Способ получения 1, 3-дикетооктагидроизохинолинов

,ос.г "; - "ОП ИС АНИЕ Союз Советских Социалистических республик(11) 574153 ИЗОБРЕТЕН ИяК ПА 1 ЕНеУГасударственный кометеСоввтв Министров СССРое делам иэаоретвннйи открытий(45) Дата опубл 72) Авторы изобретения Инострант 1 ьт Дэвид Росс Брнттелли и Вильям Чарльз Рипк"Е, И. Дю Пон Де Немур энд Компани") Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1) 3 - ДИКЕТ ГИДРОИЗОХИНОЛП 1 ОВ ги- найти ще В - водор или метнле СНз) и, где и - о н тд, алкил С 1-Си, бензил, феннциклоалкил формулы-СНзСН 2 до 5; сн, вс види(к" илисн,Изобретение касается получения фически активных соединений, которые могутприменение в медицине, общей формулы где В - водород или метоксигруппа, Я 4метокснгруппа и Я или Янаходящиеся у смеж. ных углеродных атомов, могут образовывать двухвалентную диоксиметиленовую группу,Наиболее типичными представителями группы В являются метил, зтил, пропил, бутнл, гексил, метиленциклопропил, метиленцнклобутил и метиленциклогексил.Типичными представителями группы Аг яв. ляются феннл, З.гидроксифенил, З-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-ацетоксифенил, 2,3.дигидрокси. фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-диацетоксифеннл, 2.метил.5-гидроксифенил, З.метил,6-диметокси. фенил, З-гидрокси-метоксифенил, 2.метокси.З.ацетоксифенил и 3,4. (метилен - диокси) . фенил.Известен способ получения соединения формугде В и Аг. ге значения; имеют ука еде безво нагревают в В ОН, где Вного НС 1, при т вием соединения диого спирта формулы е значения, насыщен-120 С с образова. имеет указаннь емпературе формулы-октагидроизохинолин.28 г левовращающего 2 - циано - 3 - фенил3ЗО (карбэтоксиметил) циклогексана растворяют в50 мл абсолютного этанола и добавляют к 600 млабсолютного этанола, насьпценного безводным хлористым водородом. Реакционную смесь нагревают собратным холодильником в атмосфере азота втечение 48 ч, охлаждают и упаривают, вьшавшипродукт фильтруют, перекристаллизовывают игзтанола, получают 12,0 г ненасыщенного правовра.щающего имида; сР = + 219 (с, 1,00, СНС 1 з),Б. 17 г правовращающего 2 - циано - 3фенил - карбэтоксиметилциклогексена в 40 мл абсо.лютнога этанола добавляют к 400 мл абсолютногозтанола, насьпценного безводным хлористым водо.родом, а затем обрабатывают как описано ранее,получают 8,9 г ненасьнценнога левавращающего45 имица, т.пл. 169 - 170 С; сР = -208 (с, 1,20,СНС 1 з) .В этомпримере знак вращения изменяется вреакциях с замыканием кольца,В. Прававращающий и левавращающий й5 О -метил - 4 а - фенил - 1,3 - дикета - 1,2,3,4,4 а,.5,6,7 - -октагидраизохиналин,В атмосфере азота при 70 С 7,2 г(29,9 ммолей) продукта, полученного как и в при.мере 2, часть А, (7,2 г 29,9 молей), в 50 мл обезво.женнога диметилфармамида добавляют к 1,58 г55,5% - най суспензии гидрнда натрия в мипераль.нам масле (36,5 ммалей КаН) в 50 мл диметилфар.мамица. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 70 С в течение одного часа,затем охлаждают и по каплям вводят в нее 8,5 г где В и Аг имеют указанные значения,и полученное дикетосоединение подвергаютвзаимодействию с гидридом натрия и галогеновымсоединением формулы ЯХ (где Х - бром илийод) при температуре 70 - 100 С, в среде органичес.кого растворителя, например диметилф ормамидавыделением целевого продукта.Спирт, насыщенный НС 1, используют, преиму.щественно, в эквимолярном количестве по отноше.иию к соединению формулы В.П р и м е р 1. А. 4 а - фенил . 1,3 . дикето-1,2,3,4,4 а,5,6,7октагидроизохинолин,50 г 2циано3фенил3(карбэтоксиметил) - циклогексана растворяют в минимальномколичестве абсолютного этанола и добавляют к2,5 л абсолютного зтанола, насыщенного безводнымхлористым водородом. Раствор нагревают с обрат.ным холодильником в атмосфере азота в течение 48 чохлаждают и вьшаривают на раторном испарителедо объема 300 мл. По охлаждении вьшавший про.дукт фильтруют, промывают холодным этанолом,сушат и получают 25 г (56%) 4 а - фенил - 1,3-дикета . 1,2,3,4,4 а,5,6,7 . актагидроизохиналина,тпл, 241 - 243 С.Найдено,%: С 74,67; Н 625, й 5,65С 15 Н 15 йОгВычислено,%: С 74,65; Н 6,26; й 5,81Б. й . метил 4 а . фенил . 1,3 . дикета,2,3,4,4 а,5,6,7 - актагидраизахиналин.В атмосфере азота 7,2 г (29,9 ммаля) продукта,полученного в.примере 1, часть А, в 50 мл абезва.женнаго диметипфармамида добавляют к 1,58 г55,5% - най суспензии гидрида натрия в минеральном масле (36,5 моля 1 КаН), поддерживая при,с цю.лизацией циановога эфира формулы: Предлагаемый способ получения соединения формулы (1) заключается в том, что соединение9 формулыЛГЕ 4этом температуру смеси 70 С, После прекращения выделения водорода р акционную смесь охлаждают до 25 С и по каплям добавляют раствор 8,5 г (60 ммолей) йодистого метила в 20 мл димепщ.формамида, нагревают до температуры 90 - 100 С в течение 2 ч, после чего ее охлаждают, добавлянп в смесь лед-вода и экстрагируют эфиром. Эфир выпаривают и остаточньп продукт перекристаллизовывают из этанола, Получают 6,56 г (86%) йМетил,-4 а . фенил1,3 - дикето 1,2,3,4,4 а,5,6,7октагидроизохинолина.Найдено,%: С 75,22; Нб,71; й 5,71Ст 6 Н 10 гйВычислено,%: С 75,27; Н 6,71; й 5,49Аналогично, но используя вместо йодистогометила бромистый метиленциклогексан, получают й . метиленциклогексан - 4 а . фенил1,3дикето-1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохинолин. Аналогично,но используя вместо йодистого метила бромистые метиленциклопропан и метиленциклобутан, получают соответственно й . метиленциклапропан - 4 а-фенил . 1,3 . дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октагидроизохинолин и й метиленциклобутан . 4 а. фекил,3дикето1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохи.51 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5йодистого метила в 20 мл димеппгформамида.Смесь греют при температуре 90 С в течение ЗО мини выдерживают 12 час при 25 С. Реакционную смесьсмешивают с водой и экстрагируют эфиром эфирные экстракты сушат над йаз 804, упаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола, получают6,17 г ненасыщенного правовращающего й-метил.имида; т,пл,156 в 1 С; й = +245 (с 11,25,СНС 1,) .8,94 г(37,1 ммоля 1 процукта, полученного каки в примере 2, часть Б, в 60 мл диметилформамидадобавляют к 1,96 г 55,5%-ной суспензии гидриданатрия в минеральном масле в 50 мл диметилфор.мамида. После кристаллизации из этанола получают6,0 г ненасьпценного левовращающегося й.метилимида с температурой плавления 149-150 С;ОРИ = 258П р и м е р 3, 4 а - (мега - метоксифенил) . 1,3 дикето1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октагидроизохинолин.16 г (53,5 ммолей) 2 - циано - 3 - карбэтокси.метил . 3(меш метоксифенил) .; циклогексена вабсолютном метаноле добавляют к 1,5 л абсолютного этанола, насыщенного безводным хлористымводородом, нагревают с обратным холодильникомв атмосфере азота в течение 48 ч, затем при 25 С втечение 24 ч упаривают в роторном испарителе двобъема 500 мл, охлаждают льдом, выпавший продукт отфильтровывают и получают 8,0 г (55%) 4 а-(меи . метоксифенил) . 1,3 - дикето-циклогексанон.К смеси из 215 г амида натрия, 3 л безводноготетрагндрофурана и 400 г 4-метилциклогексанонаприбавляют 187 г орто-хлоранизола. Реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником в тече.ние 18 ч, затем реакцию останавливают добавле.нием насыщенного раствора. хлористого аммония.Органический слой концентрируют, разбавляют водой, экстрагнруют эфиром. Эфирные экстрактыконцентрируют и остаток перегоняют; Получают90 г продукта, т.кип. 135 С при 0,07 мм рт, ст.Б. 2 - (мета - метоксифенил)4метил2карбэтоксициклогексанон,87 г продукта, полученного как и в примере 4,часть А, в 125 мл безводного эфира и 75 мл безводного бензола прибавляют к 17,1 г амида натрия в200 мл эфира, Смесь кипятят с обратным холодильоником в течение 4 ч, охлаждают до 0 С в бане сольдом и солью и в течение 45 мин добавляют 80 гэтилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 25 С,затем охлаждают льдом, обрабатывают воднымраствором хлористого аммония и водой, экстраги.руют эфиром, а остаток от когщентрацни эфирных экстрактов перегоняют. Получают вязкое масло,г.кип, 160 С при 0,07 мм рт. ст., выход 60 г. К 54 гэтого вещества в 150 мп этанол добавляют 34,2 ггидроокиси калия, 9 мл воды и 150 мл этанола икипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.Реакционную смесь охлаждают и концентрируют нароторном испарителе под вакуумом. Прибавляютводу, водный раствор экстрагируют эфиром. Водную часть подщелачивают твердой щцроокисьюкалия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстрактыконцентрируют и получают 2. (меж - метоксифе.нил) - 2карбоксиметил4 - метил циклогекса.яон, которыц переэтерифицирую-. этанолом с не.сколькими каплями серной кислоты. После упари.вания растворителя и перегонки получают 30 гпродукта, т.кип, 140 С при 0,07 мм рт, ст,В, 2 - циано3(метаметоксифенил)3 --карбэтокснмети, - 5метил циклогексзк.25 г продукта, полученного как и в примере 4,часть Б, смешивают с 200 мл цианистого водорода.При добавлении к образовавшемуся циангидрину200 мл безводного пиридина и 25 мл хлорокиеифосфора и перегонки получают 15 г продукта,т.кгпг. 160 при 0,07 мм рт. с 1.Г, 4 а - (мета . метоксифенил) . б - метил - 1,3дикето - 1,2,3,4,4 я,5,6,7 - октагцдроизохннолин.12 г продукта, полученного как и в примере 4,часть Б, как и в примере 1, часть А, смешивают сраствором 250 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 4,7 г продукта,т.пл. 218 - 221 С.Д. й - метилен . циклопропан . 4 а - (мелг .-1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохинолин.3,14 г продукта, полученного как и в приме.ре 4, часть Г, в 50 мл безводного диметилформами.да смешивают, как в примере 1, часть Б, с О,б г55,5 -ной суспензин гидрнда натрия в мннераль.ном масле в 50 мл диметилформамида, добавляют2,5 г циклопропилметилмезнлат, а продукты реак.цни извлекают. Продукты реакции разделяют хроматографически (180 флор исила, элюированиесмесью ацетон-гексан), получают 3 г продукта-декагидронзохинолин,3 г продукта, полученного как и в примере 4,часть Д, смешивают как и в примере 5, часть Б, со150 мл этанола, 1 г 5%.ного палладия на утле и гидри.руют при давлении водорода 2,812. гс/см. Получают3 г продукта,Ж. й - циклопропилметил - 4 а - (лгета-метоксифенил) б - метил - грано декагидроизохинолин,3 г продукта, полученного как н в примере 4,часть Е, смешивают, как и в примере 5, части В, со100 мл безводного тетрагидрофурана н 3 г лнтаалю.минггйгидрида, кипятят с обратным холоднлыгиком-дикето 1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октагидроизохинолин.Раствор 10 г (0,0415 моля) 4 а - фенил - 1,3-дикето - 1,2.3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохинолина в75 мл сухого диметилформамида по каплям при.бавляют к 1,97 г 55%.ной суспензии гидрида нат.рия в минеральном масле в 50 мл диМетилформа- Омида при 80 С, Реакционную смесь нагревают втечение 1 ч при 80 С, охлаждают до 25 С, прибав.ляют 8,2 г циклопропилметилмезилита и смесь нагревают при 70 С в течение одного часа, перемеши.вают при 25 С в течение 12 ч, приливают воду и 5экстрагируют эфиром. Остаток после выпариванияэфира разделяют хроматографически (350 г фло.рисила, элюирование смесью ацетонгексан). Получают 8 г продукта,т.пл. 71 - 71,7 С,Найдено, %: С 76,78; Н 7,15; й 4,57 20С 1 р Н 1 1 ф-зВычислено, %: С 77,26; Н,7,17; М 4,74Ь. И - циклопропилметил - 4 а; фенил - 1,3.- дикето - транс . декагидроизохинолин.,б г продукта, полученного как и в примере 5,25часть А, смешивают со 100 мл абсолютного зтанолаи 2 г 5% - ного палладия на угле, встряхивают поддавлением водорода 2,812 кгс 1 см в течение 24 ч.Катализатор отфильтровывают, а растворитель вы.паривают, Получают неочищенный И - циклопропилметилимид.В, Я - метиленциклопропан - 4 а. фенил. трансдекагидроизохинолин.6 г неочищенного продукта, полученного как ив примере 5, часть Б, растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана, прибавляют 6 г литийалю.минийгидрида и смесь кипятят в течение 12 ч собратным холодильником в атмосфере азота, поохлаждении к смеси добавляют 6 мл воды, 6 мл15% - ного водного раствора гидроокиСи натрия и 4018 мл воды. Выпавшие в осадок неорганическиесоли отфильтровывают и хорошо промывают эфиром, Соединенные фильтраты высушивают над без.водным карбонатом натрия, концентрируют, полу.ченное масло перегоняют. Получают продукт,т,кип. 120 Спри 0,02 мм рт. ст.Найдено,%. С 84,36; Н 10,05; Ы 5,65СН чВычислено,%: С 84,70; Н 10,10; М 5,20Примерб,50А, й - метиленциклопропан - 4 а - (мета-метоксифенил) - 1,3 . дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7-октагицроизохинолин.99 г (0,365 ммоля) 4 а. (мета- метоксифенил)1,3 - дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохи.нолина в 100 мл безводного диметилформамидаприбавляют к 19,8 г 55,5.пой суспензия гидрицанатрия в минеральном масле в 500 мл диметилформамида при 70 С, добавляют 59,6 г циклопро.л илметилме зила га, реа кц ионную смесь нагревают при 70 80 С в теаепие одного часа. После обра.богки, как и в примере 5, часть А, смесь разделяютхроматографически (800 г флориола) и перего.няют. Получают 50 г продукта, т.кип. 190 С при0,01 мм рт. ст,Б. М - метиленциклопропан . 4 а - (мета-метоксифенил) - 1,3 - дикето . транс - декапщро.изохинолин.25 г продукта, полученного как и в примере 5,часть Б, смешивают с 200 мл абсолютного этанола,8 г 5%-ного палладия на угле, встряхивают придавлении водорода 2,812 кгс/см. Получают сырой М.. циклопропилметилимид.В. М - циклопропилметил - 4 а. (мета. метоксифенил) - транс - декагидроизохинолин,50 г (0,155 моля) сырого продукта, получен.ного как и в примере 6, часть Б, разбавляют, как ив примере 5, часть В, 1,5 л безводного тетрагидрофурана, добавляют 50 г литийалюминийгидрида икипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.Смесь промывают 50 мл воды, 50 мл 15% - ноговодного раствора гидроокиси натрия и 150 мл воды, фильтруют и выпаривают. К полученному остатку добавляют 400 мл 1 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют эфиром, Водный кислый растворподщелачивают сухой гидроокисью калия и экстра.гируют эфиром, Эфирные экстракты концентри.руют и перегоняют. Получают 37 г продукта с т,кип,160 С при 0,02 мм рт;ст.К 4 г этого продукта в 50 мл этанола добавляют75 мл насыщенного раствора пикриновой кислотыв этаноле, подогревают на паровой бане и оставляюткристаллизоваться. Получают 8 г пикраи,т,пл. 155-156 С.Найдено, %: С 59,29; Н 6,00; ч 10,26С 26 Нз 2 М 408Вычислено,%: С,59,08; Н 6,10; М 10,60Пикрат обрабатывают концентрированнымраствором гнцроокиси аммония и экстрагируютэфиром. Органические экстракты концентрируют, аостаток перегоняют, Получают й . циклопропил.метил - 4 а(мета - метокси - фенил) - трансдекагидроизохинолин, т. кип. 167 С при 0,03 мм рт.ст.Найдено,%: 80,37; Н 9,67; И 4,82С 20 Н 291 ОВычислено,%: С 80,37; Н 9,67; М 4,82П р и м е р 7. М - метиленциклопропан 4 а-(мета - гидроксифенил) - транс - декагидроизохиколин.5 г смеси продукта, полученного как и впримере 6, часть В, и 20 г пиридинхлоргидрата нагревают до 210 С в атмосфере азота в течение 1 ч.Смесь охлаждают, добавляют воду и экстрагируют эфиром. Водный раствор подщелачивают твердым карбонатом калия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты тщательно промывают водой, высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают, Остаток перегоняют. Получают продукт, т,кип, 24 С при 0,01 мм рт. ст.-1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохинолина в 135 мл 10безводного диметилформамида прибавляют к2,15 г 55% - ной суспензии гидрица натрия в минеральном масле в 90 мл диметилформамцпа при70 С, добавляют 9 г циклобутилметилмезилата иореакционную смесь нагревают при 80 - 90 С в течение бч, затем при 25 С в течение 10 ч, смесьразделяют хроматографически, Получают б гкристаллического продукта, т.пл. 89 - 93 С.Найдено,%: С 73,88; Н 8,03; й 3,94С 21 НзйОз 20Вычислено,%: С 74,31; Н 7,42; й 4,12Б. й - метиленциклобутан - 4 а . (мета-метоксифенил) - 1,3 - дикето - транс - декагидро.изохинолин.б г продукта, полученного как и в примере 8, 25часть А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со100 мл абсолютного этанола, 2 г 5% - ного палладияна угле и гидрируют при давлении водорода.2,812 кгс/см, Получают й - циклобутилметилими- .да, т.пл. 70 - 74 С. 30Найдено,%: С 73,59; Н 8,04; й 3,78СНйО,Вычислено,%: С 73,87; Н 7,97; й 4,10В. й,- циклобутилметил - 4 а . (мета - метокси. Э 5феиил) . транс - декагидроиэохинолин.4,6 г продукта, полученного как и в примере 8,часть Б, смешивают как и в примере 5, части В, со150 млбезводного тетрагидрофурана и 5 г литийалюминийгидрида, кипятят 24 ч с обратным холодильником, осадок промывают, фильтруют, кон.центрируют и перегоняют. Получают продукт,т.кип. 155 С при 0,007 мм рт, ст,Найдено,%: С 79,74; Н 9,69; й 4,38СзгНз 1 йО 45Вычислено,%: С 80,46;Н 9,97; й 4,47.П р им е р 9. й . метиленциклобутан4 а-(мета метоксифенил) . транс - декагидроизохинолин.1,2 г продукта, полученного как и в прк.;ере 8, 50часть В, и 5 г пиридинхлоргидрата нагревают при210 в течение 1 ч, охлаждают, разбавляют водой иэкстрагируют эфиром, Водный слой подщелачиваюттвердым карбонатом калия и экстрагируют эфиРом, растворитель выпаривают, а остаток перегоняют. Получают продукт, т.кип. 240 С при0,01 мм рт, ст.Найдено,%: С 79,99; Н 10,10; й 4,86СВычислено,% С 80,21; Н 9,76: й 4,68 60 Смесь 8 г продукта, полученного как ц в цри. мере 10, часть В, и 32 г пирцдинхлоргидрага цзгрс. вают до 210 С в атмосфере азота в течение 90 мцц, охлаждают, разбавляют 150 мл воды и экстраги. руют 150 мл хлористого метилеца, Остаток ог выпаривания органических экстрактов смешивают со 150 мл воды и добавляют твердъ 1 й карбоцаг калия до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метилецом, Остаток от уцаривация хлористого метгглеца перего 1 гяют, Получают 4 г продукта, т,кип, 230 Г при 0,1 мм рт. ст. Найдено,%: 72,92; Н 10,40; й 4,93С 2 ОНЗ 1 йОВычислено, %: 79,67; Н 10,37; й 4,65Приме р 12,А, й гексцп . 4 а. (мета - метоксифецип) - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октапгдроизохцнопггн.По методике примера 5, часть А, 12 г0,05 моля) 4 а - (мета - метоксцфецил) - 1,3- -дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохицолцца в 150 мл безводного диме п 1 лформалгида прибавляют к 2,4 г 55%-цой сусцецзцц гидрциа цагрия в минеральнол 1 масле в 100 л 1 п лцметипформамида прио70 С, добавляют 9,1 г гексипброл 1 и;га, реакш 1 оццую смесь нагревают цри 70 Г в гече 101 е 18 ч. Пмучец.ное ь. еще ство разделяют хроматографически. Полу.ают 12 г продукта.Б, й,. гексил . 2 а -1 метил .метоксифенил) .-1,3дикето - транс . декагидронзохинолин.12 г продукта, полученного как и в примере 12,части А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со100 л абсолютного,этанола, 4 г 5 о-ного палладия наугле и гидрируют при давления водорода2,812 кг/см, Получают сырой й . гексилимид,-транс - цекагидроизохинолин,12 г продукта, полученного как и в примере 12,части Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, с250 мл безводного тетрагидрофурана и 12 г литийалюминийгидрида в течение 18 ч, смесь кипятят собратным холодильником, перегоняют, Получают9 г продукта, т,кип. 230 С при 0,05 мм рт, ст.П р и М е р 13.А, М, гептил - 4 а - (мета - метокснфенил) . 1,3 дикето . 1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октагидроизохинолин,По методике примера 5, части А, бг 4 а - (метаметоксифенил)1,3 - дикето1,2,3,4,4 а,5,6,7-октагидроиэохинолина в 75 мл безводного диме.тилформамида добавляют к 1,2 г 55 о-ной суспен.эии гидрида натрия в минеральном масле в 50 млдиметилформамида при 70 С, прибавляют б;5 гбромистого гептила и реакционную смесь нагревают. при 70 С в течение 18 ч, смесь разделяют хрома.тографически, Получают 4,8 г прозрачного масла,Б. й гептил - 4 а . (мета . метоксифенил) - 1,3 дикето . тршкдекагидроизохинолин,4,6 г продукта, полученного как и в примере 13, часть А, смешивают, как и в примере 5,части Бсо 100 мп абсолютного этанола, 2 г 5 но.го палладия на угле и гидрируют при давленииводорода 2,812 кгс/см. Получают 4,1 г продукта,В, Я - гептил - 4 а - (мета - метоксифенил)-транс - декагидроизохинолин.4,1 г продукта, полученного как и в примере 13, части Б, смешивают, как и в примере 5,части В, с 200 мл безводного тетрагидрофурана и4,1 г литийалюминийгидрида, кипятят с обратнымхолодильником в течение 18 ч и перегоняют. Получают 3,3 г продукта, т.кип. 160 С при 0,004 мм рт.ст. Пр име р 14.А,2-. (пара - фторфенил) - циклогексанон.Реактив Грнньяра получают добавлением 216 г пара.- фторбромбензола в 800 мл безводного эфира к 29,1 г магниевых стружек в 50 мл безводного эфира. К этому реактиву прибавляьэт 158,4 г 2-хлорциклогексанона в 800 мг бензола, поддер. живая температуру от 10 до 15 С. Эфир отгоняют, а бензольный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, В реакционную смесь приливают смесь воды и соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Перегонкой остатка, после выпаривания растворителя, получают 117 г масла, с т.кип, 115 С при 0,2 мм рт. ст.,которое затвердевает при стоянии т.ил. 56 - 59 С,Найдено %: С 74,24; Н 6,83С 12 НтзРОВычислено, %: С 74,98; Н 6,82Б, 2,. (пара . фторфенил) - 2 карбэтокси.циклогексанон.117 г продукта, полученного как и в примере 14, часть А, в 120 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют к смеси амида натрия ваммиаке (получают из 14,7 г натрия в 2000 мл1 О безводного аммиака) и перемешивают в течение 1,5 ч.Затем в течение 45 мин добавляют 68 мл а.-бромэтилацетата, Реакционную смесь перемешивают Зч, аммиак медленно испаряют, добавляют100 мл метанола, а затем 1000 мл воды. Продукт15 экстрагируют эфиром и перегоняют. Получают 115продукта, т.кип. 134 С при 0,25 мм рт. ст.Найдено,%: С 68,97; Н 6,95С 16 Н д ОзВычислено,%: С 69,05; Н 6,88=карбэтоксициклогексанон.К 50 г продукта, полученного как и в примере 14, часть Б, смешивают с 200 г безводногоцианистого водорода и 12 каплями насыщенного25 водного раствора цианистого калия. К полученномуцианогидрину добавляют 500 мл пиридина и 50 млхлорокиси фосфора, Получают 33 г продукта,т,кип. 160 С при 0,35 мм рт, ст,Г, 4 а(пара - фторфенил) . 1,3дикетозо -1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октагидроизохинолин,75 г продукта, полученного как и в примере 14,часть В, добавляют, как и в примере 1, часть А, к500 мл этанола, насыщенного сухим хлористымводородом. Получают 32 г продукта, т.йл. 201 - 203 СНайдено,%: С 69,30; Н 5,27; й 5,02С, Н, ЕИОВычислено,%: С 69,49; Н 5,44; й 5,40Д, й- метил - 4 а . (пара - фторфенил) . 1,3-дикето - 1;2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроиэохинолин.20 г продукта, полученного как и в примере 14,часть Г, в 150 мл безводного диметилформамидасмешивают, как и в примере 1, часть Б, с 3,35 г55% - ной суспенэии гидрида натрия в минеральноммасле в 100 мл диметилформамида, После добав 45ления 11,5 г иодистого метила, экстракции и упарнвапия получают 12 г продукта, т.пл. 124 - 128 С (иэсмеси ацетона и гексана),Е. И, - метил - 4 а . (пара . фторфенил) . 1,3 .-дикето - транс - декагидроизохннолин,5012 г продукта, полученного как и в примере 14;часть Д, смешивают, как и в примере 5, часть Б, со150 мл этанола, 50 мл ледяной уксусной .,кислоты, 3 г 5%.ного палладия на угле и гидри.,руют при давлении водорода. 2,812 кгс/см. Получают 9 г продукта т,пл. 141 - 143 С,Найдено,%: С 69,81; Н 6,54; М 5,08С,6 Н,ВРИО 2Вычислено, %: С 69,80; Н 6,59; М 5,09Ж, М.- метил . 4 а - (пара. фторфенил) . транс .6020 6 г продукта, полученного как и в примере 14,часть Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, со150 мл безводного тетрагидрофурана и добавляютбг литийалюминийгидрида, кипятят с обратнымхолодильником в течение 24 ч и перегоняют. Получают 5,0 г нродукта,т.кип. 90 - 100 С при 0,04 мм рт,стНайдено,%: С 77,70; Н 9,27; й 5,98,, С 16 НйЕВычислено,%: 77,69; Н 8,97; й 5,66Приме р 15.А й,- фенэпш4 а. (пари - фторфенил) . 1,3 дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 октагидроизохинолин,По методике примера 5, часть А, 10 г продукта,полученного как и в примере 14, часть Г, в 75 млбезводного диметилформа мида прибавляют к,1,68 г 55%-ной; суспенэии гидрида натрия в мине.ральном масле в 50 мл диметилформамида при70 С, добавляют 7,1 бг фенэтилбромида и реакционную смесь нагревают при 70 - 80 С в течение3 ч. Получают 11,5 г продукта,т,пл. 94-100 С.Б, й,. фенэтил . 4 а - (щра - фторфенил) -1,3"дикето . транс - декагидроизохннолин,10 г продукта, полученного как и в прлмере 15,часть А, смешивают, как и в примере 5, часть Б, со150 мл этанола, 50 мл.ледяной уксусной кислоты,Зг 5% - ного палладия на угле и гидрируют придавлении водорода 2812 кгс/см . Получают про.дукт, т.пл, 130 - 133 С,В. й- фенэтил4 а - (пара - фторфенил) - трансдекагидроизохинолинь3,72 г продукта, полученного как и в приме.ре 15, часть Б, смешивают, как и в примере 5,часть В, со 100 мл безводного тетрагидрофурана и3,7 г литийалюминийгидрида, кипятят с обратнымхолодильником в течение 24 ч и перегоняют, Получают 2,7 г продукта, т,кип. 160 - 170 С при0,05 мм рт. ст.Найдено, %: С 80,98; Н 8,33, й 4,14С Н ГйВычислено, %: С 81,86; Н 8,36; й 4,15П р и м е р 16.А. 2; (мета. фторфенил) - циклогексанон.По методике примера 14 часть А, 100 г мета.бромфторбенэола в 300 мл эфира добавляют к13,8 г магниевых стружек в 100 мл эфира, К полученному реактиву Гриньяра добавляют 75,5 г2-хлорциклогексанона в 400 мл бенэола и после.дующей обработкой получают 2 . (мета - фторфенил) - циклогексанон, т.кип. 84 С при0,01 мм рт,ст который смешивают с солянокислым гидроксиламином и гидроокисью калия вэтаноле, Получают твердое производное,т.пл.161 - 169 С, Регенерацией кетона обрабаты.вают образовавшийся оксим - растворяют его вхлористом метилене и добавляют водную уксуснуюкислоту и нитрат натрия в воде, Получают чистый и родукт,т.кип, 120 С при 0,05 мм рт.ст. и п=1,5230.Найдено,%: С 74,31; Н 6,85Вычислено,% С 74,98; Н 6,82 Б, 2; (мета - фторфенил) . 2- карбэтоксицик.логексанон.24,5 г продукта, полученного как н в примере 16, часть А, добавляют, как и в примере 14,часть Б, к смеси амида натрия в аммиаке (получаютиз 3,3 г натрия в 1500 мл аммиака), а затем добав.ляют 1 бмл а . бромэтилацетата. Получают 20 гпродукта, т.кип. 130 С при 0,07 мм рт, ст,Найдено,%: С 69,34; Н,6,8310 С 1 Н 1 роВычислено, %: С 69,05; Н 6,88В. 2- циано . 3 - (мета - фторфенил) - 3 .-карбэтоксици.слогексанон.20 г продукта, полученного как и в примере 16,14часть Б, смешивают с 200 мл безводного цианистоговодорода, добавляют 200 мл пиридина и 25 мл.хлорокиси фосфора и перегоняют. Получают 10 гпродукта, т.кип. 145 С при 0,07 мм рт, ст,Найдено, %: С 71,47; Н 6,42; й 4,78Сь Ньь йОВычислено, %: С 71,11; Н 6,31; й 4,88.Г. 4 а. (мета. фторфенил) . 1,3. дикето. 1,2,3,4;4 а,5,6,7 - октагидроиэохинолин.9 г продукта, полученного как и в примере 16,2 ьчасть В, смешивают, как и и примере 1., часть А, с250 мл этанола, насыщенного сухим хлористымводородом. Получают 6,2 г продукта, т.пл. 222 225 С,Д, й,. метил. 4 а . (мета - фторфенил) - 1,3:, -дикето1,2,3,4,4 а,5,6,7 октагидроизохинолин.З 0, 2,6 г продукта, полученного как и в примере 16, часть Г, в 30 мл безводного диметилформамида смешивают, как и в примере 1, части Б, с0,5 г 55,5%-ной суспензни гидрида натрия в минеральном масле в 50 мл диметилформамида, добав.З 5 ляют 1 бг йодистого метила. Получают 2,0 г продукта, тлл. 125 - 127 С,Найдено,%: С 69,96; Н 6,17; й 5,27,СН 1 6 ЮО,Вычислено,%: С 70,31; Н 5,90; й 5,1340 Е. й. метил - 4 а . (мета. фторфенил)1,3 дикето - транс - декагидроизохинолин.2,0 г продукта, полученного как н в примере 16, часть Д, смешивают, как и в примере 5,части Б, со 100 мл этанола, 1 г 5 Я-ного палладия на45 угле и гидрируют при давлении водорода2,812 кгс/смь. Получают продукт, т,пл. 155 - 160 С.Ж. й, метил - 4 а - (мета - фторфенил) . тртяс .-декагидроизохинолин,1,0 г продукта, полученного как и в приме 50 ре 16, частьЕ, смешивают, как и в примере 5,части В, с 200 мл безводного тетрагидрофурана и1 г литийалюминийгидрида, кипятят с обратнымхолодильником в течение 24 ч и перегоняют, Получают 700 мг продукта, т.кип. 95 С при0,07 мм рт, ст,Приме р 17.А. 2 - (мета . мета 1 - диметоксифенил)цикл огексанон.К смеси 145 г амида натрия, 1 л безводноготетрагидрофурана и 175 г циклогексанона прибав 5741531615.олучают реакцией диметилсульфата и 4 - хлор .- диоксибензола), реакционную смесь кипятят собратным холодильником в течение 5 ч, обраба.тывают насыщенным водным раствором хлористого аммония.Разбавляют водой, экстрагируютэфиром, эфирные экстракты концентрируют и пере.гоняют. Получают 64 г продукта, т.кип. 155 С при0,07 мм рт. ст.Б, 2- (мета - мета диметоксифенил)2 -1 о- карбэток сициклогек салон .,63 г продукта, полученного как и в примере 17,часть А, прибавляют, как и в примере 14, части Б, ксмеси амида натрия в аммиаке (получают из 7,1 гнатрия в 2,5 л аммиака), затем с 34,5 мл в.бромэтилацетата, Получают 45 г продукта, т,кип. 155 Спри 0,6 мм рт. ст,В, 2,- циано . 3 . (мета - мета 1 . диметоксифенил) -,3 - карбэтокснциклогексанон.45 г продукта, полученного в примере 17,часть Б, смешивают с 250 мл цианистого водорода,После добавляют 250 мл пиридина и 35 мл хлорокиси фосфора и перегоняют. Получают 25 г продукта, т,кип. 170 С при ф,4 мм рт. ст,-дикето1,2,3,4,4 а,5,6,7октагидроиэохинолин.25 г продукта, полученного как и в примере 17,часть В, смешивают, как н в примере 1, часть А, с500 мл этанола, насыщенного сухим хлористым Оводородом. Получают 22 г продукта, т,л, 229 - 232 С.Найдено, %: С 68,08; Н 6,38; И 5,05С 17 Н 1 9 М 04Вычислено,%: С 67,76; Н 6,36; й 4,65.Д. й,метил . 4 а(мета - мета . диметоксифенил)1,3 - днкето . 1,2,3,4,4 а,5,6,7 . октагицроизохинолин.б г продукта, полученного как и в примере 17,часть Г, в 5 мл безводного диметилформамидасмешивают как и в примере 1, части Б, с 0,9 бг 4 о55,5%-ной суспензии гидрида натрия в минераль.ном масле в 50 мл диметилформамцца, добавляют3,11 г йодистого метила, Получают бг продукта,т.пл. 148 - 152 С.Найдено,%: С 68,88; Н 6,76; М 4,77С, аНз 11 ОаВычислено, %: 68,55; Н 6,71; М 4,44,Е, М - метил . 4 а - (мета - мета - диметокси.фенил) - 1,3 . дикето - транс - декагидро.изохинолин.506 г продукта, полученного как и в примере 17,часть Д, смешивают,как и в примере 5, части Б, со150 мл этанола, 2 г 5%-ного палладия на угле ии дрируют прн давлении водорода 2812 кгс/см,Получают б г продукта, т.пл, 176 - 178 С.Найдено,%; С 67,98; Н 7,35; М 4,73.С 1 вН 1 з НОаВычислено, %: С 68,12; Н 7,30; й 4,41,Ж, К,- метил . 4 а. (мета - мета. (диметоксифенил) - транс - декагидроизохинолин.4,35 г продукта, подученного как и в приме.ре 17, часть Е, смешивают, как и в примере 5,часть В, со 150 мл безродного тетрагидрофурана и4,5 г литнйалюминийгидрида, кипятят с обратнымхолодильником в течение 24 ч, перегоняют и полу.чают 3 г продукта т,кип. 175 С при 0,2 мм рт,ст,Найдено,%: С 74,31; Н 9,21; М 5,ЖВычислено, %: С 74,70; Н 9,40; й 4,84 Формула изобретения 1. Способ получения 1,3дикетооктагидро. изохинолинов формулы ЛГОгде В - водород, алкил С, - С бензил, фенетил или метиленциклоалкил формулы -СНз СН С (СН,) и, где и - от 2 до 5,дЯ (н (СНз (ОСНОВНКФ Х д или метоксигруппа, Я уппы В или В, расположенныех атомов, могут образовыдиоксиметнленовую группутем что соединение формулыА 1" где Я - водорметоксигруппа и гру смежных углеродньвать двухвалентнуюотличающийся О)2 и Аг имею нные значения;- алкил С, - С 4вают в среде безвое В имеет указанообразным НС 1, ибразованием соедин2 А 1 диого спирта формулыные значения, насыщен;ри температуре 50ения формулынагре В ОН,гд ного га 120 С с О1де В и Аг имеют указаннь чення,574153 17 18 Составитель В. Журавлев Т,хред И, Асталош Корректор, С. Шекмар Редактор Р. Антонова Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытый 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д, 4/5и полученное дике тосоединение подверга. ют взаимодействию с гидридом натрия и галогеновым соединением формулы й Х (где Х - бром илн йод) при температуре 70 - 100 С в среде органического растворителя с выделе.,1 нием целевого продукта в свободном виде.2. Способ поп.1, отличающийся тем, что спирт указанной формулы, насыпанный НС 1, нсйолъзуют в эквимолярном количестве по отно тпению к соединению формулы 1.