Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИ КРЕСПУБЛИК 49310 07 С 101/00, 101/2 ЗОБ ПИСА ТЕНИЯ АТЕН(ОВк 6-три- пени Кастро ан Марти(54) СГГОСОБ ПОКАРБОНОРЫХ КИСЛ(57) Изобретениэфирон, н частнформулы 1: К-Отаток кислоты -2-тиофенкарбонаминокислоты фА 1 а, РГе, С 1 у,Бег, Тгр, г-Ьуз замещенных ешй общей ается ости соед -С(0)- г ос 2,2-димет ой или И- мул ВОС-А а 1, Рго, (ОВк 1)Яе криловои, ащищенной Туг, М Изобр етени нстнонанном ожных эфиро онерни ялот,пеп тносится кпособу полуарбононых к ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТПРИ ГКНТ СССР(71) Сосьете Насьональ деэ Эксплозиф (ГК)(56) Патент Франции Р 2201кл. С 07 С 103/52, опублик ЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИР Т которое находят применение в тидной хими.Цель изобретения - упрощение способа получения сложных эфирон карбоновых кислот.П р и м е р ы 1-10. Синтез аль фа-галогенированных карбонатов,Получают карбонаты в соотнетствии с одним или несколькими следую 1)Т 1 г, (ОВк 1)Туг,(ОВг 1)С 1 у, Суа, (БВг 1)Сун, РКР-Н 1 з,(ОВг 1)Ьуз, А при А - А 1 а, Рго, Мег,Г-МОС-А А - А 1 а, Рго, РГе;-М-С(0)-СН -СН -С=О, 2,4, хлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил тахлорфен л, пентафторфенил, и-ХО -С с Н е 2 4-диитрофе нл, -К-М=- = Н-СН=СН=СН - полупродуктов для синтеза пептидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут из соответствующих /-хлоркарбоната и кислоты формул 11 и 111: К -О-С(О)-ОСНС 1-К (11) и У-С(0)-ОН (111), где К, и- см, выше, К - СС 1 С -С -алкил или 2-хчорфезф нил, в среде инертного органического растворителя н присутстнии акцептора НС 1. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид или метанол, а в качестве акцептора триэтиламин или И-метилморфолин.Спо соб рбеспечинает высокий выход целевого продукта (90-997). 2 з.п,ф-лы, 5 табл. щими методами. Результаты сведены в таблицу 1.Метод А. За один прием пр б ляют 12,35 г (0,05 моль) хло миата 1,2,2,2-тетрахлорэтила р вору 5,75 г (0,05 моль) Х-оксисукцинимида в дихлорметане (50 мл Смесь охлаждают до 0 С, после чегов нее по каплям вводят 4 г (0,05 м пиридина. По окончании присоедине ния оставляют смесь до приобретени ею температуры окружающей среды,1493102 3затем перемешивают в течение 3 ч. Затем вводят 20 мл ледяной воды,отделяют органическую фазу, которую промывают столько раз 20 мл ледяной5 воды, сколько необходимо для того, чтобы рН це был больше кислым (в основном 3 или 4 раза). Органическую фазу сушат на сульфате магния, выпаривают и получают твердое белое вещество, которое кристаллизуют вЪ петролейном эфире. Получают 13,5 г (выход 837) желаемого карбоцата.Возможно исключить эту рекристаллизацию, В этом случае выход составляет 947, а получаемый продукт имеет удовлетворительную чистоту.Метод В. Действуют аналогично методу А, цо заменяют пиридин ца триэтиламин. Взаимодействие осуще ствляют в течение 1 ч при О С, а за -о тем в течение еще 1 ч при температуре окружающей среды, Органическую фазу здесь промывают быстро насыщенным раствором МаНВО,. После выпа ривация карбонат М-оксисукцинимида кристаллизуют в простом этиловом эфире (837).Метод С. Прибавляют 27 г(О, 1 моль) 2,4-динитрофенола в 150 мл бецзола и 150 мл петролейцого эфира. Осуществляют охлаждение до 0 С, и прибавляют 11 г (0,11 моль) триэтиламина по каплям, поддерживая энергичное перемешивание. Перемею- вацие осуществляют в течение 4 ч при 20 С, после чего проводят Фильтрование через слой целита. Выпаривают растворители и получают 26 г (667) белых кристаллов после промывания в небольшом количестве петролейного эфира.П р и м е р 11. Получение М-(трет-бутилоксцкарбонил)-Ь-аланината М-сукцинцмидила.Растворяют в 0,95 г (5 ммоль) М-(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланина и 0 66 мл (5 5 ммоль) М-метилморфоЭ Э50 лина в 6 мл ТГФ, затем прибавляют смесь 1,8 г. (5,5 моль) карбоната сукцицимидила и 1,2,2,2-тетрахлорэтила, Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20 С. Прибавляют55 приблизительно 25 мл этилацетата, быстро промывают органическую Фазу 1 н, раствором НС 1, затем раствором бикарбоната калия и дважды промывают водой, Высуши нацие осуществляютна сульфате магния, затем выпаривают. Остаток кристаллизуют в смесиэтилацетатпетролейцый эфир и получают 1, 25 г (877) белых кристаллов.Выпаривание маточцых вод и кристаллизация позволяют рекуперироватьеще 0,1 г, что поднимает выход до947, Р (точка плавления) = 158 С,с(.= -50,7 (с=2, диоксан).П р и м е р 12. Получение М-с-(трет-бутилоксикарбонил)-МЕ-бензилоксикарбонил)-Ь-лизината М-сукцинимидила.Прибавляют 1,64 г (5 ммоль) карбоната М-сукцицимидила и 1,2,2,2-тетрахлорэтила к раствору 1,9 г(5 ммоль) триэтиламина в 15 мл ТГФ.Перемешивание проводят при температуре окружающей среды в течение 2 ч.Затем прибавляют 20 мл этилацетата ипромывают органическую фазу 0,5 н.раствором лимонной кислоты, затемтрижды в 57.-цом растворе бикарбонатанатрия и, наконец, ц растворе, насыщенного хлорида натрия. Сушат насульфате натрия и выпаривают досуха.Получают 2,03(857) белых кристал"лов. Р = 110 С, 1 = -21,51(с=2, диоксац).Вычислено; С 56,79; Н 6,79,М 8,64.ГзНзМз 090 зН 70Найдено: С 56,32; Н 6,44; М 8,77,11 р и м е р ы 13-29. Аналогичноописанному в примере 1 или 2 получают другие сложные эфиры М-сукцинимидила. Все полученные результатысобраны в табл.2,П р и м е р 30. Получение Мв (трет-бутилоксикарбонил)-Ь-фенилаланината М-сукцинимидила.К раствору 1,33 г (5 ммоль) ВОС-Ь-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,8 г безводного карбоната калия и 1,8 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и М-сукцинимида. Перемешивают в течецие 2 ч при 20 С,послечего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,15 г (637) ВОС-Ь-РЬе-ОБи, Р = 135 С.Если используют 1 мл водного насьпценного расгвора карбоната калиявместо безводного карбоцата калия,то получают 1,3 г (727) указанногосложного эфира.П р и м е р 31, Получение И трет-бутил "ксикарбонилглицината И-сукцинимидила,Действуют аналогично указанномув примере 11, заменяя при этом ТГФна ацетонитрил, Из 1,76 г ВОС-глицина получают 2,1 г (777) ВОС-С 1 у-ОЯи,Г = 1 58 С, Г рэв = 1 68 С (известная) .П р и м е р 32. Получение Ив (трет-бутилоксикарбонил)-1.-фенилаланината И-сукцинимидила.К раствору 1,33 г (5 ммоль) ВОС.-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,66 мл И-метилморфолина и1,11 г (5 ммоль) карбоната 1-хлор-.этила и И-сукцинимидила. Осуществляютперемешивание в течение 16 ч при20 С, после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,40 г(777.) ВОС,-РЬе-ОБц Г = 143 С,оГо( 3 в = - 16,6 (с=2,2,диоксан).П р и м е р 33. Получение Ив (трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланината 2-хлорфенилхлорметила.К раствору 0,95 г (5 ммоль) ВОС,-аланина и 0,66 мл И-метилморфолина в 6 мл ТГФ прибавляют 2,0 г карбоната- хлорфенилхлорметила и И-сукцинимидила, Перемешивание ведутв течение 1 ч 30 мин при 20 С, заотем действуют аналогично примеру 11.Получают 1, 25 г (902) ВОС.-А 1 а-ОБи,Г = 158-159 Сс( 3= 49 5 (с=2диоксан).П р и м е р ы 34-42. Получениесложных эфиров 2,4,5-трихлорфенила.Эти эфиры получают аналогично примеру 11 или 12, используя карбонат1,2,2,2-тетрахлорэтила и 2,4,5-трихлорфенила. Полученные результатысобраны в табл.3.П р и м е р 43, Получение И-трет-бутилоксикарбонил.-аланинатапентахлорфенила.Действуют аналогично примеру 12.Из 0,84 г (5 ммоль) ВОС.-аланина и2,27 г (5 ммоль) карбоната пентахлорфенила и 1,2,2,2-тетрахлорэтилаполучают 2,06 г (943) белых кристаллов (растворитель рекристаллиэацииэтилацетат-гексан), Г170 С,е(1= -24,47 (с=1, СНС 1 э) ю Гиэь=166 С, Го(3= -22,2 (с 5,1,СНС 1,) .П р и м е р 44. Получение И-трет-бутилоксикарбонил-ИЕ-бенэилоксикарбонил-Ь-лизината пентахлорфенила.-0-2,4-ДНФ кристаллического в 957.-номэтиловом спирте, Г = 95-96 С,ГЫ 3 35 = -51,5 (с=0,2, ДИФ).П р и м е р ы 47-54. Получениесложных эфиров пентафторфенила.Действуют аналогично примеру 1.40 Результаты собраны в табл.4.П р и м е р ы 55. Получение И"(трет-бутилоксикарбонил)-Т -фенил-аланината пентафторфенила.Действуют аналогично примеру 48, 45изменяя при этом растворитель реак"ции. Полученные результаты приведены табл.5.П р и м е р ы 56. Примеры 56 и57 иллюстрируют использование активных сложных эфиров аминсодержащихскислот в синтезе ди- и трипептидов).Получение И-(ВОС-Т.-фенилаланинглицината этил) ВОС-РЬе-С 1 у-ОЕс).К раствору 0,86 г (2 ммоль) И-(й-бутоксикарбонил)-.-фенилаланинатапентафторфенила, полученного по при.меру 48 в 10 мп диоксана, одновременно прибавляют 0,28 г (2,2 ммоль)этилглицината (хлоргидрата) и 5 10 15 20 25 30 Действуют анапогпчпо примеру 12.Иэ 1, 9 г И -ВОС-ИЕ-к,-ли зн на получают 2,4 г (777) И ОВОС-ИЕ. 1 лизин-ОРСР, Г = 1420, с 7 п = - 16,7(с = 1, СНС 1 ), Г= 141 С,Го( Э р= -15,0 (с = 4,99, СНС 1 э),П р и м е р 45. Получение И-трет-бутилоксикарбонил.-фенилаланината 4-нитрофенила.Растворяют 0,73 г (2,75 ммоль)ВОС,-фенилаланина и 0,3 мл И-метилморфолина в 6 мл ТГФ и прибавляютв 87 г (2,5 ммоль) карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и 4-нитрофенила.Перемешивание проводят в течение 1 чпри температуре окружавшей среды.Затем прибавляют 15 мл этилацетатаи промывают в растворе нормальномсоляной кислоты, а затем в насыщенном растворе хлорида натрия. Высушивание ведут на сульфате магния. Выпаривают насухо и кристаллизуют в957.-ном этаноле. Получают 0,6 г0,31 г (3 ммоль) триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляют 10 мл этилацетата и промывают водными раства 5 рами 0,1 н. соляной кислоты, бикарбаната калия и хлорида натрия. Сушат на сульфате магния, затем выпаривают. Растворяют остаток в смеси10 4/6 этилацетат-гексан, после чего фильтруют на двуокиси кремния. После выпаривания получают 0,53 г (76%) ВОС-РЬе-С 1 у-ОЕ 1., Г = 89 С, с(3 г =-бе н зила ксик ар бонил-проли нил-глицилглицинат этила20г-РгоуОН - г-РгО-С 1 у-ОРГР - г-РгО-С 1 у-С 1 у-ОЕс Прибавляют 1,4 г (3,6 ммоль)карбаната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и 25пентафтарфенила к раствору 1,07 г(3,6 ммоль) И-бензилоксикарбонил-пролинил-глицина и 0,4 мп И-метилморфолина в 5 мл диоксана, Проводят перемешивание в течение 1 ч при 20 С, после чего действуют аналогично примеру 55. Получают 0,82 г (45%) г-Рга-С 1 у-ОРГР о 3 = -36,8 (с = 1,диоксан).Растворяют эти 0,8 г в 10 мл диоксана, затем одновременно прибавляют 0,23 г (1,8 ммоль) хлоргидрата этилглицината и 0,24 г триэтиламина. Затем действуют аналогично примеру 55. Получают 0,55 г (94%) г-Рго-С 1 у-С 1 у - ОЕг Г = 95-96 С, А 3= - 21,4 (с = 1, ЕВОН) который рекристаллиВ 10 СООСН+У-СООН - ВКроме того, диссоциация побочных продуктов да альдегида и хлорводородной кислоты делает инверсию реакции невозможной, что придает способу дополнительное преимущество, приводя 50 щее к хорошему выходу и высокой степени чистоть 1 получаемых сложных эфиров карбоновь х кислот.Формула и з о б р е т е н и яСпособ получения сложных эфи 55 ров карбоновых кислот общей формулыЯ - О-С - У1О чуют в смеси этилапетат-гексан, Г117-118 С, 43 р = -24,6 (с = 1,ЕсОН)Гиэв = 120 ОС, Я 7 Я= - 26 (с = 1,ЕВОН) .П р и м е р 58. Получение 2,2-диметилакрилата 1-сукцинимидила.К О, 5 г 2,2-диметилакрилавой кислоты, взятой в 15 мл ТГФ, прибавляют1,63 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и И-сукцииимидила и 0,7 млтриэтиламинаОсуществляют перемешивание в течение 2 ч ири 20 С,послео,чего промывают растворам хлориданатрия. Сушат на сульфате магния,затем растворителЬ выпаривают. Получают 0,6 г (56%) желаемого сложногоэфира.КИИ Н (СРС 1 з, Т.16): 205 (БСН э);2,2 (Б СН ) 2,8 (Б, СН СН,); 5,9(М, Н-С=).П р и м е р 59. Получение 2-тиофенкарбаксилата 1 - сукципимидила,Действуют аналогично предыдущему примеру. Из 0,64 г 2-тиафенкарбоновой кислоты получают 0,62 г (51%),Г = 140-142 С.КИИ"11 (СОС 1 , ТМВ): ,8 (СНСН );7, 0-7, 2 (м, Н-С=); 7,6 (м, Н-С=);7,8 (м, Н-С=),Предлагаемый способ позволяет получать сложные эфиры карбонавых кислот более простым,более экономичным методом и с выходом до 98% против 307.в известном способе. Упрощение процесса достигается за счет использования альфа-хлоркарбанатов и проведения процесса в инертном органическомрастворителе в присутствии акцепторагалоидовадарадной кислоты. При этомпроцесс идет с разрывам связи посхеме10 С - У+ВЕСНО+НХ+ С 0211Огде У - остаток -2,2-диметилакриловой кислоты,-2-тиофенкарбоновой кислоты или -И-защищенной аминокислоты,формулВОС-А,где А - А 1 а, Р 1 е С 1 у Ча 1 РгО,Туг, Тгр, Мег, Бег г 1 уз,Таблица4 Нетролейный афирТо не 10 13ССО С 673 ( 7,4 (е 180 О О СС 1С 1 О С 1 оф 80,02 16,7 (е) 150-155 7,4 (е) 756 (е)уСС(Э 923 Неочиаенньа 1 702 О Ес 1 0580 67 (е) 180 6 7 ( 170569 Нетро- дейный 7,5 (8 9 где А - А 1 а, Рпе Рго й - О1 С 1 С 1 С 1 Ъ 1-С 1 ОС 1 (") фС 1 С 1 С 1Г Г гООмОГ Г включающий взаимодействие производного карбоцовой кислоты с карбоновой кислотой, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что, с целью упрощенияпроцесса, в качестве производногокарбоновой кислоты используют альФахлоркарбоцаты общей Формулы О С 1где 111 имеет указанчые значения,К 2 - СС 13, С, - С 5-алкил или,С 1 С 1сЯ-о ооос(ао Ь а в качестве карбоцовой кислоты используют соединение Формуи где У имеет указанное значение, ипроцесс ведут в среде инертного органического раствоьцтеля в присутствии акцептора галидводородцой5 кислоты.2. Способ по п.1 . т л ц ч а ющ и й с я тем, что в качестве инертного органичегкого раств,ртоля ис -пользуют растворитель выбраццьй иэ 20 грчппы содержаей тетрагдроФурацдиоксан, эти:ацетатдибети.ф р.амид, метанол,3. Способ по п. о т л и ч а ющ и й с я тем, что, в каство 25 акцептбра галоидводородцо кислотыиспользуют третичцьй амин, предпочтительно триэтиламиц или Б-ме тилморфолин. Н ррт ИХ см Элементный аналив о Найдено: С 26,00;Н 7 Н 4 О С с 354С 1 4355,Рассчитано С 2587,Н 1,55; Я 4,30 24,6; С 1 43,550 Найде но: С 26,61Н02 056;С 1 60,80.Рассчитано; С 26,54Н 0,74; 0 11,78;С 1 60,93,5 Найдено: С 26,67,Н 0,90 0 11,95;С 1 60,64.Рассчитано; С 2654,Н 0,74; 0 1178;С 1 60,930 Найдено; С 2240Н следы; С 1 67,15.Рассчитано С 2266Ы 027 С 1 67050 Найдено С 2760;Н 0,47 С 1 35 80Р 2456.Рассчитано С 2744Н 0,26 С 1 36,00;Р 24,12.0 Найдено С 3087В 1,53; Н 3,810 22,23 С 1 4115.Рассчитано С ЭО 97н 1,аа, н 4,010 2292;. С 1 4064.Патрон ейнъас вфнр 1 У 50 Т а б л н ц а 2 св (с, растаорител естямй способ орнтел 2,диоксан)Аминокислоты Пример Известный способ предла- известгаемого ного,диоксан) -31,2 (1,диоксан) Таблица 5 у 2 Раствори- Выход,7 Р, Стель 112 -16,113 -16,112 -15,107 -14,ГфиоксантилацетаДМФ 83 65 Составитель В. ВолковаРедактор Н. Лазаренко Техред А.Кравчук Корректор Л. Пата аказ 3899/59 Тирам 352 Подпис нсеНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытия113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5 ГКНТ СССР изводственно-издательский комбинат "Патент", г. Укгород, ул. Гагарина, 1 47 48 49 50 51 52 53 ВОС-А 1 а ВОС-С 1 ВОС-РЬе ВОС-Ча 1 ВОС-Рчо ВОС-Тгр ВОС-МеТ г-чо 90 85 83 -346 90 80 8086 112 112 -16,9 94 64 64 -31,8 98 50 51 -48,2 91 111 111 -12,8 81 79 80 -20,7 100 Масло Масло -55,0