Способ получения бензоконденсированного гетероциклического соединения

СООЭ СОВЕТСНИХыаиачнвпаажРЕСПУЬЛИН е аи А 1 К 31/ 495 0 51) 4 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕНТУ 35ьютикал К Сиокава, Таа (7 Р)8)я органическХимия, 1975,кас(57) Изобретение касаетденсированных гетероцикществ, в частности Соедф лы,бенз оконеских вений общей Дь ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТЮ(56) Сигэру Оаэ. Химисоединений серы. М.:с. 223,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ где В - галоид, БО, низшая алкоксигруппа или низший алкил; Х - Б- О или Б(О); п=1 ипи 2; А - В-И-.И=СН =й.йя,, . н - низший алкил, обладающий мочегонной, урикозурической и сосудорасширяющей активностью, что может быть использовано в медицине, Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут окислением соответствующего бензотиопирана ( окисление группы Х - ,т(Б-О) или в Б(0) . Новые вещества, в сравнении с контролем, усидивают выделение объема мочи до 4003, мочевой кислоты до 2063 при токсичности Юо)1000 мг/кг. 1 табл.1426454 Пример Объем мочи, 3 Радикал Выделение мочевой кислоты, Х 100 100 100 КонтрольВ - галоген 2(1) 206 480 206 206 252 В,1 - нитро 14(8) 127 К - низшийалкокси . 14( 6) 126 215 110 . 188 189 276 480 В - низшийалкил 14(43) Х 4 - -Б(1)О 206 2(2) 113 63 1.21 В - водород 2( 1) 276 480 206 В - низшийалкил 165 14( 1) 206 311 2(1) 276 480 14( 10) 139 148 206 п=1 50 Н изоб форм е н ванн обще 17мочевой кислоты), Все параметры выражены в виде величин выделения (Х 1 кг веса тела в сравнении с таковыми дпя контрольных крыс), Мочегонная активность полученных соединений Данные острой токсичности представителей соединений по предложенному способу.Испытуемое соединение Я;(снг) л 5Бприведена в таблице. Выделениеиона ЮаХ Методика испытаний. Самцы мыши вида 1 СВ (вес 29 г, одна группа: десять животных) получали орально 0,5 Х-ную суспензию метилцеллюлозы, включающую испытуемое соединение. Мьппи наблюдались в течение недели. Результат: Ю о 1000 мг(кг. об получения бензоконденсирогетероциклического соединения ормулы.ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где В, - галоид, нитро, низшая алкоксигруппа или низший алкил;Х- Б или ЯО п - целое числоО1 или 2;А - группа, общей формулы. где В - водород или низший алкил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют окисление соединения обшей формулыИзобретение относится к способуполучения нового бензоконденсированно"го гетероциклического соединения,Цель изобретения - синтез новогосоединения, обладающего мочегонной5урикозурической и сосудорасширяющейактивностью, что является не характерным для данного ряда соединений.П р и м е р 1. 1) Раствор 6 тхлор 2,3-дигидро"4 Н-бензотиопиран-она(31,4 мл) в 400 мл бензола кипятят,при перемешивании в течение 1 ч и затем приблизительно три четверти растворителя медленно отгоняют при атмосферном давлении в течение около 1 ч.В реакционную смесь добавляют 300 млбензола и растворитель снова отгоняют, К остатку добавляют 150 мл диэтилового эфира и смесь растирают в порошок, получая 34 г 6-хлор,3-дигидро-диметиламинометиленН-бензотиопиран-он (34 г), Температура 25плавления (т.пл) 126-127 С,ИК-спектр (Нуджол-масло): 1630 см,ЯМР-спектр ( СЛС 1), б.м.д.: 3,16(2,37 мл) в метаноле (140 мл) перемешивают при комнатной температуре втечение 5 ч и затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют водный 40раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 8 хлор,4-дигидро(1) бензотиопирано:ф 1,5 Гц), 7,22 (1 Н, сннглет), каждый7,35 и 7,57 ( 1 Н) является синглетом,12,90 и 13,25 (Н) (каждый является55широким синглетом)П р и м е р 2. 1) Раствор мета/хлорпербензойной кислоты 1,72 г) в 30 мл дихлорметана по каплям добавляют к раствору 8-хлор,4-дигидро( 1) бензотиопирано (4,3-с) пиразола (2,0 г) в смеси 60 мл дихлорметана и 30 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (40 мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение нескольких минут, Образовавший". - ся порошок собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получая 8-хлор,4-щгид- ро(1) бенэотиопирано (4,3-с) пиразол- оксида (0,90 г) в виде слегка желтых призм, Т,пл, 221"222 С.ИК-спектр (Нуджол): 3150, 1010 см, ЯМР-спектр (ЭМСО-д.ь,б); 4,33 (2 Н,синглет), 7,58 (1 Н, дублеты, 1=8,5 и2 Гц), 7,83 (1 Н, дублет, 1=8,5 Гц),7,90 (1 Н, синглет), и 7,92 (1 Н, дублет, 1=2 Гц).2) 8-Хлор,4-дигидро( 1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол,5-диоксид получают из 8-хлор,4-дигидро(1) бензотиопирано ( 4 3-с) пиразол-оксида по способу, аналогичному рассмотренному в примере 2 (1). Т.пл.259-260 С (перекристаллизован из смеси тетрагидрофурана и метанола).ИК-спектр (Нуджол): 3255, 1305, 150 смЯМР-спектр (ВМСО-йь) б.м.д,: 4,72 (2 Е 1, синглет), 7,58 (1 Н, дублеты, 1=8,5 и 2,0 Гц), 7,85 (1 Н, синглет), 7,93 (1 Н, дублет, 1=8,5 Гц) и 7,95 (Н, д, 1=2,0 Гц).р и м е р 3, Иодистый метил (4,03 мл) по каплям добавляют к смеси 8-хлор,4-дигидро( 1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксида (10,15 г) и карбоната калия (8,30 г) в 185 мл М,И-диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом после добавления воды, Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и раствор очищают хроматографически на силикагеле (780 г).Элюируют смесью толуола и этилацетата (1:1:1), и первый элюат выпаривают в вакууме. Оставшееся твердоевещество перекристаллизовывают изсмеси н-гексана и этилацетата, получая 1,27 г 8-хлор,4-дигидро-метил( 1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксид.Второй элюат, элюированный этилацетатом, выпаривают в вакууме и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из смеси н-гексана, этилацетата и хлороформа, получая 8-хлор 2,4-дигидро-метил( 1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксид (6,10 г).8-хлор,4-дигидро-метил( 1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксид.Т.пл, 178-179 С (перекристаллизованиз смеси этилацетата и н-гексана).ИК-спектр (Нуджол): 1040 смЯМР-спектр (РМСО-с.4) б.м.д.: 4,14(ЗН, синглет), 4,14 (1 Н, д, Т=15 Гц),4,43 (1 Н, дублет, Т=15 Гц), 7,54 (1 Н,дублеты, Т=2 и 8 Гц), 7,82 (1 Н, дублет, Т=2 Гц), 7,83 (1 Н, синглет) и7,83 (1 Н, дублет, Т=8 Гц),П р и м е р 4. По методике, аналогичной методике примера 3, было приготовлено следующее соединение: 8 хлор,4-дигидро-пропаргил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксид.Т.пл, 169-11 (перекристаллизованиз смеси этилацетата и н"гексана).ИК-спектр (Нуджол): 3140, 2097,1011 смЯМР-спектр СВС 1 ) б.м.д,: 2,59 45(2 Н, дублет, Т=2,5 Гц), 7,41 (1 Н,дублеты, Т=2 и 9 Гц), 7,68 (1 Н, синглет), 7,74 (1 Н, дублет, Т 9 Гц) и 507,93 (1 Н, дублет,"Т=2 Гц). П р и м е р 5. 1) По методике, аналогичной методике примера 1 (1), было приготовлено следующее соединение: 2,3-дигидро-З-диметиламинометилен-метоксиН-бензотиопиран- он. Т.пл. 115-.118 С.ИК-спектр (Нуджол); 1632, 1525 см,ЯМР СГ)С 1) б,м.д.: 3,13 (6 Н, синглет), 3, 78 ( ЗН, синглет), 3, 95 ( 2 Н,синглет), 6,83 (1 Н, дублеты, Т=2 и8 Гц), 7,12 (1 Н, дублет, Т=8 Гц),7,52-7,67 (2 Н, мультиплет).2) По методике, аналогичной указан.ной в примере 1 (2), было приготовлено следующее соединение: 8-метокси 1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-с)пиразол, Т,пл. 25-127 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана),.ЯМР-спектр (РМСО) б.м.д.: 3,80(1), было получено следующее соединение: 2,3-дигидро-З-диметиламинометилен-нитроН-бензотиопиранон, Т,пл, 199-200 С.ИК-спектр (Нуджол); 1620, 1565,1330 см ",ЯМР-спектр (1)МСО-й, ); 3,19.(6 Н,синглет), 4,21 (2 Н, синглет), 7,57(перекристдллизация из смеси хлороФорма и метанола).ИК-спектр (Нуджол): 3100, 1502,1335 см .ЯМР".спектр (РМСО); 4,18 (2 Н,синглет), 7,54 (Н, дублет, Т=9 Гц),7,67 (1 Н, синглет), 7,96 (1 Н, дублет,,7=2,9 Гц), 8,50 (1 Н, дублет 1=2 Гц),13,22 (1 Н, шир. дублет).П р и м е р 71) По методике примера 1 (1) было получено следующеесоединение: б-ацетамидо,3-дигидро 3-диметиламинометиленН-бензотиопиран-он, Т,пл, 202-204 С (перекристаллизация из смеси метанола и тетрагидрофурана).ИК-спектр (Нуджол): 3300, 1673,628 см,ЯМР-спектр (РМСО-й ), б.м,д,: 2,03(10 г) в 125 мл бензола добавляютпо каплям к смеси этилформиата(7,46 г) и метоксида натрия (5,44 г)в 40 мл бензола при охлаждении льдоми перемешивают в течение 10 мин По;сле перемешивания в течение 1 ч прикомнатной температуре в реакционнуюсмесь добавляют 1 ОХ хлористоводород"ной кислоты. Водный слой отделяют и,экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом магния ивыпаривают в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана, получая 0,13 г8-хлор,3-дигидро-З-гидроксиметилен"Н 4-1-бензотиопирайа. Т.пл, 97-99 С,ИК-спектр (Нуджол): 1630, 1575(2 Н, синглет), 7,03-7,63 (2 Н, мультиплет),.7,93 (1 Н, дублеты, 1=2 и8 Гц), 8,43 (1 Н, синглет), 14,68 (1 Н,шир, синглет).2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: б-хлор,4 дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т,пл, 167-170 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана),ИК-спектр (Нуджол): 3080 (шир. полоса), см ".ЯМР-спектр (ЛМСО-йЬ), б.: 4,1(перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).ИК-спектр (Нуджол): 1580 см ,10 ЯМР-спектр (СВС 1), б,м.д.: 3,65=2 и 8 Гц), 7,42 (1 Н, дублет, 1=2 .Гц)7,83 (1 К, дублет, 1=8 Гц), 8,28 (1 Н,синглет), 1460 (1 Н, шир. синглет).2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 7-хлор-,4 дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол, Т,пл, 198,5-203 С (перекрис20 таллизован из смеси этилацетата и нгексана),ИК-спектр (Нуджол): 3125 3075 см,ЯМР-спектр (ЭМСО-йь), б.м.д.Ф4,08 (2 Н, синглет), 7,23 ( 1 Н, дублеты, Т=2 и 8 Гц), 7, 40 (1 Н, дублет,1=2 Гц) (1 Н, синглет), 7,78 (1 Н,дублет, 1=8 Гц), 13,03 (1 Н, шир, синглет).П р и м е р 10. 1) По методике,аналогичной указанной в примере 8 1)было получено следующее соединение:2,3-дигидро-З-гидроксиметилен-б-метилН-бензотиопиран-он, Т.пл.88-90 С (перекристаллизован из смеси35 этилацетата и н-гексана).ИК-спектр (Нуджол) 1600 (шир, полоса) смЯМР-спектр (СРС 1), б,м,д,: 2,35(1 Н, шир, синглет),2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получе 45 но следующее соединение: 8-метил 1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с)пиразол, Т,пл, 171-74 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана).50 ИК-спектр (Нуджол): 3200, 3170 см 1ЯМР-спектр (РМСО-й) б,; 2,2815 7 14 соединение: 7-хлор-гидроксиметилен-оксо,3,4,5-тетрагидро-бензотиопин, Т.пл. 118-120 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана).ИК-спектр (Нуджол): 1620 см" ЯМР-спектр (СВС 3.э), б.м.д,; 2,38 ( 2 Н, триплет, 1=6 Гц), 3, 18 ( 2 Н, триплет, 1=6 Гц), 7,17-7,73 (ЗН, муль типлет), 7,92-8,28 (1 Н, шир. синглет), 14,42 (1 Н, шир. синглет).2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 9-хлор,5- дигидроН (1) бензотиепино(5,4-с) пиразол. Т.пл. 152-153 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана).ИК-спектр (Нуджол): 3100 см ф ЯМР-спектр (ЭМС 0-6), б.м,д.: 3,10 (4 Н, шир. синглет), 7,13-8,03 (4 Н, мультиплет), 13,09 (1 Н, шир.синглет).П р и м е р 12. 1) Раствор 6-хлор,3-дигидро-З"днметиламинометиленН-бенэотиопиран-она (34,13 г), 1- трет-бутилоксикарбонил-метилгидраэина (59,14 г) и уксусной кислоты (23,14 мл) в 2 л метанола и 1 л тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают во" дой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 3"(2- трет-бутоксикарбонил-метилгидразинометилен)-б-хлор,3-дигидроН- бензотиопиран-он (61,65 г). Т.пл.121-124 С (перекристаллизован иэ смеси этилацетата и бензола).ИК-спектр (Нуджол): 1630, 1617 смЯМР-спектр (СРС 1), б.м.д.: 1,50 (9 Н, синглет), 3,20 ( ЗН, синглет), 3,60 (2 Н, синглет), 7,02 (1 Н, дублет, 1=6 Гц),. 7,2-7,35 (2 Н, мультиплет), 7,78"8,02 (1 Н, мультиплет), 11,63 (1 Н, дублет, 1=6 Гц).2) Раствор хлористого водорода в метаноле (225 мл) добавляют к суспензии 54,14 г 3-(2-трет- бутоксикарбонип-метилгидразинометилен)-6-хлор-дигидроН-бензотиопиран-она в 550 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в тече" ние 8 ч смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом 26454 8 после добавления воды. Экстракт промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и затеи водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 8-хлор-метил,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол (26,63 г).ЯМР-спектр (СЭССЮ), б,; 3,83 (2 Н, синглет), 4,12 (ЗН, синглет), 7,18 (1 Н, дублеты, =2 и 8 Гц), 7,36 (1 Н, синглет), 7,43 (Н, дублет, 1=9 Гц), 7,58 ( 1 Н, дублет, 1=2 Гц).П р и м е р 13. По методике, аналогичкой укаэанной в примере 3, были получены следующие соединения.1) 8-Хлор-этоксикарбоннлметил,4-дигидро(1)бензотиопирано(4,3-с) пиразол-оксид. Т.пл, 12 1,5-123 С 20 (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана),ИК-спектр (Нуджол): 1611, 1035 смЯМР-спектр (СРС 1 з), б.м.д.: 1,29(6 Н, дублет 1=6 Гц), 3,78 (2 Нсинглет), 4,83 (1 Н, септет, Т=б Гц),45 6,98-7,70 (4 Н, мультиплет),П р и м е р 14, По методике, описанной в примере 2 были получены следующие соединения1) 8-Хлор-изопропил,4-дигидро(1)бензотиопирано (4 3-с) пирааол 5-оксид, Т.пл, 111-113 С (перекристал.8лизован из смеси этилацетата и н-гексана),ИК-спектр (Нуджол): 1043 см(1 Н, ширсинглет).6) 8-Метокси,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксид, Т.пл, 217-218 С (перекристаллизован иэ смеси метанола и тетрагидройурана). 20 дублеты, 1=2 и 9 Гц), 8,51 (1 Н, дублет, 1=2 Гц)., 13,40 и 13,94 (1 Н, шир.синглет),9) 9-Хлор,5-дигидроН(1)бензоЗО тиопиро(5,4-с)пиразол-б-оксид. Т.пл.176-178 С (перекристаллизован из этанола),ИК-спектр (Нуджол); 3150, 1010 см.,ЯМР-спектр (ВМСО-а,), б.м.д.:Зб 2,80-3,83 (4 Н, мультиплет), 7,64=2 и 9 Гц), 7,80 (1 Н, синглет), 8,06 .бд ( Н, дублет, 1=9 Гц), 8,43 (1 Н, шир,синглет), 13,50 (1 Н, шир. синглет).П р и м е р 15, Смесь 8-хлорэтоксикарбонилметил4-дигидро( 1)бензотиопирано (4,3-с пиразол-окбб сида (3 г) и 1 н. водного растворагидроксида натрия (9,25 л) в 90 мпметанола перемешивают при окружающейтемпературе в течение 30 мин и затемвыпаривают в вакууме. К остатку доИК-спектр (Нуджол); 3100 (шир, полоса), 1010 смЯМР-спектр (ПМСО-Й), б.м.д.: 3,86 (ЗН, синглет), 4,03 (1 Н, дублет, 1=16 Гц), 4,36 (1 Н, дублет 1= =16 Гц), 7,06 (1 Н, дубдеты, =2 и 8 Гц), 7,49 (1 Н, дублет, 1=2 Гц),6454 10 7,78 (1 Н, дублет, 1=8 Гц), 7,83 (1 Н, синглет), 13,17 (1 Н, шир, синглет).7) 8-Гидрокси,4-дигидро( 1)бензотиопирано(4,3-с) пиразол-оксид. Т.пл. 217 С с разложением (перекристаллизован из водного этанопа).ИК-спектр (Нуджол): 3225, 3090030 смЯМР-спектр (РМСО-Й), б.м.д.: 3, 94 ( 1 Н, дублет, 1=. 15 Гц), 434 ( 1 Н, дублет, 1=15 Гц), 6,85 ( 1 Н, дублеты, 1 2 и Ы Гц), 7,35 (1 Н, дублет, 1= =2 Гц), 7,63 (1 Н, д., 1=8 Гц), 7,78 (1 Н, синглет), 10,27 (1 Н, шир. синглет), 13,07 (1 Н, шир. синглет),8) 8"Нитро,4-дигидро(1)бензотиоФ пирано (4,3-с) пиразол-оксид. Т.пл.206-208 С с разложением (перекристаллизован из водного зтанола).ИК-спектр (Нуджол): 3070, 1508,1360, 1008 см,ЯМР-спектр (ЛМСО), б.м.д.: 4,43бавляют 1 н. соляную кислоту и этилацетат, нерастворенный материал отделяют путем отсасывания раствора ипромывают материал водой. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают иэ смеси зтанола и н-гексана, получая 2-карбоксиметилхлор,4-дигидро( 1)бенэотиопирано(1 Н, дублет, 1=2 Гц), 7,83 (1 Н, дублет,Т=8 Гц), 7,88 (1 Н, синглет).П р и м е р 16, К перемешиваемойсмеси порошка железа (8,53 г) и хлорида аммония (0,85 г) в 22 мл воды и66 мл этанола по частям добавляют6,7 г 8-нитро,4-дигидро( 1)бензотиопирано (4,3-с) пираэола (6,6 г)при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После перемешивания в течение 30 мин при кипячении смесь фильтруют и. фильтрат выпа".ривают в вакууме, К остатку добавляют водный бикарбонат натрия и зтилаце.тат и смесь перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации,промывают водой и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и метанола, получая 3,79 г 8-амино,4 дигидро(1)бенэотиопирано (4,3-с)пиразола (3,79 г). Т.пл. 197-199 С,ИК-спектр (Нуджол): 3370, 3200,3080, 1600 см ,ЯМР-спектр (1)МСО), б.м.д,: 3,87(2 Н, синглет), 5,07 (2 Н, шир, синглет), 6,43 (1 Н, дублеты, 1=2 и9 Гц), 6,83-7,27 (2 Н, мультиплет),7,33-7,67 (1 Н, юультиплет), 12,0313,47 (1 Н, шир. синглет).П р и м е р 17. Смесь 8-метокси 1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с)пиразола (6,75 г) и 473 бромистово"дородной кислоты (0,2 мп) кипятят собратным холодильником в течение3 ч при перемешивании и оставляютохлаждаться до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собираютпутем фильтрации и перекристаллизо.вывают из воды, получая соль, которую обрабатывают водным растворомбикарбоната натрия. Получают 4,73 г8-гидрокси,4-дигидро( 1)бенэотиопирано (4, 3-с) пиразола, Т. пл, 224226 С,ИК-спектр (Нуджол); 3240 см ".ЯМР-спектр (1)МСО-й 6) б.м.д,: 3,93=8 Гц), 7,28 (1 Н, дублет, =2 Гц),7,53 (1 Н, синглет), 9,43 (1 Н, син 10 глет), 12,90 (1 Н, шир. синглет),П р и м е р 18. По методике указанной аналогично в примере 1 ( 2),были получены следующие соединения.1) 8-Хлор,4-дигидро-метил( 1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-оксид.ЯМР-спектр (РМСО-й), б,м.д.:4,14 (ЗН, синглет), 4,27 (2 Н, синглет), 7,60 (1 Н, синглет), 7,69 (1 Н,20 дублеты,"1=1,5 и 8 Гц), 7,85 (1 Н,дублет, 1=8 Гц) и 7,93 (1 Н, дублет,1=1,5 Гц).2) 8-Хлор,4-дигидро-метил( 1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-ок 25 снд.ЯМР-спектр (РМСО-й), б.м.д.: 3,91(1 Н, дублет, 1=9 Гц), 7,91 (1 Н, дуб- Крахмаллет, 1=2 Гц). Указанные компо3) 2-Карбоксиметил-хлор,4-ди- З 5 и гранулируются илгидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пира- традиционным образзол-оксиц небольшие гранулы. ЯМР-спектр дейтеродиметилсульфоксид , б,м.д,: 4,19 (1 Н, дублет, 1=15 Гц), 4,41 (1 Н, дублет, 1=15 Гц), 5,04 (2 Н, синглет), 7,40 (1 Н, дублеты, 1=2 и 8 Гц), 7,80 (1 Н, дублет, 1=2 Гц), 7,83 (Н, дублет, 1=8 Гц), 7,88 (1 Н, синглет). П р и м е р 20. Смесь 6-хлор,3- дигидро-диметипаминометиленН- бензотиопиран-она (8 г), метилгидразина (2,5 мл) и уксусной кислоты (2,7 мп) в 160 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом 1магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют на используя в кауол.паривают в вакууме,ор-метил,4-дирано (4,3-с) пиратерохлороформсинглет), 7,12и 9 Гц), 7, 19 ( 1 Н,дублет, 1=9 Гп1=2 Гц),варивают в вакууме,етил,4-дигидро 13-с) пиразолтерохлороформ),синглет , 4,128 (1 Н, дублеты, 11 Н, т),1=9 Гц), 7,58 (2 Н,Приготовление грагранул из компоненидроно-55000925020050ненты смешиваютсяи раздробляютсяом на гранулы илиНекоторые фармакологические данные соединения по предложенному спо 40 собу.Самцы крысы линии 1 с 1:БР возраста6 нед. использовались после лишенияих пищи голоданием в течение 18 ч.Испытуемым крысам перорально задава 4 лось испытуемое соединение (дозировка 320 мг/кг). Сразу же после дозировки перорально давали 20 мг/кгФизиологического раствора и животныхпомещали в метаболические клетки,причем мочу собирают в течение 6 чс интервалами в 3 ч. Экспериментыпроводили в трех группах (по 3 крысыв группе) на испытуемое соединение.Объем мочи измеряли мерным цилиндром,55 электролиты мочи (ионы натрия и калия) - системой Стат/Айрон, а мочевую кислоту мочи определяли модифицированным методом Макино с использованием набора приборов (определителя