Способ получения 6-бензоата или 6-ацетата 6, 4, 1 трихлорсахарозы

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) ИЕИ ТЕНИЯ ТУ 2 М 43804 83.(56) Патент США кл. С 07 Н 5/02,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-БЕНЗОАТИЛИ 6-АЦЕТАТА 6,4,1-ТРИХЛОРСАХРОЗЫ Изобретение относится к усовершентвованному способу хлорирования сложных 6-эфиров сахарозы с получением селективно хлорированных продуктов, конкретно, 6-бензоата или 6-ацетата 6,4,1- трихлорсахарозы,Целью изобретения является повышение выхода и упрощение процесса получения 6,4,1-трихлорсахарозы,Целевой продукт может быть очищен И выделен с хорошими выходами посредством сочетания методик экстракции и кристаллизации. Очищенные, выделенные 6-сложные эфиры сукралозы, полученные с помощью усовершенствованного способа этого изобретения. пригодны для непосредственного превращения в непитательный аститель посредствоэ и а катализи ем с(57) Использование изобретения: как промежуточный продукт для синтеза сукралозы, Сущность изобретения; продукт - 6-бенэоат 6,4,1-трихлорсахароза, выход 600/. Реагент 1; 6-бензоат сахарозы. Реагент 2: фосген, РС 5, хлорид фосгениминия, РОСз или хлористый оксалил. Условия реакции; в среде диметилформамида при как минимум семи молярных эквивалентах реагента 2 с, выдерживанием при температуре не более 85 С до получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы и далее при температуре не более 125 С с последующей обработкой щелочью и зкстракцией трет-бутиловым эфиром или этилацетатом. 6 ил 6 табл. сукралозныи подсл м гидролиза сложного ф р, ру ого основанием.Поставленная цель достигается предложенным способом получения 6-бензоата или 6-ацетата 6,4,1-трихлорсахарозы путем добавления как минимум, семи мольных эквивалентов РС 5, хлсрида фосгенилиминия, РОСз или хлорида оксалила к реакционной смеси, содержащей 6-бензоат сахарозы.и диметилфосмамид, выдержива. няя при температуре не более 85" С в течение времени, достаточном для получения смеси хлорированных 6-эфиров сэхэ розы, состоящей из 6-эфиоа монохл орсэ ха розы, б-эфира 4;6-дихлсрсахарозы и 6 эФира 1,6-дихлорсахарозы, дальнейшего цчдеррованных побочных продуктов. Добавление 200 мл воды к экстракту с конкурентным перемешиванием приводит к кристаллизации сукралоза-бензоата, который выделяют путем фильтрации и сушат в вакууме (0,5 мм рт. ст. 50 С 18 ч), чтобы получить 53,6 г бесцветного твердого вещества, Анализ методом ЖХВД показал, что этот продукт содержит 94,0 мас. сукралоза-бензоата (50,4 г, 0,100 моль), выход 55,68. Дебензоилирование сукралоза-бензоата, кристаллизованного из метил-третбутилового эфираЧасть сукралоза-бензоата, кристаллизованного выше (20 г) была дебензоилирована 0,15 мас. раствором КОН в метаноле (4 часа при комнатной температуре). Реакционную смесь нейтрализуют смолой Амберлит 1 ЙС 50 (Н -Форма), нейтральную смесь фильтруют, чтобы удалить смолу, которую промывают 2 раза по 35 мл метанола и 2 раза по 50 мл теплой воды (70 С),Объединенные фильтрат и промывочные жидкости выпаривают до густого сиропа, который разбавляют водой (100 мл), затем экстрагируют 2 раза по 30 мл этилацетата, чтобы удалить неполярные примеси. Этилацетатный экстракт концентрируют до половины объема и снова экстрагируют водой. Объединенный водный раствор и обратная промывка концентрируются, чтобы получить 112,5 н водного раствора, который содержит 13,5 г(910 ь выход) сукралозы, имеющей чистоту 97,90( Часть этого материала переводят в кристаллический продукт (56,40 - степень выделения), который имел чистоту 99,5%,П р и м е р 9, Хлорирование сахароза-бензоата фосгеном с использованием сррастворителя.В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную масляной баней, магнитной мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и вводом аргона, загружают 20 г 92,20 сахароза-бензоата (18,2 г, 40,9 ммоль) и 60 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном до достижения гомогенности и затем охлаждают примерно до -10 С и обрабатывают за один прием 32,3 г (327 ммолями) фосгена в 40 мл 1,2-диэтоксиэтана. В ходе добавления раствора фосгена в диэтокси этане температура смеси возрастает примерно до+15 С при наличии охлаждающей бани.Очень вязкую реационную смесь перемешивают под аргоном и последовательно нагревают до 65 С в течение 20 мин и вы-. держивают при этой температуре 45 мин, 25 сукралоза-б-бензоата(7,45 г, 14,9 ммоль) выход 36,3. 30 40 10 15 20 45 50 55 нагревают за 25 мин до 85 С и выдерживают при этой температуре 45 мин, и нагревают за 35 мин до 115 С и выдерживают 86 мин, Реакционная смесь становится подвижной и двухфазной в течение этой реакции. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают 164 мл охлажденного льдом 2 н. раствора гидроксида натрия (328 ммоль). Сырую водную смесь обрабатывают 200 мл этилацетата, осторожно суспендируют в течение 5 минут и смесь переносят в дели- тельную воронку и слои разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, и органические экстракты объединяют и промывают водой. Затем органический раствор кратко кипятят с активированным углем и фильтруют через Целит.Этилацетатный раствор выпаривают и неочищенный продукт обрабатывают обычным образом смесью вода-метил-трет-бутиловый эфир, чтобы получить 16,2 г бесцветного твердого вещества. По данным анализа ЖХВД оно содержит 46,0 мас. П р и м е р 10. Реакционный профиль хлорирования сахароза-бензоата оксихлоридом фосфора. Хлорирование сахароза-бензоата на основе оксихлорида фосфора проводили в отсутствие (и с добавками) хлорида лития и молекулярных сит в реакционную смесь. Молекулярные сита добавляли, чтобы поглощать какие-либо смолы, которые могут образоваться в ходе реакции хлорирования. Никаких преимуществ при использовании молекулярных сит не было обнаружено, поэтому их использование не является предпочтительным. Хлорид лития был добавлен с учетом того, что он может ускорять хлорирование, особенно введение третьего атома хлора в молекулу сахарозы. Оказалось, что он не оказывает никакого ускоряющего действия и поэтому его использование не является предпочтительным. По ходу реакции периодически отбирались аликвоты реакционной смеси, которые экстрактивно обрабатывались этилацетатом. Эти аликвоты были проанализированы методом ЖХВД, для того, чтобы получить значения концентраций (мас.;) всех хлорированных частиц, при этом считалось, что молярные поглощающие способности различных хлорированных. продуктов идентичны таковой для сукралоза-бензоата. Значения мас. (по анализу) для индивидуальных компонентов наносилось на график в зависимости от времени реакции, для того, чтобы получить ре 1836377акционные профили, представленные на фиг.4 и 5 соответственно.Оба графика были количественно одинаковыми, причем максимум образования сукралоза-бензоата достигается через 1 ч при 80-85" С с последующей выдержкой 3,5 ч при 115 С, Реакция с использованием молекулярных сит и хлористого лития протекает быстрее до превращения в моно- и дихлор-сахароза-бензоатных производных (максимум спустя 1 ч при 80-85 С) в то время, как взаимодействие без использования добавок приводит к максимуму по дихлорсахароза-бензоатным производным спустя 1 ч при 80-85 С и 1 ч при 115 С, Из обоих графиков следует, что содержание сукралоза-бензоата заметно снижается спустя 4 ч при 115 С. Дихлор-изомеры асимптотически снижаются и присутствуют в количестве 6-90 ко времени максимального содержания сукралоза-б-бензоата,П р и м е р 11, Реакционный профиль хлорирования сахароза-бенэоата фосгеном.Образование сукралоза-бензоата в зависимости от времени было прослежено при взаимодействии 20,1 г 98,1 сахароза-бензоата (19,6 г, 44,2 ммоль) в 67 мл диметилформамида с 62,1 г (0,628 моль) фосгена и 165 мл диметилформамида (предварительно полученная соль типа Вильсмайера). В различные времена из реакционной смеси отбирались аликвоты по 35 мл, обрабатывались обычным образом и анализировались на содержание производных хлорсахарозы, как в предшествующем примере 10. Время реакции измерялось от окончания добавления сахароза-бензоата к смеси соли типа Вильсмайера. Результаты обобщены на фиг.б. Оказалось, что максимальные выходы сукралоза-бензоата достигаются между 5 и 6 ч суммарного времени реакции, как показано на фиг,7.П р и м е р 12. Хлорирование сахароза-бензоата оксалилом хлористым,В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 90 мл диметилформамида и охлаждают 62,6 г (43 мл, 0,493 моль) хлористого оксалила. В ходе добавления хлористого оксалила температура реакционной смеси возрастала от С до +7 С при наличии охлаждающей бани, Вслед за добавлением хлористого оксалила добавляют 50 мл диметилформамида, чтобы улучшить перемешивание.При продолжающемся охлаждении реакционную смесь при температуре между10 15 20 25 30 по 100 мл), Органические экстракты обьеди 35 няют, промывают водой (2 раза по 100 мл),40 50 10 и 15"С по каплям обрабатывают 20,1 гр 98,1; сахароза-бензоата (19.7 г. 44,0 ммоль) в 50 мл диметилформамидз. Реакционную смесь, которая содержит светло-желтый суспендированный осацок, нагревают в течение периода примерно 15 мин до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин (золотисто-желтый, гомогенный раствор), Этот раствор нагревают примерно в течение 15 мин до 80 С и выдерживают при этой температуре 60 мин (красновато-оранжевый), Затем смесь нагревают примерно в.течение 15 мин до 115 С и выдержовают при этой температуре 3 ч (цветтемно-красный). Затем реакционную смесь охлаждают приблизительно до 5 С и обрабатывают за один прием 115 мл охлажденного льдом 4 н раствора гидроксида натрия (0,460 моль) при интенсивном перемешивании, После завершения добавления температура реакционной смеси стала 43 С, и окончательное значение рН около 10. Реакционную смесь интенсивно перемешивают примерно 3 минуты, и затем нейтрализуют до рН путем добавления ледяной уксусной кислоты. Смесь неочищенного продукта обрабатывают 200 мл этилацетата, и осторожно перемешивают в течение нескольких минут,Разделяют слои и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (3 раза и обрабатывают 4 г активированно)о угля при комнатной температуре, Затем суспензию фильтруют через Целит, и остаток на фильтре промываютэтилацетатом (2 раза по 50 мл).Образовавшийся прозрачный фильтрат оранжевого цвета выпаривают под вакуумом водоструйного насоса, Полученный сироп обрабатывают 50 мл воды и 50 мл метил-трет-бутилового эфира при тщательном перемешивании при 50 С, Смеси дают отстояться примерно 72 ч и продукт фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (2 раза по 25 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,5 мм рт,ст. 50 С, 24 ч), чтобы получить 4,3 г светло-коричневого твердого вещества. Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что это твердое вещество содержит 90,8 мас., сукралоза-бензоата (13,0 г, 25,9 ммоль) выход 58,9,П р и м е р 13. Хлорирование сахароза-бензоата тионилом хлористым.В 4-горлуа круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабдженную механическоймешалкой, термометром, капельной воронкой с обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 20,1 г 98,1% сахароза-бензоата (19;7 г, 44,0 ммоль) и 100 мл диметилформамида. Этот раствор охлаждают до -30 С, и в течение 10 мин по каплям добавляют 36,6 г (22,4 мл, 0,307 моль) хлористого тионила. В ходе добавления температура повышается до -17 С и образуется очень густой осадок. Эта суспензия становится более подвижной для перемешивания по мере повышения температуры реакционной смеси.Реакционную смесь нагРевают в течение периода примерно.15 мин до 69 С, и при этой температуре смесь становится гомогенной, Затем этот раствор нагревают в течение 45 минут до 100 С и выдерживают при этой температуре 60 минут. Смесь окончательно нагревают в течение 120 мин до 113 С и выдерживают при этой температуре 65 мин.Реакционную смесь охлаждают приблизительно до -50 С и обрабатывают эа Один прием 70 миллилитрами охлажденного льдом 4 н. раствора гидроксида. натрия . (0,280 моль) при интенсивном перемешивании. После завершения добавления температура реакционной смеси стала 350 С и окончательное значение рИ около 9. Реакционную смесь интенсивно перемешивают несколько минут, и затем нейтрализуют ледяной уксусной кислотой.Неочищенный продукт обрабатывают 150 мл этилацетата, и осторожно перемешивают в течение нескольких минут, Смесь фильтруют через бумагу, и разделяют слои.Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (2 раза по 100 мл и 1 раз по 50 мл), Органические экстракты объединяют и обрабатывают 4,6 г активированного угля примерно 30 минут при комнатной температуре, Суспензию фильтруют через Целит, и остаток на Фильтре промывают этилацетатом.Образовавшийся фильтрат выпаривают под вакуумом водоструйного насоса, Сироп обрабатывают 100 мл воды и 100 мл метил- трет-бутилового эфира и дают отстояться в течение ночи. Кристаллический продукт фильтруют, промывают большими количествами воды и метил-трет-бутилового эфира и сушат в вакууме (при давлении 0,5 мм рт,ст, 50 С, 18 ч), чтобы получить 8,79 г почти белого твердого вещества. Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что этот продукт содержит 90,2 вес. 0 ь сукралозэ-.бензоата (7,93 г, 15,8 ммоль). Выход 35,9 ф. По данным хроматографии дополнительное количество сукрало 20 25 30 этой температуре в течение 4 ч 35 онную смесь охлаждают до 10 С и 40 ной уксусной кислоты 50 5 10 15 за-бензоата (3,04 г, 6,06 ммоль, выход 10,8) удерживаются в метил-трет-бутиловом слое фильтрата.П р и м е р 14. Хлорирование сахэроза-бензоата посредством добавления фосгена при повышенной температуре и нейтрализации гидроксидом кал ьция.В одногорлую круглодонную колбу емкостью 2000 мл загружают 42,7 г 93,6;ь сахароза-бензоата (40,0 г, 89,7 ммол ь) и 500 мл диметилформамида. Примерно 350 мл растворителя удаляют на роторном испарителе (откачка механическим насосом при температуре бани 25 С), Бензоэтный раствор разбавляют до общего объема 250 мл диметилформамидом и переносят в 4-горлую круглодонную колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, сверху которой подается аргон, и ловушкой дьюаровского типа; заполненной сухим льдом.При охлаждении баней со льдом реакционную смесь в течение 20 мин обрабатывают 97,7 г (69,8 мл, 987 ммоль) чистого фосгена. В ходе добавления температура смеси повышается примерно от 5 до 50 С, Затем реакционную смесь нагревают в течение 30 мин до 115 С, и выдерживают при После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносят в двухлитровый стакан, оборудованный сверху мешалкой и охлаждающей баней. Реакциобрабатывают за один прием 44,8 г (605 ммоль) гидроксида кальция и в 400 мл воды,Температура смеси возрастала до 49 С, и окончательное значение рН составило 7. Добавляют еще небольшое количество гидроксида кальция, чтобы поднять рН до 9. Смесь перемешивают при этом значении рН примерно 3 минуты и затем нейтрализуют примерно до рН 7 добавлением 5 мл ледяПеремешиваемую смесь обрабатывают 350 мл этилацетата и примерно 20 г эктивированного угля втечение 30 мин при комнатной температуре, После добавления Целита смесь фильтруют через грубый фриттованный фильтр и остаток на фильтре промывают этилэцетэтом (2 раза по 150 мл). Разделяют слои, и водный слой промывают зтилацетатом (1 50 мл). Органические экстракты объединяют и промывают водой (2 раза, по 150 мл), рассолом (150 мл) и затем выпаривают до сиропа, вес которого 38,94 г (роторный испаритель, механический насос, температура бани 50 С), Сироп обрабатывают 225 мл смеси 2:1метил-трет-бутиловый эфир-вода при вращении и температуре 50 С. Быстро протекает кристаллизация. Трехфазную смесь обрабатывают 200 мл смеси 1;1 метил-третбутиловый эфир-вода, дают охладиться при вращении в течение 30 мин и затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре,Продукт фильтруют на грубом фриттованном фильтре, промывают 100 мл воды и 10 100 мл метил-трет-бутилового эфира, сушат на воздухе 30 мин и затем сушат в вакууме (при давлении 0,8 мм рт.ст. 45, 24 часа), Это дает 27,74 г почти белого твердого вещества. Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что это вещество содержит 87,8 вес.сукралоза- бензоата (24.36 г, 48,5 ммоль) выход 54,1 ф.П р и м е р 15. Необязательная перекри 20 сталлизация сукралоза-бензоата Ряд образцов различной степени чистоты и количества, как показано ниже, был объединен с получением общего веса 300,9 г (см. табл.5). Указанные выше объединенные образцы сукралоза-бензоата были растворены в 800 мл метанола при 60 С, раствор кристаллизовался при охлаждении в виде твердой массы, Эту массу разбавляют большим ко 25 личеством метанола (500 мл) и воды (250 мл) для того, чтобы облегчить фильтрацию. Выделенное твердое вещество сушат при 50 С в течение ночи, чтобы получить 92,44 г(первый сбор). 30 Фильтрат разбавляют 1,5 л воды и перемешивают при комнатной температуре, в то время, как большая часть сукралоза-бенэоата кристаллизуется. Твердые частицы, выделенные фильтрацией, сушат, как указаТретий сбор (4,56 г) кристаллизуется изфильтрата при стоянии в течение ночи (см,табл,6),2, Вторая кристаллизация сукралозабензоат (259 г) растворяют в 750 мл метанола при 40-50 С, раствор фильтруют, остаток и воронку промывают 250 мл метанола. Теплый Фильтрат разбавляют 950 мл воды при 60 С(профильтрован) плюс 250 мл воды при комнатной температуре. Теплому фильтрату дают медленно охладиться и закристаллизоваться при стоянии в течениеночи. Твердое вещество, выделенное посредством 50 фильтрации, промывают водно-метанольными смесями в соотношениях 1;1 (300 мл), 2;1 (300 мл) и 3:1 (300 мл), затем сушат в вакууме при 50 С в течение ночи, получая 231 г (89,20) кристаллического сукралоза- бензоата,но выше, получая 162 г(второй сбор). 40 Данные анализа. мас.0(: сукралоза- бензоат 100,6; дихлорпроизводные 1,2; тетрахлорпроизводные 1,4,3, Третья кристаллизация. Продукт снова растворяют в 800 мл метанола при 60 С, раствор фильтруют и фильтрат разбавляют 960 мл воды при 60 С. Смесь охлаждается и кристаллизуется при стоянии в течение ночи. Твердое вещество, выделенное посредством вакуумной фильтрации, промывают водно-метанольными смесями 1:1 (400 мл) и 3:2 (500 мл) затем сушат при 50 С в течение ночи, получая 212,7 г (92,1) сукралоза- бензоата,Данные анализа, мас.: тосбен 91,4 (влажный); дихлорпроизводные не обнаружены; тетрахлорпроизводн ые 1,1.П р и м е р 16. Превращение перекристаллизованного сукралоза-бензоата в сукралозу,В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 2000 мл, снабженную механической мешалкой, осушающей трубкой и пробкой, загружают 207,3 г 91,4% сукралоза-бензоата (377,64 ммоля) и 1000 мл метанола, Эту смесь нагревают, чтобы растворить сукралоза-бензоат, и затем охлаждают до 15 С, К образовавшемуся раствору добавляют за один прием 25 мл 0,84-малярного раствора гидроксида калияв метаноле (21 ммоль КОН). Образовавшийся. раствор перемешивают при комнатной температуре 5 часов, периодически прослеживая протекание реакции методом ТСХ (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 4;0,85:0,15).По окончании реакции смесь нейтрализуют добавлением смолы Я С(Н"-форма) по частям, контролируя значение кислотности рН-метром. Нейтральный раствор Фильтруют и смолу промывают 2 раза порциями метанола по 250 мл. Объединенные фильтраты выпаривают до мягкой пены, масса 244,6 г.Эту пену растворяют в 1 л воды и водный раствор экстрагируют 3 раза по 250 мл этилацетата, чтобы удалить метилбензоат, непрореагировавший сукралоза-бензоат и другие неполярные примеси, Обьединенные органические соли концентрируют примерно до 200 мл и обратно экстрагируют водой (2 раза по 100 мл), чтобы выделить сукралоза-бензоат. Экстракцию прослеживают методом ТСХ.Объединенные органические соли выпаривают до густого светло-коричневого раствора (487 г, 29 мас. сукралоэы, соответствует выходу неочищенного продукта 94), который обесцвечивают антикарбоном в течение 25 мин при комнатной температуре. Смесь фильтруют через слойЦелита и Целит промывают 600 мл воды.Объединенный фильтрат концентрируют домассы 180,8 г при 70 С. Отчасти сукралоэауже эакристаллизовалась из раствора,Смеси дают постепенно охладиться втечение 3,4-4 ч до 40 С, затем в течение 1,5ч до 10 С, чтобы завершить кристаллизацию. Продукт выделяют посредствомвакуумной фильтрации, с помощью рециркулирующего фильтрата, остаток на фильтретщательно обезвоживают, промывают 20 млхолодной воды, сушат на воздухе в течениеночи, затем переносят в чашку для кристаллизации и сушат при 45-50 С, получая112,29 г (282,4 ммоля) сукралозы с температурой плавления 119-120 ОС (разлагается); ао = +87,1 О (с " 1,23, в воде),Бесцветный кристаллический продукт имелчистоту по данным ЖХВД 99,6 вес Полученный первый сбор кристаллов соответст. вует 74,5 О от теоретического выхода.Оставшиеся маточные жидкости насыщенысукралозой и они могут быть рециркулированы на стадию кристаллизации последующих порций сукралозы.П р и м е р 17. Хлорирование сахароза 6-ацетата фосгеном,Раствор сахароза-б-ацетата (43,56ммоль) в 180 мл диметилформамида перегоняют в вакууме (45 С) в 4-гарлую круглодонную колбу емкостью 500 мл и снабженнуюмеханической мешалкой, термометром, кадельной воронкой и с уравновешенным давлением, Когда соберется примерно 50 млдистиллата, колбу заполняют до атмосферного давления аргоном, смесь охлаждаютдокомнатной температуры и устройство дляперегонки заменяют охлаждаемой пальчиковой ловушкой.Остаток дополнительно охлаждают до-25 С, ловушку загружают охлаждающейсмесью сухой лед/ацетон и в капельную воронку подают фосген (28,1 мл, 392 ммоль).фосген добавляют по каплям к раствору втечение 25 мин, Когда добавление завершено, смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем нагревают до 65"С, ивыдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь постепенно нагревают в течение 4,5 ч.Смесь охлаждают до 10 С и закаливают добавлением 100 мл 4-молярного раствора гидроксида аммония, Температура смеси быстро возрастала до 60 С, затем ее охлаждают до 45 ОС и затем нейтрализуют добавлением 2-3 мл ледяной уксусной кислоты. Сукралоза-ацетат экстрагируют этилацетатом (7 раз по 100 мл), экстракт обесцвечивают активированным углем и выпаривают до густого сиропа (масса 19 г). Сироп растворяют в 23 мл воды при температуре 40 С, затем дают охладиться и закристаллизоваться в течение ночи.Продукт выделяют посредством вакуум 5 10 кристаллизуются иэ маточного раствора, давая общий выход сукралоза-ацетата примерно 46,20 формула изобретения Способ получения 6-бензоата или 6-ацетата б,4,1-трихлорсахарозы путем хлорирования б-бензоата сахарозы хлорирующим агентом,отлича ющийся тем,что в качестве хлорирующего агента используют фосген, РС 5, хлорид фосгениминия, РОС 3 или хлористый оксалил и процесс проводят 30 добавлением как минимум семи малярных эквивалентов хлорида кислоты к реакционной смеси, содержащей 6-бензоат или 6- ацетата сахарозы и диметилформамид, выдерживанием реакционной смеси при 35 температуре не более 85 С в течение времени, достаточного для получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы, состоящей из 6-эфира монохлорсахарозы, 6-эфира 4,6- дихлорсахарозы и 6-эфира 1,6-дихлорсахарозы с последующим выдерживанием 40 реакционной смеси при температуре не более 125 ОС в течение времени, достаточного для.получения хлорированного продукта, состоящего главным образом из целевого продукта, который обрабатывают щелочью и Экстрагируют органическим растворителем, который является растворителем для целевого продукта, но не является растворителем для 6-эфиров моно- и дихлорсаха 50 розы. 15 ной фильтрации и сушат, вес 9,1 г, выход 76,2 мас Дополнительно 2,54 г вещества-б экспериментовинглет, д-дублет,етоне -0-6 при 500 МГцждены посредством распаривания дд-дублет, т-триплет, м-мультиплет имечвния;2,0 4 абл бл реляции С-ЯМР для сукралозв-б.бензоата (углеводные резо1836377 ИоркатзоЬннце степени аребращенця, нас % гакции, г РЮИ А .Ж. сукрюояа ро (ьдругце) Ьнзонат ИЮ 7 ОФ Фиг. Фые стелеии пре 3 ращеиця, мас ф/ Оорма.в Зоб 3 дрвЮ Раицни, ЩКРЙдРМуиэожю ди - иФру и 8 Я10 15 20 30 35 ао 50 55 живания при температуре не более 125 С в течение времени, достаточном для получения хлорированного продукта, состоящего главным образом, из целевого продукта, с последующей обработкой Щелочью и экстракцией органическим растворителем, который является растворителем для целевого продукта, но не является растворителем для 6-эфиров моно- и дихлорсахарозы,На Фиг.1 показана структурная формула сахарозы; на фиг,2 - типичная последовательность реакций, которые происходят в способе хлорирования этого изобретения, на фиг,З - структурная формула 6-сложного эфира сахарозы; на фиг.4 и 5 - графики концентраций индивидуальных компонентов реакционной смеси в примере 10 в зависимости от времени реакции; на фиг.б - график концентрации индивидуальных компонентов реакционной смеси в примерев зависимости от времени; на фиг,7 - график зависимости молярного выхода (в ) сукралоза-бензоата от времени реакции для реакционной смеси примера ,Реакция хлорирования, которая происходит в способе этого изобретения, иллюстрируется схемой реакций, показанной на рис,2, на котором структура 1 представляет собой й,й-диметилформамид (ДМФ) СОС 2 - это Фосген, С 02 зто диоксид углерода, структура 2 является иллюстрацией соли типа Вильсмайера или соли хлорформиминий хлорида, в этом случае М,й-диметилхлорформиминий - хлорида (соль, известная, как реактив Арнольдса), которая генерируется в присутствии субстрата - сложного 6-эфира сахарозы -посредством взаимодействия хлорангидрида кислоты (фосген) с М-формил-третичным амидом (ДМФ), ЙСН 20 Н. представляет собой реакционный субстрат, содержащий гидроксильную группу(в данном случае - сложный б-эфир саха- розы, который представлен структурной формулой, показанной на фиг.3, в которой Ас представляет собой ацильную группу, такую, как бензоил или ацетил (НО - это хлористый водород, который присутствует в реакционной смеси в виде комплекса с ДМФ, структура 3 представляет собой долгоживущее промежуточное соединение, которое наряду с НО, образуется в результате взаимодействия соли типа Вил ьсмайера 2 с реакционным субстратом, содержащим гидроксильные группы, структура 4 представляет собой реакционный продукт, содержащий атом хлора. Суммируя реакции, которые происходят в этом способе, который проиллюстрирован реагентами, показанными на рис.2, сначала фосген реагирует с ДМФ с образованием хлористого ч,й-диметилхлорфориминия 2 с выделением диоксида углерода, 2 взаимодействует сгидроксилсодержащим соединением с образованием промежуточного соединения -О- алкилформиминий хлорида, показанногокак 3, с выделением НО (который образуеткомплекс с ДМФ). Когда 3 нагревают досоответствующей температуры (которая зависит от реакционной способности конкретного промежуточного соединения 3,например, относительная реакционная способность положений составляет б414другие (положение - 6 блокировано)происходит замещено, при котором 3 образует хлорид 4, наряду с генеренацией ДМФ,Эта последовательность реакций известна.Главные закономерности, которыевскрыли авторы изобретения, это следующие:1) относительная кинетика взаимодейСтвия хлорирующего агента, такого, как фосген, с третичным амидам, таким, как ДМФ,в ходе реакции хлорирующего агента сосложным 6-эфиром сахарозы настолькосильно благоприятствует взаимодействию с .третичным амидом, что возможно генерирование хлорформиминий хлоридйого реагента в реакционной смеси, которая такжесодержит сложный б-эфир сахарозы, посредством добавления фосгена к растворам6 сложных эфиров сахарозы в третичномамиде в регулируемых условиях, в результате чего последовательно генерируетсяНепосредственно промежуточное соединение 3,2) посредством повышения внутреннейтемпературы, полученной таким образомреакционной смеси б-сложноэфирное промежуточное соединение сахарозы с защищенными гидроксилами 3 может бытьпоследовательно превращено первоначально в моно- и ди- и трихлорированные бсложные эфиры сахарозы. Этот подходпоследовательного хлорирования обеспечивает значительные усовершенствованияпо чистоте продукта и его выходу путем придания дополнительной стабильности сложному б-эфиру сахарозы, когда вводятсяпоследовательно замещающие атомы хлора;3) закомплексованный б-сложный эфирсукралозы, образующийся выше на стадии2) может быть выделен путем гидролиза вводно-щелочной среде в условиях тщательного контроля рН и температуры, причем,образовавшийся сырой гидролизат можетбыть стабилизирован посредством установления значения рН вблизи нейтрального,4) сложный б-эфир сукрапозы можетэкстрагироваться из неочищенного водного1836377 Щ 4 ж(й МЫ, ф/ Составитель Н. НарышковаТехред М.Моргентал Корректор Н. Ревска Редактор Т. Иванова Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 1 акэз 3005 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 133035, Москва,.Ж, Раушская наб., 4/5гидролизата в подходящем органическом растворителе, не смешивающемся с водой, и кристаллизоваться из органического растворителя, смеси органических растворителей или смеси органический растворитель-вода. Смесь органический растворитель-вода может быть либо гомогенной, либо двухфазной, последний случай фактически представляет собой экстрактивную кристаллизацию,5) твердый сложный 6-эфир сукралозы, в частности, сукралоза б-бензоат, выделенный, как описано выше, может бить превращен непосредственно в сукралозу посредством сукра щелочного гидролиза сложноэфирной группы. Так как сложные 6-эфиры сахарсзы, такие, как сахароза-бензоат и сахароза 6-ацетат имеют семь свободных гидроксильных групп, то по меньшей мере, семь. молярных эквивалентов хлорангидрида кислоты используются при превращении, для того, чтобы преобразовать каждый гидроксил (т,е. чтобы образовалось промежуточное вещество, показанное как 3 на рис 2) даже если только при наиболее реакционно способных гидроксильных группы (положения 4. 1 и 6) окончательно подвергаются перегруппировке с образованием хлорида 4 (при нейтрализации реакционной смеси интермедиат 3 разлагается с регенерацией исходной гидроксильной группы, если она не подвергалась перегруппировке с образованием 4).Кроме сахароза-бензоата, в этом изобретении могут применяться другие 6-сложные эфиры сахарозы, включая например, сахароза-алканоаты, такие, как сахароза-ацетат и т.п. Цель 6-сложноэфирной группы просто состоит в том, что просто экранирует гидроксильную группу в положении 6 молекулы сахарозы от реакции хло- рирования, в соответствии с этим любая сложноэфирная группа, которая стабильна в условиях реакции хлорирования и которая может быть удалена посредством гидролиза в условиях, которые не воздействуют на оставшуюся часть трихлорированной сахарозы, может применяться.Некоторые другие хлорангидриды кислот, кроме фосгена, как известно, образующие соли хлористого хлорформиминия при взаимодействии с третичными амидами, могут применяться в качестве источника хлора в способе настоящего изобретения. Эти трихлорангидриды кислот включают оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, хпо. ристый тионил, хлористый оксадил, хлористый метансульфонил и т.п. Использование третичного амида в качестве реакционного растворителя, а такжесубстрата для образования хлоридной солихлорформиминия являегся предпочтитель 5 ным методом при практическом осуществлении изобретения, Однако, инертныеразбавителя, такие, как толуол, о ксилол,1,1,2-трихлорэтан, 1,2-диметоксиэтан, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля) и10 т,п, могут применяться в количестве примерно до 80 об. (или больше) от жидкойфазы реакционной среды, в дополнение ктретичному,амиду. Полезными сорастворителямИ являются те, которые химически15 инертны, а также обладают достаточнойрастворяющей способностью, чтобы обеспечить практическую гомогенность реакционной смеси на стадии монохлорирования,Сорастворители с температурами кипения20 существенно пониженными, чем температура реакции, необходимая на стадии трихлорирования, могут применяться в системахпод давлением,Диметилформамид является предпоч 25 тительным третичным амидам при практическом осуществлении изобретения с точекзрения химической функциональности иэкономических факторов. В этом способемогут применяться другие третичные ами 30 ды, которые обладают формильными группами, такие, как И-формилпиперидин,Й-формилморфолин, М,М-диэтилформамиди т,п.Ниже изложено обобщенное описание35 предпочтительного способа осуществленияпроцесса этого изобретения,с использованием в качестве хлорангидрида кислотыфосгена и сахароза-бензоата в качествепримера 6-сложного эфира сахарозы,40 Сахароза-бензоат растворяют в 2,5-5объемах диметилформамида и охлаждаютдо примерно О С или ниже (отметим, что вэтом описании "объемы растворителя" оп.ределены в литрах растворителя на 1 кг са 45 хароза-бензоата, и все температурыуказаны как температуры внутри реакционной смеси). Затем при эффективном перемешивании быстро добавляют 50-75 вес.ораствор фосгена (7,5-11 малярных эквива 50 лентовотносительносахароза-бензоата) втопуоле. Альтернативйо, чистый фосген мо.- жет добавляться непосредственно без толуала. Добавление фосгена является сильноэкзотермичным процессом (из-за образова 55 ния хлорида Й,й-диметилхлорформиминияи взаимодействия этой соли с гидроксильными группами сахароза-бензоата с образованием промежуточного соединения,обозначенного, как 3 на рис.2) и требуетсянепрерывное охлаждение, поскольку дости 183637725 30 40 50 55 жение температур, более высоких, чем примерно 60-70 С в ходе добавления может вредно влиять на протекание реакции, В ходе добавления фосгена в реакционной среде образуется легко перемешиваемое твердое вещество, Эта ситуация (т.е, при которой хлоридная соль хлорформиминия образуется в присутствии сахароза-сложного эфира, растворенного в той же реакционной смеси) резко отличается от ситуации, которая возникает, когда хлоридная соль хорформиминия, образовавшаяся из фосгена и диметилформамида, готовится и отсутствии сахароза-сложного эфира, в этом последнем случае образуются большие количества твердых веществ; которые обуславливают затруднения перемешиванию и переносу тепла,Затем реакционную температуру повышают в течение подходящего периода времени до порогового значения, достаточного для осуществления значительного монохлорирования сахароза-сложного эфира, что подтверждается полным растворением всех твердых частиц в реакционной колбе. Это происходит при температурах, которые находятся в интервале примерно от 50 до 70 С, но обычно примерно от 60 до 65 С. При этих температурах реакционная среда становится гомогенной,. причем, монохлорированные производные сахароза-бензоата могут быть обнаружены методом тонкослойной хроматографии ТСХ) на силикагеле (проявитель - смесь хлороформ-метанол-уксусная кислота = 4,0:0,85:0,15") обработанной пробы реакционной смеси. Реакционную смесь можно выдерживать при этой температуре по меньшей мере, в течение 1 ч, при этом образование ди- и высших продуктов хлорирования не происходит или в небольшой степени). Предпочтительно температура реакционной сМеси повышается далее сразу после достижения гомогенности смеси,Реакционную смесь быстро нагревают до температуры, которая достаточна для полного монохлорирования и осуществления частичного дихлорирования сахароза-сложного эфира. На этой стадии температуры обычно находятся в интервале от 75 до 100 С и предпочтительно примерно от 80 до 85 С, При этой температуре не образуются продукты три-(и выше) хлорирования (или в небольшой степени) и спустя примерно 1 ч образуется смесь в основном монохлорирова н н ых сахароза-сложных эфиров плюс некоторое количество дихлорированных сахароза-бензоата обнаруживаются методом ТСХ на силикагеле в той же системе растворителей, которая описана ранее) они образуются в течение укаэанного периода, Выдерживание реакционной смеси при этой температуре, в течение более длительных периодов времени приведет к 5 более высокой степени превращения монохлорированных 6-сложных эфиров сахароэы в дихлорированные 6-сложные эфиры саха- розы, причем, продукты трихлорирования либо отсутствуют, либо их немного, что на блюдается анализом ТСХ на силикагеле. Впредпочтительных. аспектах изобретения, температуру повышают быстро, после первоначального достижения температуры 80. 850 С до температуры, достаточной для 15 полного превращения монохлорированных6-сложных эфиров сахарозы в дихлорированные 6-сложные эфиры сахарозы, трихлорированные и в небольшой степени (или отсутствуют) в тетра- и высшие хлорирован ные 6-сложые эфиры сахарозы. Обычно температуры на этой стадии находятся в интервале примерно от 100 С до 130 С и предпочтительно от 110 до 125 С, Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение времени, которое достаточно для максимального образования трихлорированных продуктов, например, примерно 1-6.ч и предпочтительно 2-4 ч. В течение этого времени образование сукралоза-бензоата прослеживается анализом ТСХ на силикагеле (с описанной выше системой растворителей).Режим повышения температуры для описанных выше реакций обычно осуществ 35, ляется в течение периода времени, который изменяется примерно от 5 мин до 5 ч до стабилизации примерно при 110-125 С. Использование более длительных периодов повышения температуры не оказывает вредного воздействия на ход реакции, но не представляет характерных преимуществ. Предпочтительно, что градиент температуры осуществляется в течение 20-30 мин, что достаточно для превращения всего 6-сложного эфира сахарозы в смесь моно- и дихлорированных 6-сложных эфиров сахарозы, до того, как он будет подвергнут более жестким температурным условиям трихлорирования. Альтернативно, может использоваться дискретное приращение стадий нагревания для осуществления последовательных стадий хлорирования, однако, это не придает здесь никаких конкретных преимуществ по сравнению с более крутым градиентом температуры,Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 0-40 С и быстро обрабатывают примерно 1-1,5 молярными эквивалентами(относительно хлорангидрида кислоты.- фосгена в этой иллюстративной методике) хлорного водного раствора гидроксида ще 1836377 10лочного металла. такого, как гидроксид натрия или калия, или водной суспензией оксида или гидроксида щелочно-земельного металла, такого, как оксид кальция или гидроксид кальция. Эта нейтрализация является сильно экзотермичной. Так как чрезмерно высокие температуры могут вызвать побочные реакции (например, образование англдро-производной, дебензоилирование и др.) приводящие к потере сукралоза-б-бензоата, в течение этой операции температуру поддерживают примерно ниже 80 С. Для оптимального выхода окончательное значение рН реакционной смеси предпочтительно находится внутри интервала примерно от 8,5 до 11 предпочтительно примерно от 9 до 10, Тщательный контроль рН среды требуется для минимизации вазможности конкурентной реакции деацилирования сукралоза-сложного эфира,Неочищенные продукты реакции хлорирования также могут быть закалены посредством добавления теплого (70.-110 С) раствора диметилформамида к примерно 1- 1,5 молярным эквивалентам (относительно хлорангидрида кислоты) холодной водной щелочи, такой, как гидроксид натрия.или калия, или холодной водной суспензии оксида или гидроксида щелочно-земельного металла, такого, как оксид или гидроксид кальция, при интенсивном перемешивании. Как в описанном выше методе нейтрализации, контроль рН и температуры смеси являются предпочтительными, для того, чтобы избежать снижения выхода, происходящего из-за образования ангидросахаров, протекания дебензоилирования и др.Реакция хлорирования также может быть прервана с помощью концентрированного водного или спиртового аммиака, с использованием любого способа добавления. Однако, этот метод. менее предпочтителен из-за экономических недостатков, присущих выбросу аммиак-содержащих стоков.Вслед за обработкой щелочью, водную смесь неочищенного продукта нейтрализуют примерно до значения рН 6-8, например, с помощью уксусной кислоты или разбавленной минеральной кислоты, затем приводят в непосредственный контакт с органическим растворителем, способным экстрагировать сукралаза-бензоат из смеси, но который имеет меньшее средство для экстракции недохлорированных углеводных производных в водной фазе,.Не смешивающиеся с водой органические растворители, пригодные для этой цели, включают простые эфиры, такие, как метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ); сложные эфиры, такие, как этилацетат, кетоны, 20 25 30 35 45 так как примеси предпочтительно экстрагируются либо в водную, либо в фазу органи 50 55 51015 такие, как 2-бутанон, хлорированные углеводороды, такие, как хлористый метилен, смеси укаэанных выше растворителей с углеводородами, та ким, ка к толуол и т.и. причем, этилацетат является предпочтительным растворителем по причина экстракционной эффективности. а МТБЭ является предпочтительным растворителем вследсгвие его селективности и эргономических соображений. Операция экстракции обычно проводится несколько раз, типично между 2 и 6 разами и предпочтительно 3-4 раза, причем, органические экстракты объединяют и промывают водой, чтобы удалить диметилформамид и небольшие количества примесей недохлорированного сахароза-бензоата. Альтернативно, зкстракция может проводиться непрерывным методом с использованием стандартного, промышленно доступного оборудования для непрерывной экстракции.На этой стадии объединенные органические экстракты могут быть обработаны активированным углеродом, чтобы удалить смолистые примеси, с последующей фильтрацией. Для экстрактов, в которых продукт - сукралоза-сложный эфир обладает ограниченной растворимостью, фильтрат может быть выпарен при пониженном давлении при температуре примерно Ьт 30 до 80 С с целью концентрирования, приемлемого для непосредственной кристаллизации. В случае определенных экстрактов, в частности, экстрактов МТБЭ, выгодно упаривать объем, как описано выше, и затем добавлять воду для достижения отношения вода: МТБЭ примерно от 4:1 до 1:2 и предпочтительно ат 3:1 до 1;1, в сочетании с интенсивным перемешиванием образовавшейся Двухфазной смеси. Твердый сукралоза.сложный эфир и, конкретно,сукралоза-б-бензоат, быстро кристаллизуются из такой смеси, что представляет фактически экстрактивную кристаллизацию,ческого растворителя, Суммарный объем растворителей(т.е. МТБЭ и воды вместе составляет) примерно от 2,5 до 10 объемов относительно теоретического количества присутствующего сукралоза-сложного эфира, что применяетсяна этой стадии процесса, причем, предпочтительны объемные соотношения примерно от пяти до 7,5,Альтернативно, для экстрактов, в которых продукт - сукралоза-бензоат обладает высокой растворимостью (например, галогенированные углеводороды. сложные эфиры, кетоны) экстракты выпариваются при пониженных давлениях и температурахпримерно от 30 до 80 с, чтобы получить сырой сироп сукралоэа-сложного эфира, который непосредственно обрабатывают соответствующим органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органический растворитель /вода в описанных выше пропорциях, чтобы осуществить кристаллизацию. Подходящие растворители кристаллизации включают спирты, углеводороды, простые и сложные эфиры, кетоны и их сочетания друг с другом или с водой.Окончательно сукралоза-бензоат может кристаллизоваться непосредственно из экстракционных растворителей, в которых он имеет заметную растворимость (например, в галоидированных углеводородах и т,п.) после концентрирования экстрактов до объема, в котором превышен уровень насыщенной растворимости продукта. Обычно это приводит к пониженной степени выделения сложных 6-эфиров сукралозы и поэтому не является предпочтительным.После кристаллизации сукралоза-бензоата суспензии продукта обычно дают охладиться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании, причем, твердый продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством подходящего растворителя, такого, как метил-трет-бутиловый эфир, и сушат в вакууме при осторожном нагревании, Молярные выходы твердого сукралоза-бенэоата, в расчете на сукралоза-бензоат и скорректированные на степень чистоты обычно получаются на уровне от 45 до 65 при использовании описанных выше методов переработки, Высушенный продукт обычно содержит 85- 90 сукрэлоза-б-бензоата, 2-15 двух дихлорированных производных сукралоза-бензоатэ и 2-3 тетрахлорированных производных (анализ методом ЖХВД). Дополнительное количество 3-6 мол, сукралоэа-бензоата обычно содержится в маточных жидкостях.Образовавшиеся очищенные сукралозэ-б-сложные эфиры и в частности, сукралоза-б-бензоат, непосредственно пригодны для прекращения в промышленно ценный, непитэтельный подсластитель - сукралоэу. Необязательно, твердые сукралоза-сложные эфиры могут быть дополнительно очищены посредством перекристаллизации из соответствующего растворителя или смеси растворителей (например, метанола или водного метанола). Способ превращения сукрэлоза-бензоатэ в сукрэлозу включает следующие стадии:э) щелочной гидролиз в растворителе - низшем элкэноле, предпочтительно метаноле, под действием каталитического количества гидроксидэ щелочного металла, предпочтительно гидроксида калия, примерно при температуре от 25 до 40 С в те чение достаточного времени примерно от 5до 60 мин.б) Нейтрализация реакционной смесииз а) путем добавления соответствующего количества любой протонной кислоты, или 10 посредством обработки реакционной смесисо стадии а) с протонной кислотной формой ионо-обменной смолы.в) Удаление низшего алкэнольного растворителя, использованного на укаэанных 15 выше стадиях путем выпаривания и затемрастворение неочищенного продукта в воде.г) Очистка сырой сукралозы от примесей, присутствующих в водном растворе 20 стадии в) (например, алкилбензоат и др,)путем экстракции соответствующим не смешивающимся с водой органическим растворителем, в котором растворимы примеси, но в котором нерастворима сукралоза. Альтер нативно, алкилбензоат может быть удаленпосредством азеотропной кодистилляции с частью воды, использованной для получения раствора на стадии в)д) Необязательно, водный раствор 30 очищенной сукралоэы, образовавшийся нэстадии г) может быть обработан эктивированным углеродом, для того, чтобы удалить окрашенные примеси, при температуре примерно от 25 до 50 С в течение примерно 35 15-60 мин.е) Выделение очищенной сукралозы состадии г) или необязательно со стадии д) посредством частичного выпаривания воды, охлаждения И фильтрации полученного та ким образом кристаллического продукта,Образовавшийся маточный раствор пригоден для рециркуляции на другую кристаллизацию, в результате которой получается дополнительное количество продукта.45 П р и м е р 1. Хлорирование сахарозабензоэта фосгеном в масштабе 100 г,. В четырехгорлую круглодонную колбуемкостью 3000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной 50 воронкой и обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 102 98,1 сахароза-бензоата (100 г 224 ммоль) и 500 мл диметилформэмида. Эту смесь перемешивают под аргоном, пока она 55 не станет гомогенной и затем охлаждают до-330 С в бане с сухим льдом и ацетонитрилом. Этот раствор быстро обрэбэтывают тремя порциями фосгена (общее количество 244 г, 2,46 моль) и в 65 мл толуолэ. В ходе добавления фосгена темперэтурэ реэкцион5 10 15 20 25 30 35 45 50 ной смеси повышается от -33 С до +16"С при наличии охлаждающей бани.Реакционную смесь, которая содержит легко суспендируемые твердые вещества, нагревают в течение периода примерно 20 мин до 650 С и при этой температуре смесь становится прозрачной и золотисто-желтого цвета, Этот раствор нагревают в течение 25 мин до 85 С, и образовавшийся раствор винно-красного цвета выдерживают при этой температуре 60 мин. Смесь затем нагревают в течение 20 мин до 115 С и выдерживают при этой температуре втечение 4,5 ч.Затем реакционную смесь охлаждают до 10 С и обрабатывают за один прием 620 миллилитрами охлажденного льдом 4 н раствора гидроксида натрия (2,48 моль) при интенсивном перемешивании. После завершения добавления температура реакционной смеси стала 50 С, и окончательное значение рН около 9. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 мин, и затем нейтрализуют примерно до рН 7 добавлением около 4 мл ледяной уксусной кислоты.Смесь. неочищенного продукта обрабатывают 750 мл этилацетата и осторожна перемешивают в течение нескольких минут, Разделяют слои и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (6 раз по 600 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (1 разх 1000 мл и затем обрабатывают 20 г активированного угля при температуре 50 С примерно 5 мин. Эту суспензию фильтруют через Целит и остаток на фильтре промывают дополнительно небольшим количеством этилацетата.Образовавшийся прозрачный фильтрат желтого цвета выпаривают до состояния сиропа под вакуумом водоструйного насоса. 40 Полученный сироп обрабатывают 500 мл воды и 250 мл метил-трет-бутилового эфира при тщательном перемешивании при 50 С. Двухфазная смесь растворяет этот сироп, и спустя примерно 5 мин быстро выпадает кристаллический сукралоза-бензоат. Продукт фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (2 раза по 150 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,5 мм рт.ст. 50 С 16 ч), чтобы получить 76,3 г бесцветного твердого вещества, Анализ методом жидкостной хроматографии высокого давления показал, что это твердое вещество содержит 86,8 мас.сук ралоза-бенэоата (66,3 г 132 ммоль)выход 58,9,Образцы сукралоза-бенэоата были проанализированы методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Компоненты образца были разделены на рвверсно-фазной октадецилсилановой колонке с использованием линейного 50-минутного градиента от смеси 24 , метанола - 760,01 молярного буфера дикалийгидрофосфата (рН 7,5) до смеси 69,5 ь метанола -30,5 буфера. Детектирование осуществляли по поглощению ультрафиолета при 254нм.Образцы анализировали при сопостьвлении со стандартным образцом сукралоза 6-бензоата наивысшей доступной чистоты,для того, чтобы оценить состав смеси вмас Хроматографическая чистота такжебыла рассчитана из общего профиля хроматографического пика,П р и м е р 2. Воспроизводимость хлорирования сахароза-бензоата фосгеном,Описанная выше экспериментальная. методика была использована для превращения трех дополнительных загрузок (по 100 г)сахароза-бензоата в сукралоза-б-бензоат,Четыре препарата обеспечили суммарно (споправкой на чистоту) 261,6 г кристаллического сукралоза-бензоата со средним выходом 58,2 от теоретического,Соответствующие данные объединены втабл,1. Третий эксперимент в табл.1 соответствует примеру 1. Четвертый пример втаблице относится к эксперименту, осуществленному точно так же, как в примере 1,за исключением того, что фосген был добавлен в реакционный раствор сахароза-бензоата в диметилформамиде как чистаяжидкость, без использования толуольногоразбавителя.(1) Все опыты проводились со 100 г (споправкой на чистоту) сахароза-б-бензоата,500 мл диметилформамида и 11,0 мол-экв.фосгена, по сути так, как описано в предше-ствующем примере.(2) Времена реакции, включая периодынагревания между желаемыми температурами реакции.(3) Вес высушенного твердого продуктав граммах,(4) Весовой процент содержания сукралоза-бензоата в сухом твердом веществепо данным ЖХВД,(6) Весовойдихлор- и тетрэхлорсахароза-бензоатных примесей в выделенномпродукте, структура приписана только поданным ЖХВД. Отметим, что суммарное содержание превышает 1000 в последнихдвух случаях. Метод анализа для сукралоза 6-бензоата имеет точность + 2 от указанной величины, причем, ситуация менееопределенная для других хлорировэнныхпроизводных, так как надежные сравнительные стандарты были недоступ,1, 15 1836377П р и м е р 3. Материальный баланс хлорирования сахароза-бензоата фосгеном,Анализ методом ЖХЦД отпаренных маточных растворов, полученных после первоначальной кристаллизации сукралоза-бензоата в эксперименте 1 примера 2 показал, что кристаллизация с помощью метил-трет-бутилового эфира является весьма эффективной. Только 6,8 от общего количества экстрагируемого сукралоза-бензоата остаются в маточных растворах. Анализ кристаллического твердого вещества и маточных растворов, в предположении отсутствия Существенных различий малярной поглощающей способности для различных хлорированных производных дал по расчету 85,60 ь от общего материального баланса. При этой обработке не учитывались материалы, которые могут привести к потерям бензоатного хромофора (например, сукралозы в результате гидролиза), или сильно растворимые в воде промежуточные соединения, которые могут определенно быть потеряны в первоначально закаливаемом растворе (например, монохлор- и дихлор-сахароза- бензоатные производные в ходе хлорирования) (см. табл.2).(1) За исключением сукралоза-бензоата, структурные отнесения были приписаны по данным анализа ЖХВД,П р и м е р 4. Спектральные отнесения ЯМР (на ядрах водорода и углерода) для сук ралоза-б-бензоата.Образец сукралоза-бензоата был перекристаллизован из метил-трет-бутилового эфира. Очищенный образец (93,6 мас, сукралоза-бензоата по данным ЖХВД) (т-ра плавления 106-107 Я был проанализирован методами Н и С ЯМР-спектро;1скопии. Структурные отнесения для протонного спектра были сделаны с помощью дополнительного сдвига тяжелой воды и данных распаривания протонов, Спектральные отнесения углерода были произведены из соответствующих поляризационных и 2-б экспериментов (см,табл.3).П р и м е р 5. Хлорирование сахароза-бензоата оксихлоридом фосфора в масштабе 100 г,В 4-горлую. круглодонную колбу емкостью 2000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, сверху которого подается аргон, загружают 400 мл диметидформамида и охлаждают до -5 С. По каплям добавляю; 253 г оксихлорида фосфора (154 мл. 1,65 моль) в течение 20 мин при перемешивйнии и непрерывном охлаждении под аргоном, и затем добавляют покаплям раствор 110 г 91,2 сахароза-бензоата (100 г, 224 ммоль) в 183 мл диметилформамида в течение 21 мин при перемешивании и продолжающемся охлаж дении под аргоном. Температуре реакционной смеси не дают подниматься выше+8 С в ходе этих двух добавлений.Гомогенную светло-желтую реакционную смесь нагревают в течение 25 мин до 10 60 С и выдерживают при этой температурепри перемешивании под аргоном в течение 5 мин. Раствор нагревают до 83 С в течение 15 мин и выдерживают при этой температуре 65 мин. Затем температуру реакционной15. смеси повышают до 115 С в течение 20 мини выдерживают при этой температуре 187 минут. В течение этого последнего периодареакционная смесь темнеет, становясь темно-красной и слегка загустевает. 20303540 455055 Реакционной смеси дают охладиться приблизительно до 100 С и затем выливают за один прием при интенсивном перемешивании в 1300 мл 4 н раствора гидроксида калия (5,20 моль), содержащего примерно200 г льда. Темную реакционную смесь помещают в делительную воронку и экстрагируют толуолом (1 раз, 1000 мл) и толуольный экстракт промывают 460 мл воды, Толуольный раствор выливают и объединенные водные фазы экстрагируют этилацетатом (5 раз по 500 мл). Обьединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении и затем сушатв высоком вакууме, чтобы получить 67,7 г светло-коричневого твердого вещества, Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что это твердое вещество содержит 52,9 мас.;(7 сукралозабензоата (35,8 г, 71,4 ммоль), выход 31.91)(7.Неочищенный продукт обрабатывают 150 мл воды и 100 мо метил-трет-бутилового эфира в течение 15 минут при 50-60 С и интенсивном перемешивании. Смеси дают слегка охладиться и полученный таким образом кристаллический продукт фильтруют, промывают толуолом (2 раза по 50 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,1 мм рт.ст, 25 ОС, 18 ч), чтобы получить 44,4 г почти белого твердого вещества, Методом ЖХВД показано, что этот продукт содержит 67,7 мас.70 сукралоза-б-бензоата.П р и м е р 6, Хлорирование сахароза- бензоат пятихлористым фосфором.В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, термометром и вводом аргона, загружают 43 мл диметилформамида,. При перемешивании под аргоном к ДМФ добавляют по частям 15,4 г (74,0 ммоля) пятихло 1836377ристого фосфора. Полученную таким образом теплую суспензию реагента типа Вильсмайера охлаждают примерно до 0 С, фильтруют, и полученное таким образом твердое вещество промывают 25 мл диметилформамида (1 раз) и диэтиловым эфиром (2 раза по 50 мл),Почти бесцветное твердое вещество помещают в 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводом аргона, обратным холодильником и капельной воронкой, вместе с 40 мл диметилформамида. При перемешивании под аргоном при 0-5 С эту смесь по каплям в течение 5 мин реакционную смесь перемешивают 60 мин при комнатной температуре, получая прозрачный золотистый раствор.Реакционную смесь перемешивают под аргоном и последовательно нагревают 1,5 чпри 60 С,16 чпри 80 Си 8 чпри 100 С, Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и при быстром перемешивании выливают в 150 мл смеси (1:1 концентрированного гидроксида аммония и метанола). Метанольный раствор разбавляют 350 мл воды и экстрагируют этилацетатом (5 раз по 100 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом магния, Выпаривание растворителя с последующейсушкой в высоком вакууме дает 3,30 г красновато-коричневой смолы, Анализ методом ЖХВД показал, что она содержит 44,6 мас, Д сукралоза-бензоата (1,47 г, 2,93 ммоль) выход 48,1.П р и м е р 7, Хлорирование сахароза-бензоата хлоридом фосгениминия.В 3-горлую кругл одонную колбу емкостью 100 мл снабженную термометром, капельной воронкой, обратным холодильником, сверху которого подаетсяаргон и магнитной мешалкой, загружаот 30 мл диметилформамида и 7,27 г (44,8 ммоль) хлорида фосгениминия (С 2 С = й+Ме 2 О фирма Алдрич Кемикал Компани, каталог М 16, 287-6), Эту суспензию при охлаждении примерно до 20 С обрабатывают по каплям двумя граммами 90,80 ь сахароза-бензоата (1,82 г 4,07 ммоль) в 20 мл диметилформамида. Эту суспензию перемешивают при комнатной температуре 15 минут и затем перемешивают под аргоном и последовательно нагревают при 60 С 1 ч (при этом смесь становится гомогенной), 14 часов при 85 С и 24 ч при 100 С,Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и выливают ее в смесь 50 мл концентрированного водногО гидроксида аммония - 50 мл воды - 25 г льда при интенсивном перемешивании, Темнуюводную смесь насыщают хлоридом натрия,переносят в делительную воронку и экстрагируют этилацетатом (1 раз, 100 мл и затем5 3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассоломи сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя с последующей сушкой ивысоком вакууме дает 2,60 г красновато-ко 10 .ричневой смолы. Анализ методом ЖХВД показал, что она содержит 47,1 мас.0сукралоза-бензоата (1,22 г, 2,44 ммоля) выход 60,0.,П,р и м е р 8. Выделение сукралозабензоата непрерывной экстракцией метилтрет-бутиловым эфиром,В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 1000 мл, снабженную верхней мешалкой, капельной воронкой емкостью 250 мл с20 уравновешенным давлением, термометроми простым устройством для перегонки, продувают аргоном и загружают в нее 85.5 г(0,18 моль) 93,6 сахароза-бензоата и 480мл диметилформамида, Систему откачива 25 ют механическим насосом и собирают 75 млдистиллата при 40-45 С.Систему заполняют аргоном до атмосферного давления, устройство для перегонки заменяют ловушкой-конденсатором,30 охлаждаемой сухим льдом и в капельнуюворонку с уравновешенным давлением добавляют 122 мл фосгена (1,7 моль). Растворв реакционной колбе охлаждают до -10 С, ив холодную реакционную смесь в течение 1535 минут добавляют фосген, поддерживая температуру смеси между -5 С и +10 С,Когда добавление завершено, охлаждающую баню удаляют, и температура смесивозрастаетдо 20 С. Эту смесь дополнитель 40 но нагревают (на масляной бане) до 60 С втечение 10 мин, затем до 100 С в течение 25мин, выдерживают при 113-115 С в течение3,5 часов, охлаждают до 10 С и закаливаютпосредством быстрого добавления 450 мл 445 н,.раствора гидроксида натрия пои 0 С. Врезультате экзотермической реакции температура поднимается до 45-50 С. Щелочный раствор (рН 10) нейтрализуютдобавлением 7 мл ледяной уксусной кисло 50 ты.Реакционную смесь выдерживают при40-45 С в масляной бане, холодную пальчиковую ловушку заменяют устройством длянепрерывной экстракции растворителем с55 меньшей плотностью, чем вода и смесь экстрагируют 24 часа метил-трет-бутиловымэфиром (750 мл) при 40-450 С,Найдено, что органическая фаза содержит 58,7 г сукралоза-бензоата (выход -65,3 мол.) и меньшее количество других хлори