Гидрохлориды дифенилпропиламина, обладающие антиангинальной активностью

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКРЕСПУБЛИК 19) (1) 3)5 С 07 С 211/27, А 31г ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ИДЕТЕЛЬСТВ Д ВТОРСНОМ Ин-С Н4-С С фф н; 4-сн о-с-Нприг)-С Н,4-СН - .з ст ы 1:де Ки 4-В с более высокой Изобретение относи я к новым е" вых ти инении ной ак динениям - производи пиламина, обладающим ной активностью. дифенилпртиангинал г тивностью1. а. Смесь из 3,амина (84,5 г,сеявлен Цель изобретенияу производных дифе пропил СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯИ ГКНТ СССР(71) Хиноин Дьедьсер Еш ВедьесетиТермекек Дьяра, РТ (Н 11)(54) ГИДРОХЛОРИДЫ ДИФЕНИЛПРОПИЛАМИЕЫ,ОБЛАДА 10 ЩИЕ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬ 10 б) К, - СН при 2 - 3,4-диобладающих антиангинальной ностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут, например, конденсацией 1-(3,4 -диметоксифенил) - 1 - аминопропана с бензальдегидом в присутствии пиридина в среде метанола с последующим восстановлением тетраборатом натрия, обработкой 2-хлорэтанолом в среде диметилформамида при 70 С и затем тионилхлоридом в среде хлороформа при нагревании (все промежуточные продукты . выделяют), Новые соединения проявляют активность при эффективной дозе ЭД10 = 0,054 мг/кг против 2,3 для известного фендилина, при отсутствии кардиодепрессивного действия, наличии более длительного эффекта и меньшей - токсичности. 2 табл.ют при перемешивании в течение10 ч при 90 С и под давлением 130160 Па, причем образующуюся водупостоянно отгоняют. Масса ставшеготвердым после охлаждения сырого М(-метил,4-диметоксибензилиден)3,3-дифенил-пропиламина составляет149,5 г (теоретический выход), Т.пл.98-102 С и повышается за счет кристаллизации из этанола до 05-106 С.о 1 Об. К 1000 см метанольной суспензии полученного согласно примеру 1 асырого шиффова основания при перемешивании в течение 40 мин добавляюттетрагидроборат натрия (37,8 г,1,0 моль), затем смесь перемешивают3 ч. При пониженном давлении отгоняют растворитель; к остатку добавляют800 мл воды, трижды экстрагируют хлороформом. беря каждый раз по 200 мл,Объединенные органические фазы выпаривают, и путем подкисления с помощьюсолянокислого этилацетата до рН 1получают соль. Таким образом получают 145,0 г (887) 2-(3,4-диметоксифенил)-б,б-дифенил-З-азагексан-гидро. -хлорида (Т)1 К К г Нь 2 =3,4-диметоксифенил, обозначение:КНЬ. Т.пл. 171 в 1 С (из водного этанола).30в. Смесь из приготовленного согласно примеру 1 а 112,04 г (0,3 моль)перекристаллизованного шиффова основания, 500 см этанола и 16 г 107-ного палладия на активном угле гидрируют при 25 С и атмосферном давлениивплоть до прекращения поглощения водорода. После фильтрации и выпаривания остаток подкисляют 30 смсоляной кислоты (377-ной) вплоть до рН40затем образовавшуюся соль смешива:от со 140 см воды, Таким образом3получают 119 г (96,37) КНЬ,т.пл. 171 в 1 С.45г. Смесь из 3,3-дифенил-пропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметокси-ацетофенона (18,0 г, 0,1 моль)и 200 см ксилола нагревают с водоотделительной насадкой вплоть до прек.ращения отделения воды, Растворитель50отгоняют при пониженном давлении,остающееся шиффово основание (75 г)гидрируют с помощью смеси из 250 млэтанола и 2 г 107,-ного палладия наактивном угле, согласно примеру 1 в,Получают 31,5 г (84 .) КНЬ,д. Смесь из З,З-дифенил-пропиламина (21,1 г, 0,1 моль),3,4-диметокси-ацетофенона (18,0 г, 0,1 моль)3Ф й Ю200 см этанола и 2 г 107-ного палладия на активном угле гидрируют поддавлением 1,0 МПа, После фильтрации,выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27,2 г(737.) КНЬс т.пл. 171"173 С.е. Полученный из приготовленногосогласно примеру 1 б 2-(3,4-диметоксифенил)-б,б-дифенил-З-азагексанового основания в среде этанола с помощью 1/2 моль-экв. 2 н, серной кислоты сульфат плавится при 195198 С.ж. Т,пл. НВг-соли составляет 176178 С.з, Т.пл. нитрата составляет 150152 С.и. Т.пл. никотината составляет105-106 С,к, Смесь из приготовленного сог-ласно примеру 1 а сырого шиффова основания, 1000 см этанола и 4 г низкеля Ренея гидрируют при атмосфероном давлении и при 20 С. После фильтрации, выпаривания получают соль ссолянокислым этилацетатом или.солянокислым этанолом. Получают 145,0 г(887.) КНЬ, который плавитсяпри 171 в 1 С.П р и м е р 2, а. Смесь из 28,0 г1-бром-З,З-дифенилпропана, 27,1 г1-(3,4-диметоксифенил)-1-(бензиламино)-этана, 15,0 г карбоната калияи 100 смз диметилформамида перемешивают 16 ч при 70 С, После фильтрациирастворитель отгоняют при пониженномдавлении, остаток в 100 смраствораледяной уксусной кислоты с помощью0,5 г катализатора на основе оксидаплатины гидрируют при 70 С и давлении 0,4 МПа. После прекращения поглощения водорода (примерно 5 ч) разбавляют 100 см метанола, отфильтровывают и растворитель отгоняют. Из остатка согласно примеру 1 б получают гидровхлорид и кристаллизуют из этанола.Получают 31,0 г КНЬс т.пл.171 в 1 С, который идентичен полученному согласно примеру 1 б соединеник.б. Смесь из 18,1 г 1-(3,4-диметоксифенил ) -1-а 1 чиноэтана , 10,6 г бензальдегида, 100 смметанола и 1 капли пиридина оставляют стоять в течеоние 2 дней при 20 С, затем и течение30 мин к смеси добавляют 3,8 г тетра.гидробората натрия и перемешивают в88740 6прекращения газообразавания). Оставшуюся после выпаривания соль растворяют в воде, при охлаждении льдом подщелачивают и экстрагируют эфиром, Зфирный раствор сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают. После отгонки.эфира получают в виде масла образовавшийся 1-(Ю-(1-(3,4-диметоксифе 1 О нил)-этан-ил)-Н-бензил)-аминахларэтан,16,5 г этого сырого масла раствоэряют в 100 см бензала и при переме.шивании в течение 2 ч нагревают с15 9,7 г дифепилацетанитрила и 2,5 гамида натрия, После охлаждения примешивают воду, отделяют беззальную фазу, отфильтровывают и выпаривают,Остаток растворяют в диэтилавом эфире, полученный с помощью солянокислога этанала 1,1-дифенилциано-З(И-(1-(3,4-диметоксифенил)-этан-ил) -И-бензил)-аминапрапангидрохлорид кристаллизуют из зтанола. 1 О г такимобразом полученного гидрохлоридарастворяют в 100 см воды, при охлажзденни подщелачивают, экстрагируют100 см бензола, сушат над сульфазтом натрия и отфильтровывают. Фильт 30рат вместе с 10,0 г амида натрия приперемешивании нагревают 2 ч, послеохлаждения отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в 50 смконцентрированной уксусной кислоты35 и гидрируют с помощью 0,1 г катализатора на основе оксида платины при70 С и давлении 0,4 ИПа (примернов течение 5 ч), Смесь разбавляют50 см метанола, отфильтровывают, выэ40 паривают, путем легкого нагревания ссолянокислым этаналам получают соль.После кристаллизации из водного этанала получают 6,2 г КН 1.-8430, который плавится при 171 в 1 С.45 П р и м е р 7, 15,1 г 1-фенилокси-аминопропана и 19,0 г 3,4-диметоксиацетофенона перемешивают в0течение 16 ч при 80 С и давлении130-160 Па, затем охлаждают, смешива 50 ют со смесью 50 см метанола и 2 смзэводы и вводят во взаимодействие с3,5 г тетрагидрабората натрия прио30-40 С в течение 2 ч. После атгонки 5 15течение 3 ч. Растворитель отгоняют,остаток разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, высушивают и хлора"форм выпаривают. Таким образом полученный 1-фенил-З-(3,4-диметоксифенил)-2-азабутан (27,1 г) можно непосредственно применять в описанномв примере 6 способе.П р и м е р 3. К смеси из 18,1 г1-(3,4-диметоксифенил)-1-аминоэтана,15 г карбоната калия и 100 смЗ бутанола при перемешивании и нагреваниив течение примерно 1 ч добавляют .50 смЗ бутанльного раствора 23,7 г1-хлор,3-дифенилпрапана и нагревают далее вплоть да прекращения гаэаобразавания, После охлаждения отфильтровывают, выпаривают и получают сог"ласно примеру 1 б 28,5 г КНЕ,т.пл. которого составляет 71-173 С.П р и м е р 4, Смесь из 21,0 г1-амина-З,З-дифе.ал-пропана, 24,5 г1-бром-(3,4-диметоксифенилэтана),15 г карбоната калия и 80 см З диметилформамида перемешивают в течение 15 чпри 50 С и отфильтровывают. Раствориотель отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают хлороформом. После солеобразавания согласнопримеру 16 и .двукратной кристаллизацни из водного этанола получают24,0 г КНЕ, т.пл. которого составляет 11-173 С.П р и м е р 5. 180 см этанольнозга раствора 21,0 г З,З-дифенилпропионового альдегида и 18,1 г 1-(3,4-диметоксифенил)-1-аминоэтана нагреваютв течение 40 мин, затем смесь последобавления 2 смЗ воды при 33-350 Св течение 30 мин вводят ва взаимодействие с 4 г тетрагидробората натрия,После отгонки спирта остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлороформоми хлороформныи раствор обрабатываютсогласно примеру 1 б.Получают 30,0 г КН 1.-8430 с т,пл.171"173 С (из водного этанола),П р и и е р 6, К 27,1 г 1-фенил(3,4-диметоксифенил)-2-азабутана (получен согласно примеру 26) в 80 смэдиметилформамида при 70 С при перемешивании в течение 1 ч прикапывают7,1 г 2-хлорэтанала. Перемешиваютеще 5 ч, затем отфильтровывают. Фидырат выпаривают, растворяют в 150 смЭхлороформа и нагревают в течение 1 чс 20 см тионилхларида (вплоть ла растворителя остаток растворяют в100 см эфира и с помощью солянокис 3 лого этанола получают соль. Такимобразом полученный сырой 1-фенилокси-З-(И-(3,4-диметаксифенил) 1588740 8этан-ил)-аминопропанхлорид суспендируют в 100 см бензола, при перемешиэвании в течение 40 мин добавляютэ40 см тионилхлорида, суспензию перемешивают еще следующий час при 40 С. Смесь выпаривают с помощью водоструйного -насоса (максимально при 40 С) остаток растворяют в 1 ОО смэ бензола, вводят во взаимодействие при 55-60 С )О в течениеч с хлоридом алюминия, затем при нагревании следующие 2 ч. После охлаждения смесь выливают в солянокислый лед, Бенэольную фазу отделяют и бензол вымывают водой. Объеди- )5 ненные водные фазы сильно подщелачивают при охлаждении льдом, экстрагируют эфиром, эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, Затем с помощью солянокислого этанола получа ют соль. Таким образом получают пла - вящийся при 172-173 С КНЬ.П р и м е р 8, К 15,8 г основания2,6,6-трифенил-З-азагексана (Фендилин) при охлаждении добавляют 5,9 г98-100 ь-ной муравьиной кислоты, затем добавляют к полученному густому маслу в течение 5 мин 5,7 г ЗОБ-ноговодного раствора формальдегида.оСмесь выдерживают при 40 С вплоть до начала газовыделения, затем нагревание прекращаютна 30 мин. После этого смесь перемешивают в течениео12 ч при 80 С и выпаривают, остатокрастирают с 100 см 5 Е-ного раствора 35соляной кислоты, нагревают в течениеО мин на водяной бане, при охлаждении подщелачивают. Основание экстрагируют хлороформом, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, остаток 40растворяют в эфире и с солянокислымэфиром получают соль. Получают 14,2 гЗ-метил,6,6-трифенил-З-азагексангидрохлорида, который плавится при96 С. 45 1Пример 9, Смесь из 300 г1,5,5-трифенил-З-азапентана,24,5 г 1-бром-(3,4-диметоксифенил)- этапа, 15,0 г карбоната калия и1 ОО см диметилформамида перемешиваэют в течение 16 ч при 70 С, Фильтруют растворитель отгоняют, остаток в )00 см 3 уксусной кислоты гидрируют с помощью 0,5 г оксида платины при 70 С и давлении 0,4 Па, разбавляют 100 смЭ метанола и фильтруют, раство ритель отгоняют. Из остатка согласно примеру 1 б получают 30,0 г КНЬ 8430, который имеет т,пл. ) 71-173" С(из водного этанола).П р и м е р 10. К смеси из 21,0 г1, 1-дифенил-амино-пропана и 10,5 ггидрокарбоната натрия в течение 2 чпри кипении и перемешивании прикапывают 30 см бутанольного раствора24,5 г 1-бром-(3,4-диметоксифенил)этака. Нагревают далее вплоть допрекращения газообразования, послеохлаждения и фильтрации отгоняют растворитель, и из остатка в эфирномрастворе с помощью солянокислогоэтанола получают соль, Трижды кристаллизуют из водного этанола, получают )8,0 г КНЬ, т.пл. которого171-173 С,П р и м е р ы 11-52, С помощью описанных в примерах 1 а и 1 б способов ис таким же выходом можно получатьуказанные в табл.) соединения общейформулы .) (Б., в каждом случае .атом водорода),Предлагаемые соединения обладают антиангинозным действием, Действие 2-(4-хлорфенил)-6,6-дифенил-З-азагексангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недостаточности у крыс чрезвычайно сильное. При внутривенном введении за 2 мин до возбуждения ангины за счет вазопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг, По сравнению с этим измеренное ЭД -значение фендилина (известного структурного аналога) в подобных условиях составляет 2,30 мг/кг. Указанное соединение в этих условиях примерно в 42 раза активнее, чем фендилин.Соединения этого типа обладают не только характерным для фендилина более сильным и более продолжительным антиангиноэным действием, но и обладают неожиданно также другими предпочтительными в терапии заболеваний сердца действиями нового типа. 2-(3,4- Диметоксифенил)-6,6-дифенил-азагексан (обозначение для гидрохлорида этого соединения в дальнейшем КНЬ) при вызванной вазопрессином ангине у крыс, соответственно при вызванных закупоркой коронарных сосудов (коронарной окклювией) ишемических состояниях у собак превышает фендилин по силе и продолжительности лечебного действия, кроме того, он также при внутривенном и перораль-Гсснз 44 НС 1 228-229 оснзс НС 1 197-1119 г-О- с -Я-С В р 4 б СН 3 Малеиновая 141-143кислотаНС 1 700 47 СН 48 Мал еино в ая 124- 26кислота СПЗ НС 1 217-218 50 НС 1 213 осн, НС 1Оснз СН 140-142 НС 1 98-101 Таблица 2 Внутривенно Орально Соединение 71 50 ВЛ 50 /знг/кг ОтносиДД /3 Д,ВДг/кг ОтносиД 1мг/кг ельность ндексов тельность индексов". КН 1.-8430 фендилнн О, 34 16,0 230 12 э 2 47,15,3 89 4 1400 166,7,7 КН 1.-8430 фендилин СоставиТехрец ель Л. 1 офф, ОЛИ И ИК орректор С. Шевкун Редактор Н, Киштулииед Тираж 350 Пвенного комитета по изобретениям и о11335, Москва, Ж, Раушскан наб., д. 4/5 Заказ 2515 ВНИИПИ Государ одписноеткрь 1 тиям при ГКНТ СССР Гагарина, 10 Произ водств е 1110 - и ад 1 е) . к ии комо иат Пате 1, , УжГ)род