Способ получения n-формиллейрозина или его солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ и 969166 Союз СоветскихСоциалистическихРеспубликелаи изебретеиий и открытий я описания 2 Иностранцы Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Каталин Хонти ня Карой Яванович, Эстер Дежери, Лайош Й Бела Сарвади и Лайош КовачИЛЛЕИРС 8 ИНА и 20 уппы е го сред раэнее Изобретение относится к усовершенствованному способу получения Й -формиллейрозина или его солей, которыенаходят применение в качестве фармацевтических препаратов.Известен способ получения Я-формиллейрозина или его солей, заключающийся в том, что лейрозин природного происхождения подвергают окислению хромовой кислотой в среде органического растворителя при температуре от -90 до -30 С с последующим формилированием 1 .Недостатком способа является исполь зование в качестве исходного вещества дефицитного лейрозина природного просхождения, который является высокоэффективным цитостатическим средством.Цель изобретения - упрощение процесса эа счет использования в качестве исходных соединений апкалоидов индопьного ряда, которые не отличаются высокой фар макологической активностью.Поставленная цель достигается тем, что винодолин подвергают взаимодействию с Я -окисью катарантина с последующим восстановлением боргидридом щелочногометалла и полученный при этом 3,4 ттангядровинбластин эпоксидируют в органическом растворителе кислородом, гипога- Ь логенитом щелочного металла или органической гидроперекисью в присутствиисоединений, содержащих нитрильные и/илиазогруппы, и затем окисляют хромовой.кислотой в органическом растворителе 16 при температуре от -90 до -30 С с последующим формилированием и выделениемцелевого продукта в свободном виде илив виде соли.Отличительными признаками способа 1 являются. взаимодействие винодолина сМ-окисью катарантина, последушцее восстановление боргидридом щелочного металла, эпоксидирование полученного 3,4- ,ангядровинбластина,в органическом раст- .ворителе кислородом, гипогалогенитом щелочного металла или органической гидроперекисью в присутствии соединений, содержащих нитрильные и/или аэогрЕсли в качестве эпоксидирующе ЯЬ ства применяют кислород, целесообкислород воздуха, или гипогалогенит щелочного металла, то реакцию проводят в любых органических растворителях. В качестве растворителей чаще всего используют.тетрагидрофуран или органические амиды, например диметилформамид, Можно добавлять в смесь реагентов также ускорители реакции, например сложные металлические соединения такие, как ванадий-ацетонилацетат или кобальт-нафтенант,0 или окиси металлов и металлические катализаторы, как например губчатая платина, окись алюминия и т.д. Реакция может протекать также в растворителях типа нитрила, причем скорость реакции может увеФличиваться благодаря введению радикалов- инициаторов.Если в качестве эпоксидирующего средства применяется гидроперекись, напримеркумилгидроперекись или трет-бутилгидроперекись, в присутствии соединений, содержащих нитрил- и/или азогруппы, тоэти нитрил- и/или азогругпы, содержащие соединения, слукат одновременно и растворителем, и радикал-инициатором. Длятакой цели особенно пригодны, например,нитрилы алифатических кислот, содержащихот 1 до 5 атомов углерода, как ацетонитрил или изобутиронитрил, или нитрилы ароматических кислот, как например бензонитз 0 рил, а также азосоединения, например,2,2 -азо-бис-циклогексилпропионитрил или триазобензол.В качестве формилирующего средстваможно применять муравьиную кислоту35или ее реакционноспособные производные,или смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Формилирование проводятопри температуре ниже 30 С, чаще всего в интервале от -5 до+ 10 оС.40П р и м е р 1. Й-Десметил- Й-формилвинод олин.2 г (4,38 моль) винодолина растворяют. в 200 мл безводного дихлорметана,этот раствор соединяют с 50 г активнойокиси марганца (1 У), Реакционную смесь45выдерживают в атмосфере азота в течениео10 ч при 0 - 5 С, а потом отфильтровывают. Окислитель, остающийся на фильтре,ромывают 100 мл дихлорметана, Промывную жидкость собирают вместе с 1.фильтратом и испаряют при пониженномдавлении. Остаток, оставшийся после испарения, очищают методом тонкослойной хроматографии(адсорбент". силикагель,растворптель: смесь дихлорметана и ацетона в соотношении соответственно 100;10.элюент: ацетон), Йз слоя, отличающегосяповышенной удерживающей способностью,получают 0,54 г (25%) непрореагировавшего винодолина, этот винодолин послеперекристаллизации из этанола можно использовать в качестве исходного продукта. Элюат, полученный из слоя с ацетоном, имеющего пониженную реакционную способность, сушат и осадок растирают с эфиром, получают 0,7 г й-десметил- Й-формилвинодолина (34%), продукт, перекристаллизованный из эфира, плавится при140-144 С,П р и м е р 2. Я -Десметилвинодолин.540 г (1,19 ммоль) Я-десметилМ-формилвинодолина в атмосфере азотарастворяют при 0 С в 110 мл метанольной 10%-ной соляной кислоты. В течениео3 ч раствор выдерживают при 5-10 С,далее с помощью метанольного 10%-ногоаммиачного раствора устанавливают значение рН 7. Нейтрализованный раствор ввакууме упаривают до объема 20 мл идобавляют 30 мл ледяной воды, а далеес помощью разбавленного водного растворагидроокиси аммония (1:1) устанавливаютзначение рН 9. Полученный щелочной раствор экстрагируют троекратно 20 мл дихлорметана (каждый раз по 20 мл), органические экстракты очищают, сушат спомощью сернокислого магния, фильтруюти фильтрат выпаривают при пониженномдавлении, Остаток кристаллизуют, из 10 млдиэтилэфира получают 400 мг М -десметилвинодолина (78,7%), т.пл., 118 С(из эфира).П р и м е р 3. Я-Десметилвинодолин.Обработку производят, как и в примере 2, с той лишь разницей, что гидролизпроводят в присутствии водной 2%-нойсерной кислоты вместо соляной при 5 С.оВыход Я-десметилвинодолина 79, 1%.П р и м е р 4. Й-Десметил,4-ангидровинбластин.340 мг (1,01 ммоль) катарантинарастворяют в 17 мл безводного дихлоометана. Раствор охлаждают до -10 Си при перемешивании в атмосфере азотав течение 15 мин вводят в раствор240 мг 82%-ной перпеларгоновой кислсты (1,1 экв) в 3 мл дихлорметана.Смесьохлаждают до -15 оС, смешивают с 442 мг(1,0 ммоль) М-десметилвинодолина изатем с 0,82 мл (5,8 ммоль) свежеперегнанного трифторуксусного ангидрида,Смесь реагентов выдерживают в течение18 ч при -10 - 20 С, потом в смесь,добавляют раствор из 140 мг натрийборгидрида в 14 мл безводного метанолапри - 100 С. Течение реакции контролируютпосредством послойной хроматографии5 969 (адсорбент: силикагель", растворителы смесь дихлорметана и метанола 20:2).По окончании реакции смесь упаривают на четверть объема при 20 С. Остаток промывают 15 мл дихлорметана и потом % с помощью разбавленного (1:1) водного раствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН 9, фазы разделяют, органическую фазу дважды экстрагируют по 10 мл воды, водную фазу собирают и 1 й дважды экстрагируют по 10 мл дихлорметана. Дихлорметановые фазы сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Иыпаренный остаток очищают 1 посредством тонкослойной хроматографии (адсорбент, растворитель и элюент те же, что в примере 1). Ацетоновый элюат, содержащий продукт, выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из метанола, по п лучают 315 мг М -десметил,4-ангидро(винбластина (40,2% от теории), т.пл, 202-204 С,оД = + 38,5 ( с = 1,06 в хлороформе.П р и м е р 5.3,4-Ангидровинбластин.- ф Реакцию проводят так же, как в примере 4, с тем лишь различием, что катарантин- К-окись, полученная при окислении катарантина над перларгоновой кислотой, реагирует вместо И -десметилвинодо-З 0 лина с эквивалентным количеством вино- долина, при этом выход 3, 4-ангидровинбластина 50%. Т.пл. 215-216 С,(с 1/ =+710(с = 0,7 в хлороформе).П р и м е р 6. Я-Десметил 3,4-ан гидровинбластин сульфат.0,1 г й-десметил,4-ангидровинблас/тин суспендируют в 1 мл безводного метанопа, добавляют метанопьную 1%-ную серную кислоту до рН 5. После добавления 16 3 мл эфира выпадает кислая аддитивная соль, Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат. Й -Десметил,4-ангидровинбластинсульфат плавится при 210 С, Выход 95% от теории. 45П р и м е р 7. М-Десметил- й -формил - 3,4-ангидровинбластин.260 мг (0,33 ммоль) М-десметил- Ю3;4-ангидровинбластина растворяют в 3 3 мл смеси муравьиной кислоты и уксус- р ного ангидрида (61) и раствор в течение 16 ч выдерживают при 5-10 С, Далее в смесь реагентов вводят.10 мл ледяной воды и значение рН полученного раствора устанавливают равным 9 с помощью кон-центрированного водного раствора гидро- окиси аммония. Полученный щелочной раствор трижды экстрагируют 6 мл бенэола. Бензольный экстракт сушат с по 166 6мощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженнЬм дав(ении с целью сушки. Выпаренный остагок кристаллизуют из 1,5 мл метанола.Рыход М-десметил- К -формил,4-ан (идровинбластина 190 мг (70,5% от еории)т пл 208 СП р и м е р 8. ЙДесметил- Л -Форииллейрозин.100 мг (0,0124 ммоль) Ц-десметил-,Н- формил -3",4- ангидровинбластина раст(оряют в 3 мл бенэола, далее к раствору (обавляют 4 мг 2,2 -аэо-бис-иэобутиронитрила. Смесь охлаждают до 0-5 С, потом добавляют раствор иэ 160 мг (0,75 ммоль) 70%-ного кумилгидроперекиси в 1 мл бензонитрила при перемешивании в атмосфере азота. Смесь выдерживают в токе азота 4 дня при 5-10 С,о потом добавляют 6 мл бензола и далее смесь при 0-5 оС трижды экстрагируют - водным 5%-ным раствором серной кислоты в количестве 5 мл. фазы разделяют, водно кислую фазу смешивают с 2 мл бензола и фазы опять разделяют. С помошью концентрированной водной гидро- окиси аммония при 0 С значение рН водоной фазы устанавливают 9. Полученный.щелочной раствор трижды экстрагируют дихлорметаном по 4 мл, органические фазы объединяют, сушат и выпаривают при повышенном давлении. Выпаренный продукт кристаллизуют из 1 мл метанола.Выход й -десметил- К-формиллейроэина 55 мг (54% от теории), т.пл. 203 С.П р и м е р 9. й-Десметил- Й -формиллейрозинсульфат.0,1. г К-десметил- К -формиллейрозина растворяют в 0,5 мл безводного эта нола добавляют этанопьный 1%-ный расч вор серной кислоты до рН 4, Смесь выдерживают несколько часов йрй комнатной температуре, потом образовавшуюся кис- лую аддптивную соль отфильр овывают и сушат. Т.пл. 248-252 оС", выход 93%.1П р и м е р 10, Й-Десметиллейрозин.100 мг (0,128 ммоль) й-десметил(, 4-ангидревинбластина растворяют в 3 мл безводного ацетонитрвла, к раствору добавляют 29 мг (0,25 ммоль) триФ фторуксусной кислоты и 4 мл 2,2-азобис -изобутиронитрила. Смесь охлаждают до 0-5 С, смешивают в атмосфере азота с раствором 160 мл, (0,75 ммопь) 70%- ной кумилгидроперекиси в 1 мл безводного ацетонитрипа. Реакционную смесь выдерживают в токе азота в течение 22 ч, потом разбавляют 6 мл безводного бензола и далее процесс проводят так же,969166 7как и прюера 8. Полученный продукт выкриста 11 л 11 зовывается из 1 мл метанола, кристаллы отделяют при фильтровании 1" .сушат, полра 1 ст 40 мг 3 -десметиллейрозина, Из метанольного маточного раствора путем 11 репаративной хроматогр.ф 1 п 1 (адсорбент и растворитель те же, что В примере 1), получают 10 мг продукта. Общий выход продукта 50 мг (48% от теории), Т.пл. 221 С (из ме тацола).П р и м е р 11. М-Десметил- М -форМИЛЛЕЙРОЗГП 1.1 г Я -десметиллейрозина растворяют в смеси 6 мл концентрированной муравьи 15 ной кислоты и 1 мл уксусного ангидрида, В течение 10 мин раствор держат при комнатной температуре. Потом В смесь вводят 30 мл холодной воды с температурой 0-5 С, далее при переме 1 пивании , 2 ОоВВОдят холодныЙ .Водный растВор гидро- окиси аммония. до рН 9. Полученную шелочную смесь трижды экстрагируют дихлорметаном в количестве 30 мл на каждый раз. Органические экстракты собирают, сушат и выпаривают при пониженном давлении с целью сушки. Получают 995 мг й-десметил - ,8- формиллейрозина.П р и м е р 12. М-Десметил- )Ч-формил - 3, 4 - ангидровинбластин./ /600 мг (0,65 ммоль) винкристинсульфата растворяют в 9 мл безводного диметилформамида и затем при охлажде 1 пги до ООС в раствор добавляют раствор из 1,2 мл тионилхлорида и 3 мл диметилхлормамида, Реакционную смесь 2 ч дер 35 жат при комнатной температуре, потом вводят в 50 мл ледяной воды и с помощью концентрированного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 9. Полученный щелочной раствор триж 40 ды экстрагируют бензолом в количестве,.10 мл каждый раз, бензольные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и Фильтрат выпаривают при пониженном давлении с целью удаления влаги. Продукт45 кристаллизуется из,2 мл метанола. Получают 300 мг 4-десметил- й -формил4-ангггдровинбластина (57% от теории).П р и м е р 13, 3,4-ангидровинблас 50 тин.Обработку проводят так же, как в примере 12, с той лишь разницей, что в качестве исходного вещества вместо вин- кристинсульфата применяют винбластино 1 ф суж,фат. В этом случае выход,э, 4-ангидровинбластина 55%, Т. пл. 205-210 С, / о/о = + 65,3(с = 0,66 в хлороформе),8П р и м е р 14. ( + ) - лейрозин./200 мг (0,25 ммоль) (+ ) -3, 4- ангидровинбластина растворяют В смеси 6 мл безводного ацетонитрила и 0,3 мл безводного бензола, Смесь охлаждают до 0-5 С и В токе азота при перемешивании добавляют раствор 320 мг 70%- ной кумилгидроперекиси (1,5 ммоль) в 1 мл ацетонитрила. Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией, а перемешивание производят при комнатной температуре до окончания реакции (3- 8 ч). Затем добавляют 14 мл безводного бензола и смесь экстрагируют трижды по 10 мл 2,5%-ным водным раствором серной кислоты. Водно-кислую фазу собирают, промывают 5 мл бензола и далее с помошью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 9. Полученный шелочной раствор экстрагируют трижды дихлорметаном в количестве 8 мл на каждый раз. Органические экстракты со-бирают, сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат с целью обезвоживания выпаривают при пониженном давлении, После выпаривания остаток чомешают в 1 мл метанола, полученный метанольный раствор выдерживают для кристаллизации продукта, кристаллы отфильтровывают и сушат. Количество полученного ( + ) - лейрозина в этом случае 102 мг (50% от теории), т,пл. 202-204 С/с/1 = = + 76 о ( с = 0,9 в хлороформе) .П р и м е р 15. (+ ) -лейрозин.Обработку проводят так же, как в примере 14, с той лишь разницей, что перед добавлением кумилгидроокиси враствор добавляют еше 4 мг 2,2-азобис-изобутиронитрила, получают 128 мг ( + ) -лейрозина (62,7% от"теории),П р и м е р 16. (+) -лейрозин.100 мг (0,12 ммоль) (+) -3,4-ан / гидровинбластина растворяют в смеси из 3 мл безводного ацетонитрила и 0,15 мл безводного бензола, к этому раствору добавляют 4 мг (0,02 ммоль) 2,2-азобис-изобутиронитрила, Смесь охлаждают до 0-5 С, и добавлягот в токе азота ри перемешивании к раствору 80 мг 80% -ной трет-бутилгидроперекиси (0,7 ммоль) в 0,5 мл ацетонитрила.Реакционную смесь держат при комнатной температуре в течение 8 ч и потом выдерживают при -15 С еше 14 ч. Затем раствор, содержащий кристаллический продукт, отфильтровывают, кристаллы промывают 0,5 мл ацетонитрила с температурой 0 С и- сушат, получают 43 мг(+) -лейрозинв (фракция 1). Маточныйораствор при 20 С при пониженном давлении упариввют до 0,5 мл, остаток в течение 24 ч выдерживают при -15 С,кристаллы отфильтровывают, промывают 5ацетонитрилом илп метанолом и сушат,получают еше 21 мг (+) -лейр.зина/охлаждают до 0-5 С и добавляют в токеазота при перемешивании к раствору 320 мг(1,5 ммоль) кумилгидроперекиси в 1 млбензонитрилв. Далее процесс проводяткак в примере 14, выход (+) - лейрозинв 20104 мг(51% от теории).П р и м е р 18. Я -Десметил- М -формиллейрозин.100 мг (0,124 ммоль) Я -десметил, Я-формил-внгидровиблвстинв растворя 25ют в 3 мл бензонитрила, раствор смешитвают с 4 мг 2,2 -азо-бис-изобутиронитрилв и при комнатной температуре вкислородосодерхсащей атмосфере держат3 дня. Потом добавляют 6 мл безводного 30бензола и смесь экстрвгируют при О, 5 С2,5%-ным водным раствором серной кислоты трижды по 5 мл. Собранную воднокислую фазу промывают 2 мл бензолв,далее фазы разделяют и с помошью концентрированного раствора гидроокиси аммония устанавливают для водно-кислойфазы рН 9. Полученный шелочной раствор экстрвгируют трижды по 4 мл дихлорметаном. Органические фазы послеэкстрагирования собирают, высушиваютс помощью безводного сульфата магния,фильтруют и фильтрат при пониженномдавлении выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из 1 мл метаиола. Выход )4-десметил М-формиллейрозина 50 мг (49% от. теории).П р и м е р 19, М-Десметил- М -формиллейрозин.Процесс проводят твк же, квк впримере 18, с той тзницей, что окисление проводят в присутствии 10 мг ванадий-ацетилацетонатв, Реакция заканчивается через 3 ч, получают 31 мг Ч-десметил- Ч -формиллейрозинв (30% от55теории).П р и м е р 20. Лейрозин.100 мг 3, 4ангидровинбластина со.гласно примеру 18 окисляют кислородом 66 10,воздуха лишь с той разницей, что окисле -ние производят в присутствии 4 мг 2, 2 азо-бис-изобутиронитрилв, получают45 мг лейрозинв (44% от теории),П р и, м е21, Лейрозин,0,6 г 3, 4-ангидровинбластина растворяют в 75 мл диметилформвмида, потомчерез раствор в течение 10 мин пропуска;от медленнь".м током кислород, затемреакционную смесь 16-20 ч держат прикомнатной температуре. С помошью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливаютравным 8,5. Полученный щелочной расгвор экстрагируют три раза бензолом,каждый раз по 100 мл, органическиеэкстракты собирают, высушивают с помошью безводного сульфата натрия ифильтруют. Фильтрат выпаривают, остатокрастворяют в 3 мл метанола и растворвыдерживают для кристаллизации 16 чпрп 5 С, Полученные кристаллы отфильтровывают промывают холодным метанолом и сушат, Выход лейрозина 0,366 г(61% от теории).П р и м е р 22. Лейрозин.Процесс проводят так же, как в примере 21, но с той разницей, что окисление производят в присутствии губчатойплатины в количестве, равном количествувнгирровинбластннв.Реакция заканчиваетсяза 1 ч, выход лейрозина 30,5%.П р и м е р 23. Лейрозин.Процесс проводят твк же, квк в примере 21, но с той разницей, что о,а;сление производят в присутстипс окиси в-.:оминия (активность .с или П), количествокоторой в пять раз больше количествавведенного ангидровинбластинв. В этомслучае реакция заканчивается через 2 ч,выход лейрозина 30%.П р и м е р 24. Лейрозин.50 мг 3, 4-внгидровинбластина растворяют в 5 мл тетрагидрофуранв и добавляют 50 мг 15%-ного гипохлорита натрия. Зпоксидироввние производят при- 10 С и рН 85 в течение 3-10 мин,Реакционную смесь трижды экстрагируютбензолом каждый раз по 10 мл, бензольный экстракт собирают, высушивают спомощью безводного сульфата натрия ифютьтруют. После испарения и кристаллизации остатка из 1 мл метанола получают30/-ный выход лейрозина.П р и м е р 25; М -Десметил- Н -фор.милл ейрозин.Лейрозин, полученный при процессе,соответствуюшем процессу в одном изщзмеров 14 - 17 кти 20 - 24, снвчаСпособ получения Й - формиллейрозина или его солей, включающий окисление лейрозина хромовой кислотой в органическом растворителе при минус 90 - минус 11 96916ла обычным способом с помощью сернойкислоты переводят в сульфат лейрозина.12 г (0,0132 ммоль) сульфата лейрозина растворяют в 2640 мл ацетона и добавляют 600 мл ледяной уксусной кислоты, смешанной с хромовой кислотой, Потом раствор охлаждают до -55 С и приперемешивании за 3 мин добавляют 5,94 г(0,135 ммопь) охлажденного, содержащегохромовую кислоту ледяного уксусного ангидрида. Смесь оставляют на 5 мин, азатем добавлением в течение 7 мин охлажденного концентрированного водногораствора гидроокиси аммония устанавливают рН 6, причем количество вводимого 1 ф,раствора гидроокиси аммония может составить примерно 6 л и теуература смесине должна превышать +50 С. К нейтрализованной смеси добавляют 9 л дистил. лированной воды и рН разбавленного раст вора при последующем введении гидроокиси аммония устанавливают 8,5. Полученную реакционную смесь экстрагируют четыре раза по 1,5 л дихлорметана, причемалкалоидные основания переходят в дихлорметановую фазу. Фазы разделяют,оргапческие фазы объединяют и триждыпромывают литром дистиллированной воды,Далее органическую фазу высушивают спомощью сульфата натрия и выпаривают З 0при пониженном давлении, получают 10 гсухого вещества светлого песочного цвета,которое состоит из смеси сырого М-десметил-- формиллейрозина и К -десме-,тиллейрозина,Полученное сухое вещество растворяютв смеси из 60 мл концентрированноймуравьиной кислоты и 10 мл уксусногоангидрида, раствор выливают в 300 млхолодной воды с температурой 0-5 С.ФС помощью водного концентрированногораствора гидроокиси аммония устанавливают рН 9, затем смесь экстрагируюттрижды дихлорметаном по 100 мл накаждый раз. Органические экстракты очи-щают, сушат и выпаривают при пониженном давленш, получают 0,8 г сырого,аморфного Й -десметил- М -формиллейрсзина,Сырой Й-десметил- Ц- формиллейро 50эин очищают методом хроматографии наколонках следующим образом: 9,8 гК -десметилформиллейрозина растворяютв 60 мл бензола и пропускают черезхроматографическую колонку диаметром545 мм, .заполненную бензолом, содержащим 500 г окиси алюминия ( активность "Ш). Затем колонку промывают1200 мл бензола, 5000 мл смеси бен 6 12зол-хлороформ (2:1), 3000 мл смесибенэол-хлороформ (1:1) и 800 мл хлороформаеФракции собирают по 400 мл. Основ-ное количество й-десметил- К-формиллейрозина содержится во фракциях 1520. Фракции, содержащие 4 -десметипй -формиллейрозин, очищают и с целнообезвоживания выпаривают при пониженном давлении.М -Иесметил- М -формиллейрозин, полученный в виде сухого продукта, описанным в примере 9 способом превращаютв сернокислую соль, получают 7, 1 г, М-десметил- М - формиллейрозин-моносульфата (63,7% от теории)т.пл. 248252 С.П р и м е р 26. 1 г (2,97 ммоль)катарантина растворяют в 17 мл СН СЗпутем взаимодействия полученного раствора с 0,69 г (1,1 эквивалента) 82%ной надпеларгоновой кислоты получаютЯ-окисел катарантина.Полученный Я- окисел подвергают превращению 1 ИсМос 1,22 г (2,97 ммоль)винодолина и 2, 8 мл (13,3 ммопь) ангидрида трифторуксусной кислоты и добавляют в реакционную смесь растворайсВН 4 в 30 мл этанола. После окончанияпревращения смесь выпаривают и остатокрастворяют в 80 мл СНС 0 и затемс помощью разбавленного в соотношении1:1 водного раствора гидроокиси аммонияустанавливают значение рН 9. Фазы разделяют, органическую фазу дважды экстрагируют, каждый раэ по 10 мл воды, водную фазу собирают и дважды экстрагируют,каждый раз по 10 мл дихлорметана.Дихлорметановые фазы сушат с помощьюсульфата магния, фильтруют и фильтратвыпаривают при пониженном давлении.Остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии (адсорбент: силикагель,.растворитель; смесь дихлорметана и ацетона (10:1), элюент: ацетон), Элюат,получаемый из ацетона, содержит продуктего выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из метанола,Выход 3,4- ангидровинбластина 50%,пл 215 2160 С /,р /Я.О + 710(с =13 969166 14о30 С с последуюшими формилнрованием, галогенитом щелочного металла или органии выделением целевого продукта в свобод- ческой гидроперекисью в присутствии соеном виде или в виде соли, о т л и ч а ю динений, содержащими ннтрильные и/или ш и й с я тем, что, с целью упрощения азогруппы, с последуккцим окислением процесса, винодолин подвергают взаимо полученного лей розина и формилированием. действию с К-окисью катарантина с по- Источники информации,следующим восстановлением боргидридом принятые во внимание при экспертизе щелочного металла и полученный при этом 1. Патент СССР М 576951,3,4-ангидровибластин эпоксидируют в ор- кл. С 07 Э 519/04, опублик. 15,10.77 ганнческом растворителе кислородом, гипоР (прототип.Составитель Т. ЛевашоваРедактор О, Юрковецкая Техред М.Тепер Корректор Н. КорольЗаказ 8213/83 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул, Проектная, 4