Сссропубликовано 28. xi 1. 1972. бюллетень ndeg; 5за 1973дата опубликования описания 30. viii. 1973удк 547. 6is9. 6. 07(c. s8. 8)

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских одиалистическ РеспубликЗависимый от патента М М. Кл. С 07 с 16922 1.19710 ( 1489250/213"4) аявлено Приоритет 17.Х 1 Л 969,877495, США Комитет по деламобретений и открыт 28.Х 11.1972. Бюллетень М 5 за 1973Опубликова Д К 547.689.6.07(088.8 при Совете Министров СССРДата опубликовани писания ЗО.И 11.197 вторзобретени Иностранец Александр Лоренс Джонсон(Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Е. И,Дю Пон де Немур энд КомпаниЗаявитель ИЗобрете 11 не относится к СН сложных эфиров 19.нор-стер ЩИХ ВЪСОКОЙ фРЗИОЛОГР 1 ЧЕСКО Известен способ получения более низших карбоновых кис и пропионата) б,б-дифтор" тестостерона. Предлагаемый способ п эфиров 19-нор-стероидов оосооу получ оидов, обла и активность сложных эфлот 17 р-(аце а-этинилениЯдаюю иров тата 5 -норОЛУЧЕНИЯ СЛОР бщей формуль ых11 где К, и К, и.еют вышеуказанные значения, подвергают этерификации с выделением целевого продукта известными приемами,Для получения соедщения формулы 1, где Ке - алкил или циклоалкил, исходное соединение формулы 11 этерифицируют с помощью соответствующего ангидрида карбоновой кислоты в присутствии катализатора, преимущест. вен но п-тол уолсульфоно вой кислоты или 4-(М,Х-диметиламино) -пиридина, предпочтительно при 20 - 30 С,С целью получения соединения формулы 1, где Ке - алкоксил или пиклодлкоксил, соединение формулы 11 этерифицируют с помощью соответствующего алкильного или циклоалкильного эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина преимущественно при 0 - 30 С. 20 пил; ксил,где К, -- метил, э Ке - алкил,содержащий 4 -лоалкил с б - 11 а Кз - водород заключается в то мулы 11тил, Рт.пропил или изопр алкоксил или циклоалк 5 атомов углерода, илитомами углерода;, метил или трифторме и, что соединение общей ил,фор СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЬХ ЭФИРОВ 1 в-НОР-СТЕРОИДО10 15 60 Полученные высшие сложные эфиры 17-5- карбоновых кислот 6,6-дифтора-этинил- нор-тестостерона и еще некоторых соответствующих 19-нор-стероидов обладают высокой физиологической активностью.П,р и и е р 1. 0,50 г 6,6-дифтора-этицил-нор-тестостерона, 0,1 г моногидрата гг-толуолсульфоновой кислоты, 2 мг ангидрида энантовой кислоты и 10 мл бензола перемешивают при 25 С в течение 24 час, после чего избыток ангидрида и гг-толуолсульфоновую кислоту удаляют с помощью водного раствора пиридина в течение 28 час, Слой бензола промывают 10%-ным раствором гидроокиси,натрия (ЗХ 10 мл), высушивают цад Маз 804 и упаривают досуха. Получают неочищенный эфир, часть которого (0,58 г) очищают хроматографически в тонком слое гоа силикагеле, вымывая смесью 5 об. 91 о ацетона: хлороформ. После экстракции ацетоном и испарения получают 0,53 г 6,6-дифтора-этинилр-эцантоилокси-нор-тестостерона в виде масла. ИК- опектр (см в ); 3315 (С=СН), 3030 (С=С), 1720 (ОСОСо 1-1 з), 1690 (С=С - С=О) и 1260 (ОСОСоЕз) .Найдено: мол. вес 446, 2632 (масс-спектр высокой разрешающей способности).СзгНзо 190.Вычислено; мол, вес 446, 2632. П р и м е р 2. Повторяя процесс, описанныйв,примере 1, но используя ангидрид валериановой кислоты, получают 6,6-дифтора-этинилр-валерилокси-нор-тестостерон в видемасла.ИК-спектр (см в ): 3315 (С=СН), 1740(ОСОС 4 Н 9) .Найдено, %; С 72,04; Н 7,91, Мол, вес418,2329.Сз.Нз 21 ОзВычислено, /,: С 71,74; Н 7,71. Мол, вес418,2319,П р и м е р 3. Й,6-дифтор-этилаэтицилр-энацтоилоксигоц-эц-оц синтезируют следующим образом.13,8 г Й-метил-нор-тестостерона, 120 м,гангидрида уксусной кислоты, 60 мл ацетцлхлорида и 6 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 2 час; летучиепродукты удаляют и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 17,8 гЙ-Зр,1715 - диацетоксиЗД - этилгоц - 4,6-диена,т. пл, 147 - 149 С.Найдено, %: С 73,99; Н 8,70, Мол. вес 372.Сзз 11 зз 04.Вычислено, /,: С 74,16; Н 8,66, Мол. вес372,49,10 г гонадиена в 100 мл тетрагидрофурацаобрабатывают при 0 С 4,1 г холодного боргидрида натрия в 150 м,г этанола, после чегосмесь размешивают в течение 16 час и выливают в 500 мл ледяной воды, Образовавшеесятвердое вещество (8,4 г) отфильтровывают икристаллизуют из водного метанола. Получа 20 25 30 35 40 45 50 55 65 ют Й-Зр-оксир-ацетокси - 13 р-этилгон-ен,т. пл. 138 - 160 С.Найдено, %, С 6,05; Н 9,76. Мол. вес 332, СзНззОз,Вычислено, %: С 75,86; Н 9,0. Мол. вес 332,47.Полученный продукт нагревают с обратным холодильником вместе с 20 мл ангидрида уксусцой кислоты и 20 мг пиридина в течение 2 час, после чего выливают на 350 г льда, Перекристаллизацией из метанола выделяют Й 315,175 - диацетокси - 13 р-этилгоц-ен, т. пл 144 5 145 5 ОСНайдено, о/о С 73,40; Н 9 18С 23 Н 3404.Вычислено, /о: С 73,76; Н 9,15.7,2 г диацетата в 80 мл метиленхлорида медленно добавляют к 4,67 г охлажденного (до 0 С) нитрозцлтетрафторбората в 120 мл диметилового эфира этиленгликоля во время медленного прибавления 6,37 г нитрозилфторида. Смесь оставляют на ночь и затем выливают в 500 мл,рассола, который далее подвергают экстр акции метиленхлоридом (2 Х 00 мл). Органический слой высушивают цад Ма 9804 и растворитель упаривают, При этом получают 10,47 г Й-ЗД,1 Д-диацетокси 5 а-фторцитрцмицр-этилгоцана, который в 30 м,г бензола пропускают через 100 г нейтральной окиси алюминия (степень активности 111; содержание воды 6%), причем вымывание производят 500 мл оецзола. Стероид подвергают повторной хроматографической обработке, используя гексаи, смесь гексан-бензол (3: 1 по объему) и бецзол, Получают 6,94 г Й-Зр,1 Д- дцацетоксца-фтор-этилгоцац-она с точкой плавления после перекристаллизации из съгеси ацетон в гекс 150 в 1 С.Найдено, %: С 67,82; Н 8,00.СззНззОз ГВычислено, %: С 67,62; Н 8,14.3,2 г полученного кетоца в 40 мл метиленхлорида и 1 мл воды встряхивают с 80 г четырехфтористой серы при 25 С в течение 10 час, затем обрабатывают 225 мл метиленхлорида, промывают водой, 5/,-ным кислым углекислым натрием, рассолом и далее сушат над МАЗО;. Растворитель упаривают и продукт подвергают хроматографии ца колонне с флоризилом, причем вымывание производят гексаном и смесью ацетонов-гексац (5% по объему), Средние погоны сооирают вместе и освобождают от растворителя, после чего остаток перекристаллизовывают из 10 мл ацетона и 25 мг гексаца. Получают 2,61 г Й-Зр,1 Д-диацетоксиа,6,6-трифторр-этилгоцана, т. пл.169,5171,5 С.Найдено, %. С 64,37; Н 8,00.СН, ГзОВычислено, о/,: С 64,17; Н 7,73.2,45 г полученного трифтордиацетата в 25 мл метанола и 3 мл концецтрированой соляной кислоты нагревают с обратным холодильником 1 час. Затем прибавляют воду и смесь охлаждают и отфильтровывагот. После кристал лизации из водного ацетона получают Й-Зр,17 р-диоксиа,6,6-трифторД-этилгонан, т. пл.(с разл.) 95 С. Выход 98%.Найдено, %: С 65,55; Н 8,66.С 1-г.,808.Вычислено, %: С 65,89; Н 8,49,2,52 г диола в 50 мл ацетона перемешиваютв течение 30 мин с 6 мл 8 н. раствора хромовой кислоты и разбавляют горячей водой. Получают осадок диона, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан дает бесцветные кристаллы Йа,б,б-трифторр-этилгона,17-диона, т. пл. 189 - 190 С. Выход90%.Найдено, %: С 67,7; Н 7,61.С г 8 Н 28 Р 808Вычислено, %: С 66,65; Н 7,36,3,8 г полученного диона в бензоле адсорбируют в колонне с 250 г нейтральной окисиалюминия (степень активности П 1) и через30 мин вымывают 1 л бецзола. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуютиз 90 мл смеси ацетон - гексан. Получают2,87 г 6,6-дифторр-этилган-ен,17-диона,т, пл. 171 - 172 С.Найдено, %. С 72,50; Н 8,18.Сг 8 Н 84 Р 208Вычислено, %: С 70,78; Н 7,50.2,5 г полученного продукта нагревают с обратным холодильником(с отделением воды)вместе с 7,5 мл этиленгликоля, 2,5 г дигидрата щавелевой кислоты и 100 мл.бензола. После 6,5 час смесь экстрагируют 50 мл растворакислого углекислого натрия и 50 мг воды ипродукт экстрации сушат над Ха,ЯО,. Получают Й,6-дифторр-этил-З,З-этилендиоксигон-ен-он, т. пл. 186 - 193 С.Найдено, %: С 68,86; Н 7,93.С 2 Н 28 Г 203.Вычислено, %: С 68,83; Н 7,70.Строение подтверждено ифракрасным анализом и реакция проверена хроматографически в тонком слое (при использовании смесициклогексан-этилацетат).Монокеталь в 20 мл диметилацетамида принепрерывном размешивании и в отсутствииводы обрабатывают 1 г комплексного ацетилидэтилецдиамина лития, причем ацетиленвводят в течение 2 час. Смесь разлагают ледяной водой, вливают в рассол и экстрагируютбензолом (4 ХЗО мл), причем экстракты промывают водой (Ма 2504). Бензол выпаривают.получают Й,6-дифторр-этилр-оксиаэтинил-З,З-этилендиоксигон-ен.Вышеприведенный неочищенный кеталь размешивают с 25 мл 90%-ной уксусной кислотыв течение 3 час и выливают в 50 мл воды.Смесь экстрагируют метиленхлоридом(3 Х 20 мг), экстракты высушивают и растворитель удаляют испарением, Продукт очищают хроматографически в тонком слое на силикагеле, причем для этого используют смесьциклогексан-этилацетат (1: 3). Выделяют продукт осаждением с помощью 500 мл ацетона.Перекристаллизацией из смеси циклогексан 6этилацетат получают Й,6-дифторр-этил 17 р-оксиа-этинилгоц-ен-З-оц, т. пл. 163 -164 С.Найдено%: С 72,14; Н 7,43.5 С 2 г Н 88 Г 80 .Вычислено, %; С 72,39; Н 7,52.Порядок выполнения, описанный в примере1, повторяют, причем используют 0,19 г вышеупомянутого кетона. Продукт очищают с по 10 могцью окиси алюминия (степень активности111) и вымывают гексаном и бензолом. Из бензольного раствора выделяют О,6 г 6,6-дифтор 1 ЗД-этил - 17 а-этинилр - энантоилоксигон.ен-она в виде бесцветного сиропа.15 И К-спектр: 3320 (С = СН); 1740 (ОСОК),1690 (3 - С = 0) .Найдено, %: С 73,42; Н 8,68. Мол. вес 460.С 28 Н 880812.Вычислено, %: С 73,01; Н 8,32. Мол. вес20 460,5.П р и м е р 4. 0,334 г 6,6-дифтора-этинил 9-нор-тестостерона в 10 мг бецзола и 2 млпиридина обрабатывают 0,253 г адамантилметилового эфира хлормуравьиной кислоты. Пос 25 ле размешивания в течение 48 час при комнатной температуре смесь нагревают с обратнымхолодильником 15 час, затем выливают в50 мл воды и экстрагируют бензолом(Ма 8 Ю 4), после чего бензол выпаривают. Получают 0,5232 г остатка, который фракционируют хроматографическц в тонком слое на силикагеле в смеси 5% ацетона - хлороформ.35 ИК-спектр второй (из пяти) фракций: 3300(С= - СН), 1740 (ОСО.,К) и 1690 (3 - СО). Этопозволяет идентифицировать продукт как 17 Дадамантилметилкарбонат 6,6-дифтора-эти.пил-нор-тестостерона.40 П р н м е р 5, Повторяют процесс, описанный в примере 1, цо используют ангидрид декановой кислоты. После хроматографическойочистки ца окиси кремния причем употребляют смесь этилацетата с циклогексаном (1: 6)45 в качестве растворителя для элюировация получают 6,6-дифтора-этццилр-декацоил.окси-цор-тестостерон.ИКспектр 3315 (С=СН), 1725, 1270(ОСОС,Н 19) и 1695 (3 - С = О) .50 Найдено, %: С 73,44; Н 9,09.СзоН 48 Г 08,Вычислено, %: С 73,73; Н 8,66.Это соединение можно также приготовитьследующим образом.55 0,348 г (1 ммоль) 6,6-дифтора-этинилнор-тестостероца, 1 О мл бензола, 1 мл ангидрида декацовой кислоты и 0,402 г (3 ммоль)4-(М,Х-диметиламицо) -пиридина,размешиваютв течение ночи при 25 С. Избыток ангидрида60 гидролизуют в течение 48 час при 25 С 6 мл50%-ного водного раствора пиридина. Бецзольный слой промывают поочередно 10%-нымводным раствором гидроокиси натрия, 10%ным водным раствором соляной кислоты, 5%ным водным раствором кислого углекислого,Составитель Г. ЖуковаТехред А. Камышникова Корректор А, Степано едактор 3. Горбунова Заказ 2341/4 Изд.572 Тирагк 523ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Минийосква, )К, Раушская наб., д. 4/5 Подписно ов ССССапунова,Типография,7натрия, после чего сушат над МааЯ 04, отфильтровывают и выпаривают. Получают 0,52 г неочищенного продукта. Сравнивания ИК- и ЯМР-спектры, данные тонкослойной хроматографии на,пластинах из силикагеля с использованием смесей 5% ацетона: хлороформ (М 0,82) и 1 Оого этилацетата: циклогексан (И 0,22) полученного неочищенгвого вещества с продуктом, синтезированным в примере 1, устанавливают, что выход б,б-дифтора-этинил- деканоилокси - 19- нор - тестостерона больше 95%.Повторяя процесс, описанный в примере 3, но используя 13 Р-пропиловый аналог 19-нортестостерона, получают соответствуюший б,бдифторР - пропили-этинилР-энантоилоксигон-ен-З-он, в то время как употребление ангидридов декановой, пальмитиновой, адамантиновой или валеровой кислоты дает соответствующие сложные эфиры, например 17 Р- деканоилокси-, гексадеканоилокси-, адамантоилокси- и 17 р-валерилокси-б,б-дифторД- этила-эти нилгон-ен-он. Используя метилацетилидметилацетилен лития (или соответствующий реагент Гриньяра) удалось получить на стадии 11 примера 3 б,б-дифтора(пропинил или перфторпропинил)-1713-энантоилокси-метил-эстр-еннЗ-он. П р ед м ет изобретения 1. Способ получения сложных эфиров 19 нор-стероидов общей формулы 1 где Кг - метил, этил, и-пропил или изопропил;1 - алкил, алкоксил или циклоалкоксил,содержащий 4 - 15 атомов углерода, или циклоалкил с 6 ватомами углерода;5 Ка - водород, метил или трифторметил,отличаощийся тем, что соединение общей формулы 11 где К, ч Яз имеют вышеуказанныеподвергагот этерификации с выделенного продукта известными приемами.2. Способ по п. 1, ог,гичающийсядля получения соединения формуКв - алкил или циклоалкил, соединмулы 11 этерифицируют с помощьювующего ангидрида карбоновой кислсутствии катализатора, преимуществлуолсульфоновой кислоты или 4-(Х,амино) -пиридина.3. Способ по п, 1, отличающийсядля получения соединения формулыалкоксил или циклоалкоксил, соеди,мулы 11 этерифицируют с помощьювующего алкильного или циклоаэфира хлормуравьиной кислоты в итретичного амина.4. Способ по п. 2, отличающийсяреакцию этерификации проводят при5, Способ по п. 3, отличающийся40 реакцгпо этерификации проводят пр