Способ получения (-)-3s, 16r, 14r-14, 15-дигидро-14 гидроксиметилэбурнаменина

,3443801 ф фщ ПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ Ку(57) Изобретениеных винкаминовыхности получения ся произволидов, в част 16 К, 14 В.-14, 1 аса лкал) СУДАРСТНЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР О делАм изОБРетений и ОткРыт(71) Рихтер Гедеон Ведьесети ДьярРТ (НН)-дигидро-гидроксиметилэбурнаменина (ЭДГ), обладающего сосудорасширяющим действием на периферические кровеносные сосуды, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ЭДГ ведут: а) восстановлением (-)-38,16 К-метоксикарбонилэбурнаменина ИА 1 Н в среде инертного органического растворителя (тетрагидрофурана) при -50 - 0 С (ЗО мин); б) каталитическим восстановлением образовавшегося 14-оксиметильного производного водородом в присутствии катализатора - окиси платины (+4) в среде метанола и ледяной уксусной кислоты при 5- 6 атм и комнатной температуре с пост ледующим выделением целевого продукта. Выход 803, т.пл. 208-209 С,оЦ" = -133 (с = 1, хлороФорм). При сравнении с пентоксифиллином ЭДГ имеет в 10 раз более длительное действие и кроме того, увеличивает кровоток на 1543 при меньшей (в 10 раз) дозе.1 табл.Изобретение относится к способу получения нового проиеводного винкаминовых алкалоидов (-)-38,16 К,14 К- -14,15-дигидро-гидроксиметилэбурнаменина Формулы пособ-38, 16ксимет ч л Цель изобретения - с полу ения нового вещества (-) К, 14 Б.-14,15-днгидро-гидро илэбурнаменина, обладающего сосудорасширяюшим действием на периферические 20кровеносные сосуды,П р и м е р 1. (-) -38, 16 К-Гидроксиметилэбурнаменин,Раствор 18 г (+)-38, 163.-.14-метоксикарбонилэбурнаменина в 500 млбезводного тетрагидрофурана охлаждают до -50 С и под атмосферой азотаприбавляют 5 г алюмогидрата лития.Повышают в течение получаса темпера"туру реакционной смеси до О С, При 3020 С к реакционной смеси добавляют10 мл метанола и 10 мл воды. Выпавшийоосадок отфильтровывают при 30 С ипромывают посредством 100 мл кипящего тетрагидрофурана. Объединенный спромывной жидкостью фильтрат экстрагируют путем встряхивания посредством 100 мл насыщенного раствораповаренной соли, выпавший в осадокхлористый натрий отфильтровывают, ор- цганическую Фазу отделяют и выпаривают в вакууме досуха. Остаток кипятят в 20 мл этанола, фильтруют приООС и кристаллическое вещество промывают с помощью 5 мл холодного этаиола. Получают 14,85 г (90%) указанного в заглавии соединения, котороеп авится при 156-157 С.= -108,3 (с = 1, хлороФорм).П р и м е р 2. (-)-38, 161, 148-14,15-Дигидро-гидроксиметилэбурнаменин.0,5 г (-)-38, 162-14-гидроксиметилэбурнаменина, полученного согласно примеру 1, растворяют в смеси из20 мл метанола и 5 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору прибавляют 0,05 г 80%-ного катализатораиз окиси платины (17) и перемешива 133,0; 8; С - 7 Сют в автоклаве при комнатной температуре и давлении 5-6 атм до поглощения соответствующего количестваводорода. Затем промывают азотом икатализатор отфильтровывают. Растворвыпаривают досуха, остаток от выпаривания растворяют в 50 мл водыи раствор при перемешивании с концентрированным аммиаком подщелачивают до рН 9. Выпавшее в осадокаморфное вещество отфильтровывают,сушат и кипятят с 2 мл этанола, ПриО С кристаллы отфильтровывают ипромывают небольшим количеством холодного этанола. Получают 0,4 г(80%) указанного в заглавии соединения, которое плавится при 208209 С.ГсЛ = -133,0 (с = 1, хлороформ).ИБ ме: 310 ь 309 ю 281 э 279 в 249.ЯМР-Н (СВС 1 /ТМБ): 0,84 (ЗН)СНЕ; 2,9 Б (1 Н) Ч: 3,55 (1 Н)Ь - 14 ах.; 4,42 м (2 Н) СН-ОН;7,05 м (2 Н) Н, 1 1; 7, 35 ( 1 Н) Н 7, 45 ррм (1 Н) Н.ЯИР-С(СПС 1;/ТМБ): С С68,2; С54,3; С-б 32,105,1; С128,4; С119,0120,0; С118,1; С110136,0; С53,6; С32,8; С 35,3; С21,0: С21,0; С 56,2; С20,0; С7,0 СН ОН 63,2,Целевое соединение (1) проявляет ценные фармакологические эффекты; в особенности оно воздействуетна расширение периферических кровеносных сосудов, Сосудооасширяющеедействие исследовалось на наркотизируемых собаках. К Агегда Гешага 11 з и Агегха сагос 1 з Ысегпа животных подсоединяли электромагнитныеизмерительные головки для измеренияколичества протекающей жидкости (изготовитель; Хеллиге) и замеряли массу крови, протекающей по жилам. С помощью датчика давления Стэтхема,подсоединенного через введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измеряли среднее артериальное давление. Наосновании пульсаторных компонентовкровяного давления с помощью счетчика-частотомера определяли числоударов пульса в минуту. Все результаты измерения непрерывно регистрировались многоканальным самопишущим прибором "Полиграфон",Действие соединений исследовалисоответственно на нескольких живот(+) -ЗЯ, 16 К, 14 Я- -14, 15-.Дигидро- -1 4-ок симе тилэбурнаменин (-) -ЗЯ, 16 К, 14 К, 15-Дигидро- -14-оксиметил- эбурнаменин 2,0 10 2 300 104 +104 1,5 01 8 41 Целевое соединение (1) 116 +16 11,0 10 8 4210. 5 324 1,8 33,4 +3,1 Цен ток сифиллинМаксимальное изменение после применения. ных. При внутривенном применении оценивали исходные значения и максималь-, ное изменение.Целевое соединение в примененной дозе не оказывает влияния на такие параметры кровообращения, как частота пульса и (центральный) кровоток сонной артерии. Особо сильный эффект проявился в усилении кровотока в Агсег 1 а Гешога 11 а (артерия конечностей). Для сравнения было исследовано также действие пентоксифиллина (трентал), имеющего иную химическую структуру, но с успехом применяющегося в медицине для расширения сосудов конечностей. Полученные значения приведены в таблице.Данные воздействия исследованных соединений на кровоток в Агег 1 а Еешога 11.з и применения 1. Ч представлены в таблице. Из таблицы видно, что периферическое сосудорасширяющее действие соединения (1) полученного предлагаемым способом, существенно превос 4лходит действие периферически сосудорасширяющего пентоксифиллина.Приведенные в таблице данные продолжительности действия являютсявесьма важными: целевое соединениедействует при идентичной дозе в десять раз длительнее, чем пеитоксифиллин. В сравнении с пентоксифиллиномЮ10 это соединение, применяемое и в де-,сять раз меньшей дозе, влияет на увеличение кровотока на 1543 при тойже продолжительности действия. формула изобретения 15Способ получения (-)-ЗЯ,16 К,14 К,15-дигидро-гидроксиметилэбурнаменина, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что (-)-ЗЯ,16 К-метоксикарбонил-эбурнаменин подвергают восстановлениюлитийалюминийгидрндом в средеинертного органического растворите"ля и образовавшееся 14-оксиметильноепроизводное подвергают каталитичес кому восстановлению водородом наокиси платины с последующим выделением целевого продукта.