Способ получения сахаролозы

союз сОВетскихСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ 18363 ЕСПУБЛИК 19) 02 151)5 С 0 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР1 ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИК ПАТЕНТУ 3ООСд(71) Тейт энд Лайл Паблик Лимитед Компани(56)Патент США М 4380476, кл. С 07 Н 5/02,1983.Патент Великобритании 1 ч 2181734 А,кл, С 07 Н 5/02, 1984.Оаггепэ, Со 1 прт Вепш, 1912, 154,1615,Изобретение относится к химии производных сахаров, конкретно, к усовершенствованному способу получения сахаролоэц (4,1,6-трихлор,1,6-тридезоксигалактосахарозы), являющейся подслащивающим веществом,Целью изобретения является упрощение процесса.Установлено, что сахароза, защищенная в положении. 6, или сахароза сама по себе может взаимодействовать с тионилхлоридом и с таким основанием, как пиридин или алкилзамещенный пиридин, с хорошим выходом нужного хлорированного продукта при соблюдении определенных условий.Во-первых, количества тионилхлорида ипиридина должны быть равны приблизительно 1 молекулярному эквиваленту (МЭ) на каждую свободную оксигруппу в молекуле сахара. Таким образом, для 6-эфира саха- розы, имеющего 7 свободных оксигрупп (из которых 3 нужно прохлорировать) нужно ис(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ САХАРОЛОЗЫ (57) Использование: в качестве подслащивающего средства. Сущность изобретения: продукт сахаролоза, выход 94;. Реагент 1: 6-защищенное производное сахарозы. Реагент 2; тионилхлорид. Условия реакции; в присутствии основания пиридина или алкипиридина, в среде частично хлорированного этана при соотношении малярных эквивалентов тионилхлорида, основания и каждого молярного эквивалента свободных оксигрупп б-защищенного производного сахарозы, равном 0,9-1,2;1-1,4;1 соответственно, 5 з.п.ф-лы, 1 табл,пользовать приблизительно 7 МЭ тионилхлорида и 7 МЭ пиридина. Аналогичным образом для рафинозы, имеющей 11 свободных оксигрупп (из которых 4 нужно прохлорировать) необходимо использовать около 11 МЭ тионилхлорида и 11 МЭ пири- дина.На практике количества можно в некоторой степени варьировать. Как правило, для сахарозного производного, имеющего и свободных оксигрупп, желательно использовать 0,9-1,2 и МЭ тионилхлорида и 1-1,4 и МЭ пиридина, преимущественно 1-1,1 п тионилхлорида и 1-1,3 п пиридина,Если использовать меньшие количества пириди на, то 6-защищен н ые и ромежуточные соединения сахарозы полностью не растворяются, что затрудняет первоначальное перемешивание смеси, и количество основания недостаточно для нейтрализации хлористого водорода, выделяющегося на первой стадии реакции. При использованиибольших количеств пиридина нежелательные побочные реакции между тионилхлоридом и избытком пиридина приводят к образованию нежелательных побочных продуктов, которые трудно удалять,Во-вторых, реакцию нужно проводить в инертном растворителе, в котором хлорсульфит легко растворим, имеющем среднюю полярность, например имеющем диэлектрическую постоянную 5-15. Предпочтительны хлорированные углеводороды, такие как частично хлорированн ые этаны, причем особенно предпочтителен 1,1,2- трихлорэтан, поскольку он прйводит к более короткому времени реакции (например, 2 ч или меньше при нагревании при 112 С с обратным холодильником). 1,2-Дихлорэтан кипит при более низкой температуре (кипячение с обратным холодильником при 83 С, время реакции 9-12 ч) и поэтому менее предпочтителен,Реакция успешно проводится постепенным прибавлением раствора производного сахарозы в пиридине к раствору тионилхлорида в химически инертном растворителе, Реакция первоначально протекает при более низкой температуре, например при С и ниже, или, что более предпочтительно, при температуре, близкой к комнатной, затем следует период повышенной температуры, обычно при температуре кипения смеси с обратным холодильником, если реакцию проводят при атмосферном давлении (около 83 С для смеси 1,2-дихлорэтан/пиридин и 112 С для смеси, 1,1,2-трихлорэтан/пиридин).Выше упоминалось использование в реакции пиридина или алкилзамещенных пиридинов,. Установлено, что важно использовать органическое основание, Основание необходимо для нейтрализации хлористого водорода, выделяющегося при первоначальной реакции тионилхлорида с оксигруппами, которая, как считается,.приводит к образованию первоначального хлорсульфита и хлористого водорода, При отсутствии основания хлористый водород вызывает разложение молекул б-замещенной сахарозы, которые относительно чувствительны к действию кислоты, Оказалось. что наиболее пригодно ароматическое азотное основание. Пиридин и алкилзамещенные пиридины особенно пригодны, поскольку они являются хорошими растворителями для производных сахаров. Наиболее пригодны алкилзамещенные пиридины, 3-пиколин и 4-пиколин и их смеси, На второй стадии реакции гидрохлорид основания действует как источник хлоридных ионов, замещающих первоначально образовавшиеся сульфитные или хлорсульфитные группы,Таким образом, в соответствии с данным изобретением, предложен способ хло 5 рирования сахарозы или ее производных, вчастности 6-замещенных производных, та ких как 6-сложные или простые эфиры, например гликозильных производных, такихкак рафиноза, включающий в себя реакцию"0 с тионилхлоридом и азотным основаниемпри соотношении приблизительно 1 молярный эквивалент тионилхлорида и приблизительно 1 молярный эквивалент основанияна каждый молярный эквивалент свободныхоксигрупп в сахарозе или ее производном,проводимую в инертном, умеренно полярном растворителе, Способ по данному изобретению - это эффективный и селективныйспособ хлорирования 6-сложных эфиров са 20 харозы, используемых при получении сахаролозы. Термин "б-сложный эфир" включает .также сахарозные производные с б-сложноэфирной группой, а также со сложноэфирными группами в других положениях,например б, 4 - сложный эфир сахарозы.Представленные ниже примеры иллюстрируют изобретение (Мог 1, АпЬечт, РабВаК Овоте и РВЕР-РАК являются торговыми названиями).30 П р и м е р 1. Хлорирование б-ацетатасахарозы.Раствор кристаллического 6-ацетата сахарозы (5 г, чистота 79,8%, см, ниже) в пиридине (7,89 мл, около 7 МЭ) по каплям, в35 течение 30 мин прибавляют к тионилхлориду (7,09 мл, около 7 МЭ, см, ниже) в 1,2-дихлорэтане (25 мл), поддерживая температуруниже -5 С, Смесь оставляют нагреваться докомнатной температуры, затем кипятят 1 ч40 при 83 С с обратным холодильником. Полное растворение всего осадка происходитпри 45 С, Раствор кипятят с обратным холодильником 12 ч, затем концентрируют дополного объема. Концентрат прибавляют к45 холодной смеси 0,880 аммиака (20 мл) и метанола (20 мл) и нагревают 45 мин при 45 С,Раствор концентрируют до сиропа, которыйэкстрагируют смесью бутанола (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида на 50трия (50 мл), Водный слой дополнительноэкстрагируют бутаноном (50 мл). Соединенные органические фазы обеспечивают активированным углем (Могт ОВ 2), деионизуют ионообменной смолой Оно 0 се ОМЕ (Н /ОН ) 55 и концентрируют до сухого остатка. Анализостатка с помощью ЖХВД(с использованием жидкостного хроматографа с детектором показателя преломления, снабженного 5- микронной колонкой Я 1 ее Ревов С . при8элюировании смесью ацетоитрил:вода10 15 20 25 30 при 112 С в течение 1,5 ч, Продукт анализируют с помощью ЖХВД, как в примере 2,Получают 60 О превращение рафинозы в 40 28:72) показывает превращение 6-ацетата сахарозы в сахаролозу и 6-ацетат сахаролозы, вместе 72 Я,.Анализ 6-ацетата сахарозы и расчет необходимого ЯОС 2 (см, таблицу).П р и м е р 2. Хлорирование рафинозы.Раствор рафинозы (10 г, безводная) в пиридине (17,6 мл, 11 МЭ) по каплям в течение ЗО мин прибавляют к тионилхлориду (15,9 мл, 11 МЭ) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) при -5 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем кипятят 1 ч при 83 С с обратным холодильником, После кипячения с обратным холодильником в течение 9 ч раствор концентрируют до половины объема. Концентрат прибавляют к холодной смеси 0,880 аммиака (50 мл) и метанола (50 мл) и нагревают 1 ч при 45 С, Раствор концентрируют до сиропа и эксграгируют смесью бутанона (75 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (75 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (4 х 50 мл). Соединенные органические фазы обеспечивают активированным углем (акогт ОВ 2), деионизуют ионообменной смолой Оноте ОМЕ (Н+/ОН-) и концентрируют до сухого остатка. Анализ остатка с помощью ЖХВД (с использованием жидкостного хроматографа с колонкой РВЕР-РАК 500/С 18, элюируя смесью ацетонитрил:вода 20:80) показывает превращение рафинозы в тетрахлоррафинозу с выходом 58 ,П р и м е р,З. Хлорирование рафинозы.Изменяют условия примера 2, заменяя 1,2-дихлорэтан на 1,1-трихлорэтан и проводя кипячение с обратным холодильником тетрахлоррафинозу.П р и м е р 4. Получение пентаацетатасахаролозы (ТО 5 РА). 6-Ацетат сахарозы (500 г, чистота около 80 О) растворяют в пиридине (920 мл, 8,2 МЭ) при 60 С, охлаждают до комнатнойтемпературы и прибавляют к перемешиваемому раствору тионилхлорид (730 мл, 7,2 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (ТСЕ) (2000 мл) в течение 90 мин, поддерживая температуру ниже 20 С. После прибавления реакционный раствор нагревают 2 ч до кипения при 112 С с обратным холодильником и выдерживают при кипении 90 мин, Затем смесь охлаждают до температуры ниже 20 С и затем прибавляют раствор аммиака (уд, вес 0,880, 2000 мл) в воде (1000 мл) в течение 75 мин, поддерживая температуру ниже 30 С. Затем смеси дают отстояться, отделяют нижнюю органическую фазу (около 3300 мл) и 45 50 55 водную фазу (2700 мл) снова .,кстрагируют ТСЕ (500 мл), Соединенные экстракты концентрируют до сиропа при 55 С. За гем и рибавляют уксусный ангидрид (500 мл) и ацетат натрия (50 г) и смесь нагревают при 70 С 1 ч, после чего прибавляют толуол (2000 мл), Затем смесь охлаждают приблизительно до 30 С и прибавляют воду (1000 мл),Проводят кристаллизацию при 5 ОС 2 ч и затем сырой ТОЯРА собирают, промывают толуолом (500 мл) и сушат (псеадоожиженный слой при комнатной температуре). Выход: сырой около 610 г; сухой около 420 г; молярный выход 56%, Анализ: 82,4",ь, с помощью ЖХВД, с использованием жидкостного хроматографа, снабженного колонкой Ваб РаИ А (С 18) 5 мкм, элюирование смесью ацетонитрил:метонол;вода 3:3:4.П р и м е р 5. Получение сахаролозы.Образец ТОЯРА, полученный по примеру 4 (50 г), помещают в метанол (125 мл) и добавляют метилат натрия (0,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч под вакуумом, Результирующий раствор нейтрализуют, перемешивая со смолой АвЬегт ВС 50 (Н+) (7,5 г), затем смолу удаляют фильтрованием и промывают метанолом (25 мл), Фильтрат и промывочную жидкость перемешивают с обесцвечивающим углем (2 г) и цеолитом (2 г) 15 мин, затем раствор делают прозрачным фильтрованием и концентрируют до пены под вакуумом, Кристаллическую сахаролозу получают, помещая пену в атилацетат (100 мл), фильтруя, промывая этилацетатом (25 мл) и высушивая под вакуумом 12 ч при 40 С. Выход 23,1 г (94 У),П р и м е р 6. Хлорирование 6-бензоата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане.Раствор 6-бензоата сахарозы (10,0 г, 1,00 МЭ) в пиридине (16,3 мл, 9,00 МЭ) по каплям прибавляют к перемешиваемому охлажденному раствору тионилхлорида (12,3 мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (80 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 10 С. Образуется белый осадок. Прибавление занимает 20 мин, Суспензию осторожно нагревают 1 ч до кипения с обратным холодильником. При температуре около 40 С все твердые частицы растворяются и получается оранжевый растврр. Смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником (112 С), контролируя с помощью ТСХ (см. ниже). Смесь охлаждают до комнатной температуры и раствор концентрированного гидроксида аммония (20 мл) в метаноле (20 мл) прибавляют медленно при охлаждении, Экзотермическая реакция по-деляются, Органическую фазу концентриру- . 5 Система ТСХ 10 15 20 30 35 40 45 экстракции 2-бутэноном (30 мл) и водой (10мл), 2-Бутаноновую фазу концентрируют до 50 55 вышает температуру до 60 С, и смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, Прибавляют воду (40 мл), и после перемешиваиия 20 мин при 60 С фазы разют до сухого остатка и получают 12,9 гб-бензоата сахаролоэы в виде коричневоготвердого соединения, которое прямо превращают в сахаролоэу (пример 7). Образец реакционной смеси (0,5 мл) прибавляют к 1,0 мл раствора, содержащего смесь кон центрированный гидроксид аммония:метанол 1:1, и смесь перемешивают 30 мин при 60 С, Образец(2 мл) наносят в виде пятна на силикэгелевую ТСХ-пластинку и подвергают хроматографированию смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота 20:5:0,2. Проявляют УФ-светом, опрыскиванием 5% этанольным раствором серной кислоты и обжигом. П р и м е р 7. Получение и выделение сахаролозы из сырого б-бензоата сахаролозы,Сырой б-бензоат сахаролозы (12,9 г, из примера 6) перемешивают с метанолам(100 мл), содержащим метилат натрия (0,40 г), при комнатной температуре, Через 1 ч образуется темно-коричневый прозрачный раствор, и через 2 ч реакция завершается по.данным СХГ (силикагель, элюент дихлорметан:метанол;уксусная кислота 20:5:0,2, рН доводят до 7,2 перемешивэнием с 5,0 г ионообменной смолы АгпЬегсе 1 ВС 5 СН, смолу отфильтровывают и промывают метанолом, Фильтрат обрабатывают порошком активированного угля (1,0 г), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют до коричневого масла (14,2 г) Масло подвергают 8-стэдийной противоточной жидкостной экстракции этилаце-. татом (150 мл) и водой (250 мл), Менее полярные примеси экстрагируются этилацетатом, а сахаролоэа и более полярные примеси - водной фазой. Водную фазу концентрируют под вакуумом до 25 мл подвергают 4-стадийной противоточной твердой сахаролозы, которую сушат под вакуумом. Выход 5,0 с г. Анализ; 92,4% сахаролоэы, менее 2% хлорированных углеводных примесей.Методика ЖХВД-анализа,Образец сахаролоэы анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), Компоненты образца разделяют на обращеннофаэовой, октадецилсилановой ЖХВД-колонке, с испольэованием смеси ацетонитрил/вода 12;88 в качестве подвижной фазы, с нарастанием градиента потока от 0,6 до 1,8 мл/мин,Детектор - дифференциальный рефрактометр. Образец анализируют против известного сахаролозного стандарта и стандартов5 примесей для определения состава вмас.%.П р и м е р 8, Хлорировэние б-бензоатасахарозы тионилхлоридом и 3-пиколином в1,1,2-трихлорэтане,Раствор 6-бензоата сахарозы (10,0 г,1,00 МЭ) в 3-пиколине (17,6 мл, 8,0 МЭ) покаплям прибавляют к перемешиваемому охлажденному раствору тионилхлорида (12,3мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (40 мл) соскоростью, достаточной для поддержаниятемпературы 20+2 С, Получают бледножелтый мутный раствор, Смесь медленнонагревают до температуры кипения (110 С)в течение 1 ч и еще 1 ч кипятят с обратнымхолодильником, Реакцию контролируют спомощью ТСХ (см. методику в примере 5).Смесь (около 70 мл) охлаждают до 30 С,5 переносят в капельную воронку и по каплямпри перемешивании прибавляют к насыщенному водному раствору аммиака (40 мл)при охлаждении, Прибавляют 10 мин, поддерживая температуру ниже 30 С, Смесьнагревают 20 мин до 60 С, после чего фазыразделяют, Органическую фазу концентрируют до сухого остатка под вакуумом, получая 12,6 г сырого продукта, который, поданным ЭХВД, содержит 57,4% б-бензоатасахаролозы (выход 63,3%),Методика ЭХВД-анализа,Образцы 6-бензоата сэхаролоэы анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).Компоненты образца разделяют на обращеннофэзовой, октадецилсила новойЖХВД-колонке, с градиентным злюированием от 24% метанола (76% буфера 0,01 МК 2 НРО 4 с рН 7,5) до 69,5% метанола (40,5%буфера). Детектирование по поглощениюУФ-света при 254 нт. Образцы анализируютпротив стандартного 6-бензоата сахаролозы известного состава и чистоты для определения массового процентного состава.Хроматографическую чистоту рассчитываюттакже иэ общего хроматографического профиля пиков.Профиль реакции.Изучен профиль реакции при ЗОС 2 ТСК-пиколиновом хлорировании б-бензоатасахарозы, Реакцию проводят с использованием 50,0 г (1,0 МЭ) б-бензоата сахароэы,88,0 мл (8,0 МЭ) З-пиколина, 60,6 мл (7,5 МЭ)ЯОО 2 и 200 мл ТСЕ в соответствии с основными принципами описанной выше методи 1836376ки, Аликвоты реакционной смеси отбирают через определенные интервалы и анализируют с помощью ЖХВД на хлордезоксисахарозные производные. Было обнаружено, что образование 6-бензоата сахаролозы ("тосбена") достигает максимума через 1 ч кипячения с обратным холодильником при периоде повышения температуры 1 ч. Продолжение нагрева приводит к потере 6-бензоата сахаролозы и образованию других хлорированных продуктов.П р и м е р 9. Хлорирование 6-бензоата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане: выделение 50 г кристаллического 6-бензоата сахаролоэы.6-Бензоат сахарозы (50;0 г, 1,00 МЭ) растворяют в пиридине (72,5 мл, 8,00 МЭ) при нагреве, Раствор охлаждают до комнатной температуры и по каплям, при перемешивании и охлаждении ледяной водой, прибавляют в раствор тионилхлорида (60,6 мл, 7,50 МЗ) в 1,1,2-трихлорэтане (200 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры 30 С, Прибавление занимает 17 мин, Результирующий оранжевый раствор линейно нагреваютдо 109 С втечение 40 мин, с выделением газа при 90 С. Смесь кипятят 70 мин с обратным холодильником и затем охлаждают до 40 С.Смесь хлорирования (около 325 мл) переносят в капельную воронку и по каплям прибавляют к концентрированному водному аммиаку (190 мл), поддерживая температуру ниже 30 С охлаждением льдом; прибавление занимает 40 мин. Двухфазную систему нагревают при 60 С 1 ч при энер-. гичном перемешивании. Фазы разделяют и водную фазу промывают 1,1,2-трихлорэтаном (25 мл), Соединенные органические фазы фильтруютдля удаления суспендированных твердых частиц и концентрируют под вакуумом до пены. Выход 55;6 г, 58,3 о, с корректировкой на 6-бензоат сахарозы. Анализ: 57,8 О 6-бензоата сахаролозы, 5,8% дихлорированного 6-бензоата сахарозы и 16,3 Д тетрахлорированного 6- бензоата сахарозы.Часть сырого продукта (25,0 г) растворяют в дихлорметане (100 мл) и при кипячении с обратным холодильником 30 мин обрабатывают активированным углем, Раствор фильтруют через слой цеолита, который промывают рихлорметаном (50 мл). Фильтрат концентрируют приблизительно до 80 мл и выпаривают 2 дня при комнатной температуре, Результирующие реэиноподобные кристаллы суспендируют в холодном дихлорметане 40 мл), фильтруют, промывают дихлорметаном (20 мл) и сушат. Выход: 8,62 г. Анализ: 89,5 6-бензоата сахаролозы, 5,7 ф дихлорированных 6-бензоатов саха розы.П р и м е р 10, Хлорирование 6-бензоата5 сахарозы тионилхлоридом и пиридином в1,2-дихлорэтэне.Раствор низкокачественного б-бензоата сахарозы (20,0 г, 1,00 МЭ, анализ: 80,5; 6-бензоата сахарозы, 18,5;6 сахарозы) в пи.10 ридине(30,8 мл, 8,50 МЭ) по каплям прибавляют к охлажденному перемешиваемомураствору тионилхлорида (24,6 мл, 7,50 МЭ) в1,2-дихлоратане (80 мл) в течение 20 мин,поддерживая температуру ниже 15 С. Пол 15 учаютгустую белую пасту, которую оставляют на 15 мин нагреваться до комнатнойтемпературы, и затем осторожно нагреваютдо кипения с обратным холодильником втечение 30 мин. Кипячение с обратным хо 20 лодильником продолжают 13 ч, контролируяход реакции методом ТСХ (см. методику впримере 5).Реакционнуюсмесь охлаждаютдо 10 Си прибавляют 80 мл смеси концентрирован 25 ный водный аммиак;метанол 1:1, поддерживая температуру ниже 30 С, Смесьнагревают при 50 С 1 ч и затем прибавляютводу(40 мл), Фазы разделяют и водную фазузкстрагируют 1,2-дихлорэтаном при 50 С,30 Объединенные органические фазы экстрагируют водой (40 мл) и концентрируют домасла (31,0 г) под вакуумом.Масло превращают в сахаролозу деацилированием в метанольном метилате на 35 трия по стандартной методике и получаюткоричневую пену, содержащую 8,25 г сахаролозы с выходом 57,7 из 6-бензоата саха розы,П р и м е р 11. Хлорирование сахарозы40 тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане,Гетерогенную смесь сахарозы (1 г) и пиридина (2,3 мл, 10 МЭ) обрабатывают тионилхлоридом (1,7 мл, 8 МЭ) в45 1,1,2-.трихлорэтане (4 мл) при ОС. Реакционную сйесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем нагревают 16 чпри 95 ОС. Раствор нейтрализуют метанольным аммиаком, концентрируют до сиропа и50 ацилируют уксусным ангидридом и пиридином 6 ч при комнатной температуре, Раствор концентрируют, помещают в эфир,промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа (1,5 г).55 ГЖХ-аналиэ показывает, что это смесьпарацетатов 4,6,1,6-тетрахлор,6,1,б- тетрадеэоксигалактосахарозы (26,4),4,6,6=трихлор,6,6-тридеэоксигалактосахароэы (8,3) и 6,6-дихлор,6-дидезоксисахарозы (17,0 Я, 1836376 12П р и м е р 12. Хлорирование 6-ацетатасахарозы,6-Ацетат сахарозы (500 г, чистота около80) растворяют в пиридине (950 мл) и раствор добавляют в перемешиваемый раствор 5тионилхлорида (730 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (ТСЕ, 2000 мл) в течение 90 мин, поддерживая температуру ниже 20 С. Затемреакционную смесь нагревают до кипения 2ч и кипятят 90 мин с обратным холодильником (112 С). Смесь затем охлаждают приблизительно до 10 С и в течение 30 минприбавляют воду (1000 мл), поддерживаятемпературу ниже 20 С, Затем в течение 60мин прибавляют аммиак (уд, вес 0,880, 1700 15мл) и воду (500 мл), поддерживая температуру ниже 30 С. Затем смеси дают отстояться,органическую фазу отделяют и водную фазуэкстрагируют смесью ТСЕ и пиридина (4:1,500 мл). Соединенные органические экстракты концентрируют при 55 С приблизительно до отбора 1,5 л дистиллята иохлаждают приблизительно до 20 С, Затемприбавляют уксусный ангидрид (500 мл) исмесь нагревают до 60 С, Затем дополнительно отгоняют растворитель (1000 мл),прибавляют ксилол (2000 мл) и отгонку продолжакт до удаления еще 1000 мл дистиллята, Прибавляют еще 1000 мл ксилола,смесь охлаждают приблизительно до 250 С и 30прибавляют воду (1000 мл), Смеси дают отстояться и охлаждают ее до 5 С 2 ч. Продуктсобирают, промывают ксилолом (500 мл) исушат (псевдоожиженный слой при 40 С).Выход 570 г(влажный); 524 г(сухой); молярный выход 65%. Анализ: 78,50(методомЖХВД по примеру 4) с 13% кристаллизационного ксилола,П р и м е р 13 (а), Получение 4, 6-диацетилсахарозы. 40К раствору 6-ацетата сахарозы (10 г) впиридине (65 мл) прибавляют изопропенилацетат (30 мл) и липазу Р Ааапо (20 г) иреакционную смесь выдерживают 6 днейпри 60 С.ТСХ покаэываетсмесь 1;16-0-ацетилсахарозы и 4, 6-ди-ацетилсахарозы иболее подвижного компонента, предположительно триацетата сахарозы, Ферментотфильтровывают и фильтрат концентрируют до половины обьема. Прибавляют свежий фермент (15 г) и пиридин (20 мл) иреакционную смесь нагревают 24 ч при60 С, ТСХ (этилацетат:ацетон;вода 8:6:1) показывает выход около 80 4,6-ди-О-ацетилсахарозы с небольшими количествами 556-0-ацетилсахарозы и двух более неподвижных компонентов, Фермент отфильтровывают, фильтрат концентрируют до сиропасовместной отгонкой с толуолом, элюируютиз колонки с силикагелем ацетоном и затем ацетоном с 1% воды и получают 4,6-ди- ацетилсахарозу(5,2 г, 470 ).П р и м е р 13. (Ь), Превращение 6,4-диацетата сахарозы в сахаролозу.Раствор 6,4-диацетата сахарозы (100 мг) в пиридине (0,5 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,2 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (1,5 мл) сначала 0,5 ч при 0 С, затем 4 ч при 95 С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (20 мл), промывают холодным водным раствором карбоната натрия и затем водой, Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют совместной отгонкой с толуолом и затем обрабатывают 1 М раствором метилата натрия в метаноле(рН 10,0) 4 ч при комнатной температуре. ТСХ-анализ (этилацетат:ацетон:вода 8:6:1) выявляет сахаролозу как основной продукт, который очищают хроматографированием и силикагеле и охарактеризовывают 1 Н-ЯМР-спектроскопией,Сравнительный пример 1. Хлорирование 6-ацетата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,2-дихлорэтане с использованием 9 МЭ тионилхлорида и 5 МЭ пиридина нэ МЭ-ацетата сахарозы.6-Ацетат сахарозы (5 г, чистота около 80%) помещают в пиридин (5,6 мл, 5 МЭ) и по каплям в течение 30 мин прибавляют в перемешиваемый раствор тионилхлорида (9,1 мл, 9 МЭ) в 1,2-дихлорэтане (25 мл), поддерживая температуру -5 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и за 1 ч нагревают до кипения с обратным холодильником (83 С). Раствор кипятят 20 ч с обратным холодильником и затем концентрируют до половины обьема. Концентрат прибавляют к холодной смеси аммиака (уд, вес 0,880, 20 мл) и метанола (20 мл) и нагревают 45 мин при 45 С, Затем раствор концентрируют до сиропа и экстрагируют смесью бутанона (50 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (50 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (50 мл), органические фазы обьединяют, обеспечивают ионообменной смолой РцоИте ОМР (Н /ОН) и концентрируют до сухого остатка. ЖХВД-анализ остатка по методике примера 1 показывает превращение 6-ацетата сахарозы в сахаролозу и 6- ацетат сахаролозы, вместе около 50 ,Сравнительный пример 2. Хлорирование 6-бензоата сахарозы 1,07 МЭ тионилхлорида и 0,1 МЭ 3-пиколина на МЭ оксигрупп в 1,1,2-трихлорэтане.6-Бензоат сахарозы (2,50 г, 0,10 МЭ) растворяют в 3-пиколине (4,40 мл, 0,.8 МЭ) и по каплям в течение 5 мин при 15 С прибавляют в раствор тионилхлорида (30,3.мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (100 мл), Затем к13 1836376 Формула изобретения Составитель Н. НарышковаТехред М, Моргентал Корректор Н. Коро тор Г. Бельская Тираж Подписноеенного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 13035, Москва, Ж, Раушская наб., 45 аз 3005ВНИ.ИПИ Госу оизводственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 раствору в течение 30 мин при 15 С частями прибавляют твердый 6-бензоат сахарозы (22,5 г, 0,90 МЭ, т.е,еее в сумме 1,0 МЭ гептаоксисоединения). Повышение температуры не наблюдается. 6-Бензоат сахарозы растворяется легко с образованием прозрачного бледно-голубого раствора с обильным выделением газа. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения (110 С) 50 мин и кипятят с обратным холодильником 7,2 ч, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (см. методику по примеру 4).Наблюдается значительное разложение, и из-за этого реакция прекращается через 7,2 ч.Смесь хлорирования охлаждают до 20 С и по каплям в течение 1 ч прибавляют концентрированный водный раствор аммиака (200 мл),. охлаждая смесь до 30 С. После перемешивания 4 ч при комнатной температуре прибавляют воду (100 мл) и разделяют фазы, Органическую фазу концентрируют под вакуумом до черного масла (11,1 г), содержащего 22,2 оо 6-бензоата сахаролозы, а в качестве остальной части - остаточный пиколин и различные продукты разложения,Таким образом, предлагаемый способ позволяет. получить сахаролозу более.простым способом с высоким выходом. 1. Способ получения сахаролозы, включающий взаимодействие 6-защищенного производного сахарозы с хлорирующим агентом в присутствии азотного основания в среде хлорированного углеводорода с последующим удалением 6-заместителя, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве хлорирующегоагента используют тионилхлорид, в качестве хлорированного углеводорода частичнохлорированный этап, в качестве азотного5 основания пиридин или алкилпиридин ипроцесс проводят при отношении молярныхэквивалентов тионилхлорида к свободнымоксигруппам 6-защищенного производногосахарозы 0,9:1 - 1,2:1, и отношении моляр 10 ного эквивалента основания к каждому малярному эквиваленту свободных групп 1:1 -1,4:1.2, Спосрб по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что отношение молярных эквивалентов15 тионйлхлорида к каждому молярному эквиваленту свободных оксигрупп равно 1:1 -1,1:1.3, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю. щ и й, с я тем, что отношение молярных20 эквивалентов основания к каждому молярному эквиваленту свободных оксигрупп равно 1:1 - 1,3:1,4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и йс я теМ, что вкачестве частично хлорирован 25 ного этана используют 1,1,2-трихлорэтан,5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю щ и и,с я тем, что в качестве 6-защищенного производного сахарозы используют 6-сложныйэфир, 6-простой эфир или 6,4-диэфир саха 30 розы,6;Способпо пп.1-6, о тл и ч а ю щи йс я тем, что в качестве 6-защищенной сахарозы используют 6-ацетат, 6-бензоат сахарозы или рафинозу,Приоритет по признакам:16 09 88 - хлорирование 6-защищенныхпроизводных сахарозы.27.09,88- получение 4,6-дизфиров сахарозы.