Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(5 Государственный комитет Сааета Министров СССР по делам изобретений н открытий.0 47,43 88.8) Вюллетен ния 06.06.7 45) Дат публикования о ностранць 2) Авторы изобретени юнтер Энгельхар Клаус-Рейнхольд Иоганнес Кекк, Гердл и Гельмут Пипер(ФРГ) югер Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ"(71) Заявитель 4) СП ЛИ ИХ Б ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ ЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫАНТИПОДОВ 2 Изобретение отня новых аминофе 5 атомами угл вленныи алкил рода кил окси триф бокс сол ематов кара; иподов, которые ивностью и могу ие в медицине, Известны способх производных аторые благодаря)ен- си- неучения всевозможнилэтаноламинов, фармакологическойкое применение в ы поминоф воей широ активности находят медицинской практи частности известамино,5-дигалоаимодействием сопособ получения 4- нилэтаноламинов вз офеих ответствующего ном.Од нако в способ общей тературеполученияормулы ЕОН твуют сведеони мино енилэтанон,н ХГ12 е К 1 - хлор, бро Р - фтор, неразв где Римеподвергают галоге риемами. нные значения, ию известными ан твлеииый или ра осится к способу полученилэтаноламинов или ихли оптически активных обладают биологической т поэтому найти примедпроизводного с амиИ алкил, аминоалкил, диалкиламиноал торметил, алкоксил, нитро- циано, и-карбалкокси или карбамоилгрупп " ) 1, одинаковые или различны водород, неразветвленный или разветвл ный алкил с 1-6 атомами углерода, ок алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил ил замешенный или замещенный аралкил,или их солей, рацематов или оптиче активных антиподов, обладающих высок биологической активностью,Предлагается способ получения ами нилэтаноламинов обшей формулы 1 или солей, рацематов или оптически активы антиподов, заключающийся в том, что единение обшей формулы ПОНВзаимодействие проводят при применении галогенирующего средства, например хлора, брома, йода, трибромфенолбромаили фенилйодидхлорида, предпочтительно в растворителе, например 50-100%-ной уксусной кислоте или тетрагидрофуране в присутствии третичного органического основания, в случае необходимости, в присутствии соли тяжелого металла, как окись ртути и целео сообразно при температуре 0-50 С. На 1 моль соединения обшей формулы К которое применяется в качестве основания или соли, например моно-, ди- или тригидрохлорида, целесообразно применяют 1 моль галогенирующего средства или незначительный избыток. В случае, если при взаимодействии получается галогеноводородная соль, она мо. жет быть выделена непосредственно как таковая или, очищена дальше через основание.Полученные соединения общей формулы 1 можно разделять на их оптически активные антиподы путем расщепления оецематов или разделения смеси диастереомеоных соединений общей формулы Р оиСН - СН52. Нй2в которой К, 2, Из и Р имеют указанные значения;К 5 - атом водорода или ацильный радикал,ЩРБ - асимметричный ацильный радикал, с последующим отщеплением радикалов ,Р и % при условии, что Й означает ацильный радикал и Я - замешенный при необходимости бензильный радикал.49В качестве асимметричного ацильного радикала И при этом, в частности, исползуют защищенные у атома азота оптически активные а -аминоацильные радикалы, например М -бензилоксикарбонил- Е - фв -аланилрадикал, или оптически активные терпенилокс икарбонилрадикалы, например (-) --ментилоксикарбонилрадикал. Разделение смеси диастереомерных соединений формулы Ж на чистые диастереомерные соединения целе-, сообразно проводят фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне на инертном носителе. Последующее отщепление радикаловИ 16 целесообразно осуществляют гидролизом или сольволизом в присутствии воды или спирта, такого как метанол, при необходимости в присутствии основанияо или кислоты при 0-100 С. Отщепление радикала РБ можно проводить также при помо -Ю щи комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, например простом эфире, тетрагидрофуране или диоксане, и целесообразно при температуреоот -20 до +20 С, Если при этом в соединении обшей формулы Р К означает цианогруппу, то последнюю можно также восстанавливать. В зависимости от заместителей Й И Р ее отшепление может осуществлять ся ступенями или также в одной стадии реакции, Если Рц означает замешенный при необходимости бензильный радикал, то его отщепление от соединений, в которых 22 не означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия на угле или сульфате бария, в раст- аОРИТЕЛЕ, НаПРИМЕР Ь СПИРТЕ, ТаКОМ КаК МЕ- танол, этанол или уксусная кислота при не- обходик:Ости с добавлением минеральной кис. ЛОТЫ, Такой Кс:и ССЛЯЦая КИСЛОТа И ПРИ НЕ Обходимости под повышенным водороднымо давлением и предпочтительно при 20-50 С. Если при этом К 2 в соединении формулыЧ означает цианогруппу, тс последняя одновременно аожет бъгь также восстановлена, Отшепление радикала М можно проводить до и после Отщепления радикалов Й И Р.,Расщепление рацемата С(, 1 -формы в соединении формулы Х предпочтительно Осуществляют путем фоакционной кристаллизации смеси его диастеоеомерных солей с Оптичес ки активной кислотой, например(-)винной, ) (+) винной, дибензоил -винной, дибензоил- (, -винной, (+)-камфор-сульфо-,(-)-яблочной,( (+)-миндальной, Д -а-бром-камфор-,к -сульфо- или 1-хинной кислоты. Ращеплсние рацемата можно также проводить хлорматографией на колонне при помощи оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы.Если получают соединение обшей формулы 1, в которойозначает цианогруппу, то последнюю можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение, и/или карбамоильное или карбалкоксисоединение и их гидролизом можно переводить в соответствующее карбоксильное соединение формулы 1. Получаемое соединение неорганическими или органическими кислотами можно переводить в сопи причем применпот 1,2 или 2 экв. сооветс твующей кислоты, В качестве кислогы используют такие кислоты,Оромистоводородная, серная, фосфорная, мс;:;чная, лимонная, винная, малеиновая или г;, .;вая. Примененные в качестве исходных веществ соединения получатот известными спосОбами. СООДинения об щей формулы П получают взаимодействием соответствующих 2-гало генацетофенов с соответствующими аминами с последующимвосстановлением полученных кетонов, например боратом натрия. Соединение обшейформулы Ш в которой- ацильныйрадикал и 26 - атом водорода, получаютпредпочтительно путем восстановления соответствующего производного ацетофенона,например боратом натрия. Применяемые исходные продукты не обязательно следуетполучать в чистом виде, их можно такжеиспользовать в качестве сырых продуктов.П р и м е р 1. Гидрохлориц 1-(4-амико-хлор-трифторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола,0,37 г гидробромида 1-(4-амино-три.фторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола и 0,2 мл пиридина растворяют в 30 млтетрагидрофурана и охлаждают до 0 С, Добавляют 0,3 г фенилйодидхлорида, поддерживают указанную температуру в течение2 час и еше раз добавляют 0,1 г енилйодидхлорида, Через 20 час при 4 С упари.вают раствор, распределенный между уксусной кислотой и водой. Водный экстракт припомощи 2 н. аммиака подшелачивают и экстрагируют уксусным эфиром. Органическуюфазу промывают водой, высушивают и добавляют несколько капель 4 н, соляной кислотыв изопропаноле. Выделившийся гидрохлоридуказанного соединения отсасывают и промы.овают простым эфиром. Т. пл. 176-178 С(разложение) .П р и м е р 2. Дигидрохлорид-(4 амино-бром-метилфенил) 2-трет-бутиламиноэтанола.2, 6 гидрохлорида 1-(4-амино-метилфенил) 2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 90 мл 50%-ной уксусной кислоты иопри 0-5 С добавляют 16 г брома, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты1 мл воды, По истечении 15 мин не прореагировавший бром разрушают гидросульфитом натрия, Разбавляют водой и удаляютнерасторимые побочные продукты фильтрацией над углем. Фильтрат, охлаждая, подшелачивают гидроокисью натрия и экстрагируютхлорофором, После сушки над сульфатомнатрия хлороформный раствор при помощА угляфильтру:от и сгущают в вакууме досуха. Полученное основание растворяют в изопропаноле и подкисляют соляной кислотой. Сгушают немного в вакууме, охлаждают и отсасьвают дигидрохлорид 1- (4-амино-метилфенол)-2-трет-бутиламиноэтанола и пере.кристаллизовывают из изопропанола/простого эфира. Т. пл, начиная с48 С (разложение) .П р и м е р 3. 1-(4-Амино-бром-окс иметилфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол,2,0 г 1-(4-амино-оксиметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 18 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды и каплями добавляют 1,3 г брома, Затем реакционную смесь сгущают, остаток растворяют в воде, при помощи 2 н, аммиака подщелачивают и 4 раза встряхивают с хлороформом. Органическую фазу после сушки при помоши сульфата натрия сгущают и очищают остаток на колонне с силикагелем при помощи этанола в качестве элюента. Содержащие вещество фракции соединяют и сгущают в ва. кууме, Остаток, остающийся после упаривания выкристаллизовывают отстаиванием подопростым эфиром. Т. пл. 121-124 С.П р и м е р 4. 1-(4-Амино-бром- -окс иметилфенил) -2-диметиламиноэтанол. (т.пл. 87-92 С).Получают бромированием 1- (4-амино- -окс иметилфенил) -2-диметиламино этанола аналогично примеру 3,П р и м е р 5, 1-(4-Амино-бром- -диметиламинометилфенил)-2-трет-бутилами. ноэтанол (т. пл. 127-129 оС).Получают путем бромирования 1-(4-амино-диметиламинометилфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола аналогично примеру 3.П р и м е р 6, 1-(4-Амино-бром- -диметиламинометилфенил) -2-диметиламиноэтанол.Получают путем бромирования 1-(4-амино-диметиламинометилфенил-2-диметиламиноэтанола аналогично примеру 3. Структурный анализ при помощи спектра ЯМР (, СПО.СЭ ОП):2,2 ч,/млн, синглет 6 протонов, К (СН) ), 2,35 ч./млн. синглет 6 протонов, Й (СН ) ), 1,8-3,0 ч./млн мультиплет (2-протона, СН), 2,45 ч,/млн. с инглет ( 2 протона, С й 2 ), 4, 4-4, 8 ч, /млн, мультиплет (1 протон, СН), 6,9 ч,/млн дублет и 7,4 ч,/млн. дублет (2 ароматических протона).П р и м е р 7. Гидрохлорид-(4-амино-фтор-йодфенил)-2-изопропиламиноэтанола5, 1 5 г 1- (4-амино-фторфенил) -2-изопропиламиноэтанола растворяют в 300 мл уксусной кислоты, добавляют 80 г йода и 4,0 окиси ртути (Д ) и в течение 2 час 30 мин при комнатной температуре интенсивно размешивают, Затем отфильтровывают от твердой фазы, темно-коричневьй фильтрат обесцвечивают пои помощи насыщенного раствора бисульфита натрия и водой разбавляют примерно до 1 л. Охлаждая при помощи 10 н, гидроокиси натоия подщелачивают и экстоагируют хлороформом. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Остаток расто воряют в метаноле и подкисляют солянои кислотой в эфире до значения рН 4,5.Раствор в вакууме сгущают досуха и твердыйостаток перекристаллизовывают из абсолютного этавола, Т. пл, 203-205 С,оП р и м е р 8. с -1-(4-Амино-хлор-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол, 0,26 г гидрохлорида с -1-(4-ами- бно-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанолаи 0,2 мл пиридина растворяют в 30 млтет.орагидрофурана и охлаждают до 0 С, Добавляют 0,3 г хлористого йодбензола, выдерживают в течение 2 час при указанной температуре и повторно смешивают с 0,1 гхлористого йодбензола, Через 20 час присмерно при 4 С упаривают раствор, распределяют между уксусным эфиром и водой,водный экстракт при помощи 2 н. аммиака Вподщелачивают и еще раз экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и в вакууме сгущаютдосуха, Остаток растворяют в абсолютномэтаноле, нейтрализуют соляной кислотой в щэтаноле и добавлением простого эфира гидро.хлорид указанного соединения доводят доокристаллизации, Т. пл. 210-211 С (разложение). ( А) =139,6 ( С =2,0; мета 20 с6нол)2П р и м е р 9, с -1-(4-Амино-бром- -5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол, 0,26 г Й -1-(4-амино-фторфенил) - 2- -трет-бутиламиноэтанолгидрохлорида раство рчют в 30 мл 504-ной уксусной кислоты иопри 0-5 С каплями дооавляют 0,16 г брома, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты и 1 мл воды. По истечении 15 мин реакционную смесь сгущают, остаток растворяют в воле, при помощи 2 н, аммиака псдщелачивают и экстрагируют хлороформом, Хло. рофоомный раствор сушат сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Остаток растворением переводят в этанол, нейтрализаци- р ей при помощи соляной кислоты в этаноле и добавлением простого эфира - в гидрохлоридо указанного соединения. Т. пл. 234-235 Со (разложение), ( а )= 132, 0 (с =2,0, метанол). 45П р и м е р 10, 1-(4-Амино-хлор-фторфенил) -2-изопропиламиноэтанол. Т. плогидрохлорида 152-154 С (разложение). Получают из гидрсхлорида 1-(4-амино-фтор фенил)-2-изопрспиламиноэтанола и хлорааналогично примеру 1.Аналогично примерам 1,2 или 7 получают следующие соединения:гидро хлорид 1- (4-амико-хлор-фтор фенил)-2-циклопропиламиноэтанола с т.опл, 175-177 С (разложение);гидрохлорид 1-(4-амино-хлор-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола с т,пл. 206- 208 С (разложение);о60 гидрохлорид 1-(4-амино-хлор-фторфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола с т,нл, 187 о188 С (разложение);гидрохлорид 1-(4-амино-бром-фторфенил)-2-изопропиламиноэтанола с т.пл. 171 о173 С (разложение);гидрохлорид 1-( 4-амино-бром-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола с т.пл, 207 о208 С (разложение);гидрохлорид 1-( 4-амино-бром-фторфенил) -2-циклобутиламиноэтансла с т.пл, 164-166 С (разложение);огидрохлорид 1- (4-аминс-фтор-йодфенил) 2-циклопропил-аминоэтанола с т.опл. 199-201 С (разложение);гидрохлорид 1- (4-амино-хлср-цианофенил)-2-пропиламиноэтанола с т,пл. 187189 С;гидрохлорид 1- (4-амино-хлор-цианофенил)-2-втор-бутиламиноэтанола с т.пл, 190-191 С;1-(4-амино-хлор-циансфенил)-2 с,-,1- (4-амине-бром -5+нитрофенил) -2 о -трет-бутиламиноэтанол с т. пл. 151-152 С.П р и м е р 1, 1-(4-Амино-бром- -5-цианофенил) 2-диметиламиноэтанол (точо.ка гидрохлорида 187-190 С),Получают из гидрохлорида 1-(4-амино- -5-цианофенил)-2-диметилам:л 1 л".этанола и брома аналогично примеру 2. П р и м е р 12. А -1-(4-Амино- щ -хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и 1 -1-(4-амико-хлор- -трифторметилфенил.)-2-трет-бутиламиноэтанола) Д,1 -1-(4-Амино-хлор-трифтор- ц метилфенил)-2-трет-бутиламино=1( -) -ментоксикарбонил-этанол.К раствору из 8,8 г д.,(, -1-(4-амино- -3-хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола в 50 мл пиридина, размешиовая, при 20 С прикапывают 56,6 мл 0,5 М раствора (-)ментилового эфира хлормуравьиной кислоты,в толуоле, Через 2 часраст. вор в вакууме упаривают досуха. Растирают масляный остаток сначала водой и после декантирования отстоявшегося наверху раствора поглощают простым эфиром. Промывают эфирный раствор последовательно водой 2 н. аммиаком (выделившийся между фазами осадок растворяется) и опять водой. Высушенный при помо.ци сульфата магния эфирный раствор 4 н. соляной кислоты в изопропаном доводят до значения рН 6, При этом смесь гидрохлоридов диастереомерных соединений выкристаллизовывается, Отстаивают и промывают простым эфиром.При тонкослойной хроматографии с силикагелем О фирмы Мерк с бутилацетатом: циклогексаном= 9:1 кристаллизат показывает 2 одинаково сильных пятна с Й= О,й 5 И 055 уб) разделение Й- и 1 - 1-(4-амино- -хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино- 1(-) ментоксикарбонил этанола, 3,0 г смеси гидрохлооидов- и-1-(4-амино- 4 ф -хлор-трифторметилфенил ) -2-трет-бутиламино- -) ментоксикарбонил-этанола суспендируют в небольшом количестве воды, наслаивают простым эфиром, добавляют 5,0 мл 2 н, аммиака и встряхивают до полного растворения. Отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток на колонне с силикагелем (диаметр 6,5 см, длина 107 см, 2,2 кг силикагеля) со смесью из бутилацетата и циклогексана (19:1 ) подвергают хроматографии (скорость истечения 120 мл/час). Соединяют фракции с чистым вешеством с Ку = 0,55 и в вакууме освобождают,ок растворителя. Остаток выкристаллизовываютиз петролейного эфира(С = 1,0; хлороформ), После выделенияфракции, которая содержит геометрически изомерные соединения и может подвергатьсядальнейшей хроматографии, содержашие почти чистое вещество с %= 0,45 фракциисоединяют и упаривают в вакууме,Однократной перекристаллизацией полученного остатка из петролейного эфира получают хроматографически чистый-1-(4-амино-хлор-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламино- -) ментоксикарбонило 20 оэтанол. Т, пл. 102-104 С. (а.) =273,5(С - 1,0; хлороформ);в ) С -1- (4-Амино-хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол.1, 6,:ф-( 4-амино-хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино-1(-) ментоксикарбонил-этанола растворяют в 1 5 млметанола и в течение 65 час оставляютстоять примерно при 20 С, Упаривают в вакууме и очишают остаток хроматографией наколонне (силикагель: хлорофор/метанол/концентрированный аммиак = 90:10:1). Содержашие вешество фракции соединяют и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанное количество 4 н, соляной кислоты визопропаноле, причем гидрохлорид указанного соединениявыкристаллизовывается. Точкаоплавления выше 194 С (медленное разложеоние), (Х) = 154,9 ( . С = 1,0; метаъбЧнол);г)-1- (4-Амино-хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол,Получают из 1,58 г 1 -1-(4-амино-хлор-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламино- 1(-)-меитоксикарбонил 1 -этанола сольволлзом при помощи метанола и хроматографической очисткой аналогично примеру дляэнантиомерного соединения. Точка плавлеония гидрохлорида выше 194 (медленноераз.ложение),( ) , = 154,8 ( С = 1,0; метанол).П р и м е р 13, с 1 -1-(4-Амино-бром-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтаноли 1 -1-(4-амико-бром-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол.205 г , 1 -1-(4-амино-бром-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и118 г дибензоил- П -винной кислотырастворяют в 2,5 л горячего этанола, фильтруют и для кристаллизации оставляют стоятьв течение дня при комнатной температуре,Полученный продукт шесть раз перекристал522793 Составитель Т, власоваДжарагетти Техред С, Габовда Корректор Т. Кравченк Редак аз 3835/319 ЦНИИТираж 575 Государственного коми по делам изобр 113035, Москва, Ж Подписное тета Совета Минис етений и открытий 35, Раушская наб.,ов СССР П "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Филиал Формула изобретения 1, Способ получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 1. К где И - хлор, бром или йод;К - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода окаиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, три- р фторметил, алкоксил, нитро-, циано-, карбокси- харбалкокси или карбамоилгруппа;Р И Й - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, цик-щ лоалкил, циклоалкилалкил или незамещенный или замещенный аралкил.или их солей рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы П ОНК СН - Сн -М2 ьН Я-1, имеют указанные значенивергают галогенированию хлором, бр мом, йодом, трибромфенилбромом или фенилиоддихлоридом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода,2.Способпоп. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в растворителе, таком как уксусная кислота или тетрагидрофуран.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводят в при. сутствии третичного органического основания или соли тяжелого металла, например двухвалентной окиси ртути.4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводят при 0-50 С.Приоритет по признакам:18.12.72.Й 1 - хлор или бром;Я - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил,трифторметил, алкоксил, циано-, карбокси, карбалкокси- или карбамоилгруппа;К и"Я - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил, или незамещенный или замещенный аралкил.12,10,731; йодЯ- нитро группа;к йЯ -оксиалкил или циклоалкилалкил.