцией между полученны 1-(р-хлорэтил) -3-зетилимилазолцлонас Х-монокарбэтоксипцперазцном .1 Отшепленца 1 карбэтсксигр;п.ь) растгортют в 00 м," дпетснд и после л("двснця с.срхлсоаГ:лридд дцэтилкдрб.:мгно"ой кцс - ты кипятят в течение 6 час: атНЫМ ХСЛОдцЛЬНИКОМ, Прц ОХЛа К.ленин выпадает конечный продукт в виде гидрмлорцда. Его Отсасываюг и асрекристаллизсвыздют цз ацетона; т. п,. 84 - 185 С. Выход 12.5 г (51 юЬ от теоретич.).П р и м е р 9. 1- 2- (1-лиэтцлкарбамоил-пиперазшгил) -этил - З-и-гексл-мцдазолиди. ноц.Это Основание получают а 1 длсгнн 10 прим 1 е. ру 3 цд последней сталпц цз 11,6 г (0,05 моль) 1-и- гексил - 3- (3-хлсрэтцл- цмилазолцлона,5 Оления отсасывают от вьпавшегс триэтцлами- гцдрохлорцла и отгоцяст дисксан па водяной Одне. ОстязциЙся ОстдтОК ф .ак;Оц)хют в глУбоком вакУУме. ПолУчают 13,5 г (71,8 ю 1 ю от 50 тесретич.) 1-3-(лцэтилкарбамоцл 4 -.пцперазцнпл) -пропил -3-метцлпергилро- .пцрцмидцисн д с г тлп, 18 О -9 ОС (ООм м рт. ст) .Соответствующий гцлрохл рцл го тучают слелус ццм образом.10 г вышеполученцого осс вдця растворяют в 250 смл абсолютного эфцрд смешц 55 вают на холод с пассчитанцым количеством НС 1, растворенногс "; эфире. Выпавший гидрохлорцл сггсасызаю и растворяют примерно в 00 .л сухого а:е-,.с. Этот раствор упари 1 от примерно ло ги - свин.,сбъема, При 60 охлд енцц в сместед - поваренная соль выкристаллизовывается кидрохлорид. После 65 9,3 г (0,05 моль) И-лцэтц лкарбамоилпиперазина и 5,1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50 мл лисксана. Вьхол 18 г маслообразного.основания (94,2 юю от теоретцч.). Соответ ствуонИ 1 гцдрохлсрцл голучают обработкой17,6 г (0,046 моль) освацця раствором НС 1 в эфира аналогично примеру 3. Полученный гилрсхлорцд перекрцсталлцзовывают из 600 мл этцлацетата, Пол) ают продукт с т. пл, 176 - 179 С. Выхол 1 г (57,2 юю от тсоретич.).П р и м е р 10. 1- 2-(1-Дцэтлкарбдмоилппперазинцл) -этил -3 - и - октил-имидазоллинон.Это основание получают аналогично примеру 3 на послелнец стадии цз 13,0 г (0,05 моль) 1-и-о;тцл- (3-хлорэтил) -имцдазолц;она, 9 3 г (0,05 моль) М-лиэтилкарбамоилпиперазина ц 5,1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50 мл диоксаца, Выход 18,5 г масляЗ 0 нистсго основания (90,2% от теоретич.). Состветствуоший гилрохлорцл получают обработкой 12,5 г (0,045 моль) вышеполученного основания раствором НС в эфире до слабо- кислой реакции аналогично примеру 3. Из 35 600 мл эт;лацетаталерекрцсталлизовывают ипслчаот 14 г (69,6 юю от теорстцч.) продукта с т. пл. 173 - 176 С,П р ц м е р 11. 1-13-(1-Диэтилкарбамоилпцперазинцл) -пролил - 3 - метилпергидро - 2- 40 пцрцмидинон.9,25 г (0,05 моль) лиэтилкарбамоилпипераз;ша (полученный ссгласно примеру 1, Л) растворяют в ОО хл лцсксана и после добавления 9,5 г (0,05 моль) 1-метил-(у-хлорпропп) - тсксагцлропцрцмцлин - 2- она и 5,г (0,05 смоль) триэтила ина кипят.:т с об-дтным хслолцльннксм в течение 5 час, После охлаж 505355 10отсасывания его промывают эфиром и сушат в вакуумном шкафу прц 120 С; т. пл. 179 - 180 ОСП р ц м е р 12. 1- 2- (1-Дцмететлкдрбахтоил- пиперазцнцл) -этцл - 3-и-тетрадецил- цтметдазолцдцнон.Это основание получают нд последпсц стадии аналогечно пртгмсру 3, из 17,2 г (0,05 моль) 1-и-тетрадецил- (р-хлорэтцл) - имцдазолцдона(получетшого цз 1-и-тетрадецилцмидазолцдонаи 1-хлор-оромэтаца), 7,9 г (0,05 моль) Х-диметилкароахОилпиперазина (полученного из хлорацгидрида диметилкарбаминовой кислоты и х 1-монокарбэтоксетпеПеразеНа с последующим отщсглеццем карбэтоксигруппы соответственно способу примера 1, А) и 5,1 г (0,05 моль) триэтцламина в 50 л диоксана с последуютцетм ооразованием гидрохлорцда; т. пл. 145 в 1 С.Пример 13.А. 1-ДиэтеЛкарбамоил-Р-хлорэтилпиперазин. 37 г (0.2 моль) диэтилкарбамонлпцперазина (получешого согласно примеру 1, А) растворяют в 100 мл метанола и при комнатной температуре прибавляют этиленоксид в течение 2 час. Затем метанол отгоняют на водяной бане и оставшийся остаток фракционируют в глчбоком вакууме, т. кип. 130 - 135 С (0,01 мм рт, ст.). Выход 27 г.23 г (0,1 моль) полученного 1-дцэтилкарбамоил+оксиэтилпиперазина растворяют в 150 мл хлороформа и пропускают до насыщения НС 1. На холоду прцкапывают 12 г (0,1 моль) тионцлхлорида (примерно прц - 5 С) и,затем реакционнуто смесь кипятят в течение 2 час. Остаток, оставшийся после отгонки хлороформа, 1-диэтетлкарбамоил-Р- хлорэтилпиперазцнгидрохлорцд перерабатывают дальше, 1-Д 5 этилкарбамоетл+хлорэ 1 илпиперазин получают из его гидрохлорцдд выделением основания концентрированным едким натрием, растворением его в эфире и удалением растворителя,Б. 1- 2- (Диэтилкарбамоил-пиперазцнил) - этил -З-.метил-имидазолидицон.5 г (0,05 моль) 1-метилимидазолидонарастворяют в 250 мл абсолютного диоксана и после дооавлеция 2 г (0,05 моль) амида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Затем реакттиоццую смесь охлаждают н добавляют 11,7 г (0,05 моль) 1-диэтилкарбамоил+хлорэтетлпетперазцна. После чего смесь кипятят в течение 5 час с обратным холодил,иком, отсасывают после охлаждения От Выпавшетх кристаллов хлорида натрия ц фильтрат упаривают в вакуме на водяной бане. Оставшцйся остаток растворяют в 200 мл аосо:ттотцого эфира и смешиЕдют на холоду с рассчитанных количеством НСЕ, растворенном в эфире. Вьшавшцй гилрохлорид отсасывают и перекристаллезовываОт цз ацетона с неболошоп добавт;дй ме; анолд. . пл. 184 - 185 С. Выход 2,5 г (14,4% от теоретич.); т. пл. малецната 106 - 110 (из этилацетата);(цз сместт ачетоп - метанол 10; 1).П о и м е р 14, 1- 2- (1-Дцэтцлкдрб ахсилпесгцдродпдзепцнетл) -этил - 3-метил- имиддзолцдттттоп,гидрохлорцд.Полчени на последней стадии осущестВляется дпалогпчно,примеру 8 цз 4,5 г(0,02 мОль) хлоратгетдрттда диэтпл 1 еарбдмццогой кислоты з 100 мл ацетона; т. пл. 145 -147 С (из ацетоца с небольшим колтчествомметанола). Выход 3 г (41,7% от теоретцч,).П о и м е.р 15. 1-2-( -Пцперидтт.:окдрбамоил-пиперазетнпл) -этцл - 3 - и-тетрадеццл - 2 имидазолидцнон.Это основание нд последней стадии получают аналог Ечно примерх 3 из О 3 г0(0,1 моль) .пцперетдин-Х-карбонттлпиперазцна;34,4 г (0,1 моль) 1-и-тетрацетил- (Я-хлорэтил) -имцдазолцдонаи 10,2 г (0,1 моль)триэтцламина в 100 мл абсолютного диоксапа.Выход 46.8 г (90,5% от теоретпч.) сырого продукта, Соответствутощцй гидрохлорид получатот аналогично примеру 3. Перекристаллизованный из смеси этплацетата - этаиол(0,25 моль) триэтцламина в 250 мл аосолютного диоксана. Выход 107 г (82,3 тт 1 О теоретич.)основания - сырца; перекристаллизован изпетролейцого экиера; т. пл. 46 - 48 С. Соответствуюециц гепрохлоретд получают аналогичнопримеоу 3 з 39 г продхкта, Перекрцсталлцзованный цз смеси ацетон - спирт (25:1) онимеет т. Пл, 190 - 192 С. Выход 35 г (84% оттеоретич,) .Пример 17. 1-4-(1-Диэтилкарбамоилпипеоазинттл 1-бутел -3- метил - 2- имидазолидинон.Это основание получают на последней стадии аналогично пр 5 актеру 3 пз 5 г (0,026 моль1-метил- (о-хлор-и - оутил) -цмцдазолидонд.4.7 г (О,ОР 6 моль 1 диэтцлкарбахтоилпцперазцца и ,6 г 0,026 моль) трцэтцламипд в50 мл абсолютого дцоксана; т. кип. 190 -195 С 0,01 мм рт. ст.); т.,пл. гидрохлорцда124 в 1 С.Пример 18.А. 1-Диэтплкароа моцл- 3-хлорп ропил) -пцперазцн,22,25 г (0,12 моль) диэтцлкдрбамоцлпетперазина (полученного по прнмерх 1, А) рдствор 5110 т В 150 мл метанола ц смецтетвяст ца хОПоду с 1; г (0.25 моль) 1,2-пронелеттокстцтт,Оставляют на ночь прл комнатной темпсрдту"те и после чего удаляют спирт на водяной бдпе. Остаток фракцпонируют в вакууме; т. кцл.13035 С (0,05 мм рт. ст.), Выход 20 г.19,5 г (0,08 моль) полл че;:лого 1-дцэт.:- карба очл- -(р-Окспропил) - иИперазцна раств;.р, От "; 100 м. хлор;форма и прц костноц те.".:.Сратмре постепенно пепемешивоОт с 11,9 г т.онцлхлорила (О, моль). После доба лся кпятят в течение 3 час с обратным холод.-Вппном и удаляют хлорофоом на водяпобале. Тверды Остаток перекрцсталлц взвывОт цз атетолз с небольшой добавкой ста:Ола; т. пл. 145 - 147 С. СвободОе основание пол:чаОт цз гцлрохл пила действем копс.трр .в.-лого едкого патра экстракццец основанц.-. этцоох ипадением Вастворцтеля. 1" г " ЭБ. 1- 2- (1-Диэти.,кар бамоил- пиперазинил, -. -Стплэтил -З-метил-цмидазолидинон.Ф г (0.07 моль) 1-метлцмцдазолцдонарастпо: ют В50 мл абсолОтОТО диоксаца и после дооавле;Ия 3, г (0,03 моль) амида нат рия кипятят в течение 2 часов с обратцьв хола;ильлпком. После охлаждения добавляют..8,3 г (0,07 моль) 1-дцэтилкарбахОцл-(рхлоргропцл)-плперазина и снова кипятят реакИоИую смесь в течение 12 час с обратным 25 холодильником. После охлаждения отсасывают выпавпгй хл.рид натрия и после удаления диоксана остаток фракционируют в глубском вакууме; т. кцп. 100 - 132 С (0,01 мм рт. ст.). Выход 13 г. 30Для лол чснця гидгохлорцда основание растворяют в абсолОтно : - фре и сменгивают на хо,-оду с НС 1, раствореИых з эфире. Вы.павший гцдрохлор д после отсасыгзния перекрстал,цзо.ы "ают цз ацетоа; т. пл 147 - зб,д,о-14 оП р и м с р 19. -2-(1-П;роолцдон-Х-карбоннл) -4-т,:.Нсрозццлэтцл 1 -3-метил-цхИдгзолидипоц.1 т, Гг. моль) хлопан. ,Лрцда 2-цроол - 4/ 1 а (Одон-,-карбо павой кислоты растворяют в 0 мл абсо;ОтОго д.Оксана,Этот раствор прц схлчаждсНц и перезешпв;.н ц прикалывают к раствору из 21.2 г (0,1 хОль) 1- 2- 11-,пипер азинл) -эт.л 1-3-мет пл-ихИдазолцдпнона (полученного согласно метода по и.:меру 2.А гр применеи Вместо 1-и-тетрадецл мцдазолидона имцдазол.Лона) и 10.1 г (0,1 моль) трцэтпламцна в 50 мл аб.олютного диоксана. По сле это 0 реакцпонн ю смесь кипятят В течение 1 час с обратным холсдильником, уп ,- втот остаток растворя:от в нсбольп.ом количестве воды. Добавлеп.;ем косТриО.-".".ной щелочи отделяют основание в виде мас ла. Масло экстрагцруют два разатц.лснхлорцдом ц вытяжки сушат над сульфатом натрия. Получают 21 г основания - сырца (65/О от теоретцч), который аналогично примеру 3 переводят в гидрохлорпд и перекри сталлцзовывают цз изопропацола., Выход 13,5 т (57,7 Оо от теоретлч.): т.;тл, 209216 С(ГИД РОХ ЧОРИД)Г:,:. с р 2, -,:.-: .-Карбамо:л-пцпер 20 1 г;.,азил) -:-,-:1-мстил - 2-имид .золцдиноц. 66 13,7 г (О, моль) фепцлового эфира карбамновой кислоты ц 21,23 г (0.1 моль) 1-12- (1-нлперазцнпл) этил - 3 - метил-цмцдазолЛи:Оца (пол. чел"То согласно примера 19) смсНиваОт со 100 мл ЛистллированнОЙ Воды 2 сс перемеш ВаОт при комнат: ой температ"-к ц Нос,.е этого кипятят 2 час с обратным холе нль:ком. После охлажденя отделяют М;Ол и упарц-сют водимо фаз МасляниСТЬй ОСтатоК ЗГГВЕРДЕВаЕТ ПРИ РаСтГваинн С эром. Твердь продукт отсасываот и герек 1 лСталлц-.овы.:аОт пз смеси этила"етат - метт-.о-. (50 . Выход 13 г (50,9 от тсорстич.); т. л",. 140 - 142 С.С. тветстзуюшпй гидрохлори" получают слег, Ошцм Образом.5 .- основания астворяют в 200 мл апетона ц съ ецИза.От с соответств 1 юшим количеством лС, раствор пгым в эфире. Выгавший гцлрох."ор;д отсасьВеют и пеоекристаллизовывают из чзопропанола. Выход 4 г; т. пл. 170 С. П р и м е р 21. 1-(2- (1-Монометплкарбамоил-пплеразцнил)-этила- метил - 2- имидазолилинон.Раствор 9 3 г (0,1 моль) хлорангилрцда моно.;етцлк:рбамцновой кислоты в 50 мл абсолютного дцоксана прц перемешивании и охлзх;дениц г,1 п;апыв.От к раствору 21,6 г (0,1 моль) 1- 2-(1-пиперазинил) -этил -3-метил-.:ч а."Олцд:Иона (полученного согласно и;Сра 9, и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина в 150 мч абсолютного диоксана. После этого рс.кшопную смесь перемешивают 1 час при комнаттой темлерат ре и затем кипятят с обратньх холодильником в течение 2 час. После охл аждения отсасывают триэтиламингидрох."охд, громывают дпоксаном и упарпвают фильтрат. Остаток растворяют в небольшом колтчестве Воды и этот раствор смешивают с концентрированным едким натрием до выделен:1 я маслянистого основания, Дважды экстр;.Тируют метцленхлоридом, сушат объедиленные вытяжки над сульфатом натрия и затем удаляют в вакууме ргстворитель. В виде остатка остается 27 г основания - сырца, которое через неко"орое время кристаллизется. г1 ерекри-таллцза ей пз этилацетата полурот 0 г с"но-.:ан;. Выход 74% от теоретич.; т. пл. 111 в 12"С. Получение тидрохлорила аналоги .о примеру 20; т. пл. гидрохлорцда 79 в 1 С (из смеси этилацетат в метанол).П э и м е п 2". 1- г 2- (1-дп-н-б тилкарбамоил-пцперазцнцл) -этцл -3 - метил - 2 - имидазолцдно.Это основание получают на последней стадии аналогично примеру 19 из эквимолярных количеств дц-и. бутилкарбамоилхлорпда, 1- 2- (1-пиперазинил) -этил- .метил- имидазолдиНона и -рцэ 11 амна в диоксане; т, .пл, гцдрохлогцда 112 - 114 С (из этилового эфиракс.ской кислоты).и м с р 23. 2-(2:; . -метИл-оксоимидазолидцн-ил-этила мино 1-этилмочевина.5 1 О 15 20 25 18,6 г (0,1 моль) ЬТ-(1-метил-оксоцхидазолидин-иг,-эт)л-эиле.па)иа и 3,7 г (О, моль) фсицлового эфира карбамцновой кислоты смешивают. Через короткое время начинается спонтанная реакция с выделением тепла. К концу реакции смесь кипятят 15 мин на водяной бане и затем разбавляют примерно 100 мл воды, Реакццоннуо смесь охлаждают и отделяют фенол, Для удаления сстатков фенола, фцльтрат экстрагру.от эфиром и затем упарвают в вакууме. Получают 19 г основания сырца (82,9" ст тесретцч.), Для получения;малеината, 5 г основания растворяют в 100 мл абсолотного ацетона и смешивают с изоыточным количеством )зле;новой кислоты в растворе абсолют ого эфира. Вязкий продукт, выпавший за но ь, смешиваот с изопропцловым спиртом. Ставши прц это. твердый малеинат выдер)кивают в кипящем эфире с обратным холодцльнцко.:. тобы удалить имеющуюся малеииовую кислоту и после отсасывания перекристаллизовывают из смеси ацетон - метанол; т, пл. 160 - 62 С. Аналогично получяот 3- 2- (1-метил-оксоцмцдазолидин-)л) -этцламцно.пропцлмочевину (цптрат т, пл. 113 - 115 С) и Х- 2- (1-метил- оксоимидазолидпн -3- ил) - этцлметиламцпо,- этил-Х-метилмочевцну; т. кип. 160 - 165 С (0,01 мм рт. ст.).Пример 24.А. 1-(2-Гидразиноэтил) -3-метил-имцдазолидинон.К 81 г 1-хетцл-)-хлорэтилиглдазолидона (0,5 моль) в 300 мл метанола добавляют 80 г гидразингидрата (80%-ный, 2 моль). Реакционную смесь кипятят 5 час с обратым холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и после обработки концентрированным едким натрием выпадает продукт в виде масла. Отделяют на делительной воронке и растворяют в ацетоне. Остаток после сушки пад К:СО; и удаления ацетона экстраируют эфиром, Объедцкепные эфирные вытяжки упарцвают ц оставшееся масло фракционцруют при глубоком вакууме; т. кип. 140 - 145 С (0,01 мм рт. ст.); по 7 == =1,5080. Выход 47 г. Б. 1- 2- (1,5-Диазоциклоскт-пл) -этил - 3- метил-имцдазолидиноп.Раствор 15,8 г 1-(2-гидрозикоэтцл) -З-.детил-импдазолидцпона (0,1 моль) в 200 мл этанола смешивают с 40,2,г 1,3-дцоромпропгц (0,2 моль) ц 21,2 г безводссоды (0,2 моль) и кипятят в течение 8 час. После схла;кдения до 0 С нерастворимую соль отф льтровываот и фильтрят 1 па риваот В Вакме. Пол 1 чецыи остаток экстрагцруют эфиром для удаления примесей растворяощихся в эфире. Оставшийся бромцд -2- (1-хетил - -к: си)ил азсгцдии-ил) -этил -1,2-триметпленпрззолцдпця смешивают с 20 г амальг:роза:-.Иых алюмниевых стружек и 250 мл эфира ц затем при охлаждении льдом порциямц смешивается с 40 мл воды, Реакционную смесь оставляют стоять на 30 35 40 45 50 55 60 65 48 чгс, спа.Яла примерно ппц 0 С. За это впеП.зсСХО",Ит ПЗЭЕНСНЕ СКраСКИ ОТ :.ОрЧПЕ. Вой до почти бесцветной, Затем реакццссо сх.есь смеш;Вают примерно прц 0 С с твердым КОН В цзсытке, оргяничсскг 0 фяз стделяот и остаток несколько раз экстрагцр)ют эфцрс. Объед.пенные эф:рные Вытя,кки парцВаот и Остаток фрякцогруот при глубОкох вакг ме, т. кцп, 155 - 158 С (0,0): рт. ст.); и = ,5160. Выход 7,5 г.В. 1- 2- 1-Диэтцгкарбамоил) -1.5-дцазоцклсокт-цл) -этцл -3 - метил-цмцдазолцдцнсн.К раствору 7,2 г 1- 2- (1,5-дцязоц:клоокт- цл) - этцл - 3 - метил - 2 - цмидазолид;нона (0.03 .доль) и 3 г трцэтиламна (0,08 моль в 100 мл ацетона добавляют на холоду 4,1 г хлорангцдрида дцэтцлкарбампновсй кислоты (0,03 моль) и кипятят 2 час на всдяноц бане. Отсасывают от выпавшего триэтиламцнгидрохлсрцда и фцльтрат упарцвают в вакуу.;е. Остаток растворяют в воде, смешцва:от с кснцентрирсва:иым е .ки натрием ц отделившееся хасло растворяют В з 1)ире. После сушки над КгСО- ц удаления эфира, оставшееся масло перегОРЕяют В Ваюуъе; т, кп. 19 с - 198 С (0,01 м.; рт. ст.). Выход б г,Пример 25,А. 2- (З-.четцл-оксоимидазолцдин - 1-ил)- этиловый э)Ир и-толуолсльфокислоты.К 46,8 г (0,2 моль) толуолсульфохло)ида и 28,8 г (0,2 моль) 1гидроксцэтцлметил)- 2-цмцдазолцдинопа (полученного пз 1-.дет;лцмидазолидонаи этпленоксцда, растворенных в 100 дл хлороформа), пркапыва:от 35 г (0,35 моль) триэтнламиня. Прц этом температура повышается от комнатной до 30 С. Перемешивают до тех пор, пока не отделяется кристаллы ц смесь не станет кашсобразной. Выпавшие кристаллы отсасывают, фильтрат упарцвают и смешивают со 150 л оензола ц встряхивают со 150 мл воды. Бензольный слой сушат над сульфатом натрия и снова упяризяют. Продукт ВыкристяллизовыВаетс на холоду, который перекристаллцзовызают из смеси 80 мл эфира ц 5 )л ацетона. Кристаллы выпадают в холодильнике; т. пл. 53 - 55 С. Вьход 22,4 г,Б. 1- 2- (1-Диэтилкарбамоцл - 4 - ппперазцнил) -этил -З-метил-имцдазолцдинон,15 г (0,05 моль) 2- (З-.дстцл-оксоц. Пязог- и:и-л) -этилового эфира п-толуслсгьфокцслоты ц 9 г (0,05 моль) диэтцлка)б)а)с:к- пцперазца (полученного пс прц)с;в 1, А), растворенные в 30 хЛ толуола кип.тят и;)имерпо 6 час. В реакц):Пой схеси за почв при охлажденик выпадают гряз ые, цве) я охры кристаллы, которые ста:-:святся твердьми и хлопье Вцдньиц олагс. - . ар дооа Вке00 мл э р Кр;тяллы от: еляюг ц и)Ос Ва:от 50 мл эфира, Затем п)слукт растгориот в 70 мл 5 н. раствора едкоо натрияВот)хцвают со 100 мл бензола. Бе)золыы с, с." отделяот, суцат сульфатох натрия и эата)д ь ротапцонной сушилке. Остаток перегоняют вГаатор Л. Горас"лова Корректор Е. Хмелева Заказ 110 о/13 Изд. М 11 о 5 Тираж 575 Подннсное 11.111 П. Государственсто ком; тета Совета Мнннстров СССР но дела нзобретенЙ н о)крвтнЙ 113035, Моева, Ж.35, Раушскап паб д. 4/5Тнпографня, пр, Сапунова, 2 гл боко) Ва 1;ууме, прпче., Основной погон .1 и 10917-1 С (0,004 мм рт. Ст.). Бы.,од 7 г (4,9 со от теоретич.).р нем е р 26. 1-2-(1-Диэтилкароамоиг 1-2,5- димотил-пиперазинил) - этна 1 - 3- метил - 2- и м да зол пдинен.10,7 г (0,05 моль) Х-диэтилкарбамоил,5-димстилпиперазииа (полученного аналогично )имера 1, А) и 8,1 г (0,05 моль) 1-.;стил- )-хлорэтиз) -имидазолидона - 2 (пол ченного 10 ;:а,"огино примера 1, А) кипятят с 5,1 г (о,0 О моль) тр):этиламина в 50 мл абсолОтого;"ио.:саин ь течение 15 час. От охлажденной рсакциснисй смеси отсасывают трп:тила)и)1-гпдрохлорид, промываОт диоксаном и 15 фпльтрат упаппВаОт. Остатс расгВОряют В небольшом количестве воды и смешивают с . коГцетр:рованным едким натрием до маслянистого ОбразоВания, Маслянистый слой Отделяют, растворяют в метпле;хлориде, сушат 20 над сульфатом натрия и упаривают растворитсль, Выход сырца 16,7 г (99,2 оо от теоретич,). Для получссия гидрохлсрида 16,6 г (0,049 моль) основания растворяют в абсолютном эфире и при тере)сшивании и охлаж дс;пш сзешВа.от с НС 1, растворенном в эфире до слабскислсй )еаки" Эфир Отделяют От Вьпавшего,гид)схлс)нда и соль дВажды перскрпсталлизовывают пз ацетона т. пл.171 - 176 С. 30П р и м е р 27, 1-12- (1-Дпэтилкарбамо:л- пиперазпиил) -этил - и - сктадецил - 2-имидазолидинон.Это основание получают на .последней стадии аналогично примера 1 зз 20,1 г 35 (0,05 моль) 1-и-октадацил- ф - хлорэтил)- имидазхидона, 9 г (0,05 моль) и-диэтилкарбамоилпиперазипа и 5,1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50 мл диоксана. Выход 21,8 г. СоответствуОщий гидрохлорид имеет т. пл. 40 165 - 167"С,Г 1 ерекристаллизовываОт из смеси этилогый эфв . кс.спой кс;Оть - .;етанол 20: 1. Вы-. ) -14 я от теоретического. где п 1=-2 пли 3;1алкилси иср)ВльпОГО нлп пзОстрсспия С 2 - С 4,Е - насыщенный или ненасыщенныиглеводорсдпый радикал С - С)а,Г 4 и Кз - одш аковь 1 е или различиыс и прсдставляот собой атом водорода, алкил С - С или цикл, замкнутый на азоте - радикал пирролидопа, пиперидипа, гомопипсридина или морфолина; А в .1 рисссдииенный через оба атома азота )адик: л п. с)азина, незасме;ценный пли замегце 1,ы: Одпс 1,и несколькими алкпльными грппамн С; - -С . 1,4-,диазацпклсгептапа, 1,4- или ,5-диазациклооктана или. алифатический диасын формулы - Х - В - М - ,причем В - алкилен С 2 - Сз иР, Р- - водород или алкпл С - С 4,отличающийся тем, что соединениящих формул 11, 111, 1 Ч и Ч где К, Р., 22, йз, А и т т)еОт вышеуа 4 азаниыс н кения,1 -- галсгеи, низший алксксил или фенХ, и Ха - одинаковые или различные и предста)ляОт ссоой группы реакционных эфиров, например остатск галогенводородной кислоты, гругпа сульфоовой кислоты, подверга;от взаимодействию в лОбой последователь:;сети при зквива ентиых сост:о)пениях исходных веществ в среде инертгого органичеокоо растворителя при нагревании в присутствии основания и Выделением целевого продукта в Ви ,е свободного основания или в виде со,т и 1 1 ВССГНЬтМ ПРИС)аМИ