Способ получения эфиров

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 334684 Союз Советских Сопиалистических РеспубликЗависимый от патентаС 07 с 59/26 С 07 с 69/76 С 07 с 103/30 аявлено 23.1 Х.1967 ( 1187127/23 Приоритет ОЗ.Х.1966,3937, СШ Комитет по делам зобретений и открытий при Совете Министрвв СССРК 547.586.2.07(088. Опубликовано 30.111.1972. БюллетеньДата опубликования описания 13.1 Х.197 Авторизобретения Иностранец Вильям Альфред Бол(Соединенные ШтатыИностранная фир Мерк энд Компани,(Соединенные Штаты Ахсфермерики явит Инк мери ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ (3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКса доводят до комн 16 час. После этого отделяют полученнь экстр агируют эфир вытяжки кон центр сталлического остат фторметилфенокси)- ной кислоты. вают до и эфир, сото рый тракт и м кри(3-три- уксуси выдержи ивают воду дный слой,фирный экс с получение евого эфира чогенфенил)атноиприл тй во ом, Э ируют са цел (4-га нове обще- галоиданют соединенаацилуч спосоэтерифтами По предложенном известного способа гидридов кислот сп ния общей формулы Н- С О 014. Изобретение касается способа получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. где 1 с - моноциклическии аралканол, диалкиламиноалканол, алканамидоалканол, бензамидоалканол, уреидоалканол, 1 ч-алкилуреидоалканол, карбомоилалканол, галогенфеноксиалканол, замещенный феноксикарбомоил, причем алкильные радикалы содержат от С 1 - С 4 углеродных атома, Х-галоген,Способ ведут следутощим образом.К соответствующему спирту при 5 С в присутствии диметилформамида и пиридина приливают раствор хлорангидридрида исходной кислоты в этиловом спирте, причем смесь перемешивают в условиях, предотвращающих попадание влаги. Затем температуру процесО Пример 1 цетамидоэтил(3 - трифторм хлорфенил)- ацетата.К смеси ацетамидоэтанола (6,19 г=0,06 лтоль)в 70 мл диметилформамида и 5,4 мл пиридина5 при 50 С в течение ЗО мин приливают растворхлористого (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил)-ацетила (20,9 г, 0,06 моль) в 25 млэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают, защищая ее от попадания атмосферО ной влаги в течение периода смешения растворов. После дополнительного перемешивания в течение 1 час при 5 С температуру смеси доводят до комнатной и оставляют на16 час, После этого приливают 300 мл воды и5 100 мл эфира. Полученный водный слой отделяют и дважды экстрагируют эфиром в количестве 100 мл. Эфирные вытяжки объединяют,концентрируют и получают 23,2 г кристаллического остатка, который плавится при 82 -О 89 С,Пер екристаллизация из из о ропилов ого спирта дает 15,3 г 2-ацетамидоэтил- (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил) - ацетата с т. пл. 94,5 - 95,5 С.Вычислено, %: С 65,88; Н 4,12; Х 3,37.С 1 д Н 17 Сз И 04.Найдено, %; С 54,82; Н 4,19; К 3,35,Прим е р 2. Получение 2-уреидоэтил-(3- трифторметилфенокси) -(4- хлорфенил) -ацетата.Раствор хлористого (3-трифторметилфенокси)-(4 - хлорфенил) - ацетила (105 г, 0,03 моль) в 25 мл эфира приливают к смеси 2-уреидоэтанола (3,12 г, 0,03 моль), 75 мл диметилформамида и 3 мл пиридина в течение 30 мин при 5 С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, а затем в течение 4 час при комнатной температуре, Далее приливают 40 мл воды и 125 мл эфира (происходит расслаивание). Водный слой экстрагируют дважды по 100 мл эфира и эфирные вытяжки объединяют и высушивают над безводным сернокислым натрием. Затем эфир отгоняют в вакууме. Образуется кристаллический остаток 11,0 г с т, пл, 101 - 107 С, который перекристаллизовывают из хлористого н-бутила,Получают 2-уреидоэтил- (3-трифторметнлфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетат, который плавится при 111 113 С.Вычислено, %: С 51,87; Н 3,87; И 6,72.С,зН,зСРзЫз 04.Найдено, /,: С 52,13; Н 3,92; И 6,65. П р и м е р 3. Получение 2- (И-этилуреидо)этил- (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)-ацетата,Путем замены указанного во втором примере 2-уреидоэтанола эквивалентным количеством 2- (Х-этилуреидо) -этанолом с соблюдением остальных подробностей методики, описанных выше, получают кристаллический остаток, плавящийся при 76 - 83 С. Перекристаллизация из изопропилового эфира дает2-(И-этилуреидо) -этил -(3 - трифторметилфенокси) -(4-хлорфенил) -ацетат с т. пл. 93 - 95 С.Вычислено, %; С 54,00; Н 4,53; И 6,30,СаоНаоС 1 РзМз 04Найдено, %: С 53,93; Н 4,54; Х 6,23,П ри м е р 4. Получение кароамоилметил- (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) - ацетата.Путем замены ацетамидоэтанола, указанного в примере 1, эквивалентным количеством гликольамида аналогично примеру 3 получают кристаллический остаток, плавящийся при 81 - 90 С (после выпаривания эфирных вытяжек, полученных в ходе реакции). Перекристаллизация этого остатка из хлористого и-бутила дает карбамоилметил- (3-трифторметилфенокси) -(4-хлорфенил) -ацетат с т. пл. 96 - 98 С,20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Анализ на С,7 НизС 1 ГзКО 4.Вычислено: С 52,66; Н 3,38; К 3,61,1-1 айдено: С 52,62; Н 3,37; К 3,58. П р и м е р 5, Получение орто-карбамоилфенил- (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) - ацетата.Путем замены ацетамидаэтанола (аналогично примеру 1) на эквивалентное количество салициламида получают кристаллический продукт с т. пл, 148 в 1 С после выпаривания эфирных вытяжек. Перекристаллизация из ацетонитрила дает чистый орто-карбамоилфенил-(3 - трифторметилфенокси) -(4 - хлорфенил)-ацетат, т. пл. 164,5 - 166,5 С.Вычислено, %. С 58,74; Н 3,36; К 3,11.СззНлС зК 04.Найдено, %: С 58,82; Н 3,49; К 3,16. П р и м е р 6. Получение 2-(4-хлорфенокси)- 2-метилп ропил- (3 - трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) -ацетата.2- (4-хлорфенокси) - 2 - метилпропанол - 1 (8,03 г=0,04 моль) растворяют в смеси 70 мл эфира и 4 лл пиридина, Раствор охлаждают до 5 С и приливают к нему в течение 25 мин раствор (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетилхлорида (13,96 г= 0,04 моль) в 30 мл эфира в течение 25 мин, Смесь перемешивают еще 30 мин при 5 С, а затем оставляют на 4 час при комнатной температуре. Приливают 200 ял воды и 200 лил эфира и выжидают до расслаивания. Эфирную вытяжку промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают. Получают маслянистый остаток, который перегоняют при 215 - 218 С/0,1 мм в молекулярном кубе, что дает 12,1 г 2-(4-хлорфенокси) -2-метилпропил- (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) -ацетата, зз" =1,5428.Вычислено, %: С 58,49; Н 4,12.СззН 21 С Гз 04Найдено, %: С 58,49; Н 4,34. П р и м е р 7, Получение (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетилглицина.Раствор глицина (3,75 г=0,05 моль) в 75 мл воды с содержанием 2,0 г (0,05 моль) едкого патра охлаждают до 5 С. Затем приливают к глицину раствор хлористого (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил) - ацетила (17,5 г=0,05 вдоль) в достаточном количестве тетрагидрофурана для получения 50 мл раствора, а также раствор 2,0 г (0,05 лхоль) едкого патра в достаточном количестве растворителя для получения 50 мл. Оба раствора приливают к глициновому раствору одновременно в течение 40 мин. Смесь перемешивают при 5 С еще в течение 1 час, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Затем приливают 75 мл воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой для снижения рН до 4.Продукт экстрагируют из подкисленной реакционной смеси тремя порциями эфира по150 мл, эфирные вытяжки объединяют и промывают водой. Эфирный раствор затем высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают эфир в вакууме. Получают маслянистый остаток (3-трифторфенокси) -(4- хлорфенил) -ацетилглицина,П р и м е р 8. Получение бензил- (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата.К (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил)- ацетилхлориду добавляют 100 мл бензола и 17 мл бензилового спирта кипятят 45 мин с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и раствор промывают в 100 мл раствора двууглекислого натрия и дважды водой по 100 мл. Органический слой высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают до образования масла, Это масло растворяют в 100 мл абсолютного спирта, из которого оно кристаллизуется при стоянии с образованием 23,4 г (76,5% ) бензил (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) -ацетата, который плавится при 90 - 91,5 С.Вычислено, /,: С 62,79; Н 3,83; С 3,43.СззНзС 1 РзОзНайдено, %: С 62,93; Н 3,93; С 1 3,57. П р и м е р 9. Получение бензил- (3-трифторметилфенокси)-(4- хлорфенил) - ацетата. К 1-(3 - трифторметилфенокси) - (4 - хлорфснил) -ацетилхлориду (0,0189 моль) добавляют 20 мл бензола и 4 мл бензилового спирта. Смесь кипятят с обратным холодильником 45 мин охлаждают ее до комнатной температуры и добавляют 80 мл эфира, после чего промывают дважды насыщенным раствором двууглекислого натрия и дважды водой (по 300 мл каждый раз). Полученный органический слой высушивают над безводным серно- кислым магнием, фильтруют и выпаривают в вакууме с образованием масла. Масло растворяют в абсолютном спирте (20 мл) и охлаждают до минус 20 С.Полученный кристаллический продукт отфильтровывают при этой температуре, промывают 1 мл абсолютного спирта с температурой минус 30 С и высушивают в вакууме до постоянного веса,Получают 4,7 г (73,8% ) бензил- (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) - ацетат, т, пл. 46 - 47,5 С, а 1 р=+41,8 (с=0,5, метиловый спирт). П р и м е р 10, Получение бензил-а- (3-трифторметилфенокси) -(4-хлорфенил) -ацетата,К Ы-(3- трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) -ацетилхлориду (0,0189 моль) добавляют 20 мл бензола и 4 мл бензилового спирта. Смесь кипятят 45 мин с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и приливают 80 мл этилового эфира. Раствор промывают дважды насыщенным раствором двууглекислого натрия и дважды водой (каждый раз по 300 мл), Эфирную вытяжку 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 высушивают над безводным сернокислым магнием, отфильтровывают осушитель и раствор выпаривают до образования масла, Масло растворяют в 20 мл абсолютного спирта и охлаждают до минус 20 С. Продукт отфильтровывают при этой температуре, промывают 1 мл абсолютного спирта с температурой минус 30 С и высушивают в вакууме при 30 С до постоянного веса.Получают 2,1 г (33%) бензил-сК-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата, который плавится при 46 - 47,5 С ар= - 42,3 (с=0,05, метиловый спирт). П р и м е р 11. Получение ацетамидоэтил+ (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) - ацетата,Хлор ангидрид 1- (3-трифторметилфенокси)- (4-хлорфенил) -уксусной кислоты (0,0346 моль) растворяют в 40 мл эфира и к раствору добавляют 2-ацетамидо-этанола (5,3 г, 0,0522 моль) при температуре ниже 5 С в смеси 150 мл диметилформамида и 4,6 мл пиридина. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще около 16 час, приливают 300 мл воды и 100 мл эфира и перемешивают, Водный слой отделяют и экстрагируют дважды эфиром (по 100 мл каждый раз). Эфирные вытяжки объединяют, трижды промывают их водой по 100 мл и сушат над безводным сернокислым магнием. Высушенный эфирный раствор выпаривают с получением масла, которое растворяют в 10 мл изопропилового спирта и помещают в холодильник с температурой минус 20 С на 72 час, Полученную суспензию отфильтровывают при минус 20 С и твердую фазу промывают 10 мл изопропилового спирта с температурой минус 30 С,Полученный продукт высушивают в течение 36 час при комнатной температуре до постоянного веса с получением 3,3 (или=22,9/о) ацетамидоэтил - Е- (3 - трифторметилфенокси)- (4-хлорфенил) -ацетата, т. пл. 77 - 79 С, а 1 р= - 54,8 С (с=0,5, метиловый спирт),П р и м е р 12. Получение ацетамидоэтил-д- (3 - трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)- ацетата.Хлорангидрид а- (3-трифторметилфенокси)- (4-хлорфенил) -уксусной кислоты (0,0227 моль) растворяют в 25 мл эфира и раствор приливают к раствору 2-ацетамидоэтанола (3,52 г, 0,0341 моль), хранящегося при температуре ниже 5 С, 3,1 мл пиридина. Затем полученный раствор оставляют для самонагревания до комнатной температуры и перемешивают около 16 час. Добавляют 300 мл воды и 100 мл эфира и перемешивают раствор. Водную фазу дважды экстрагируют эфиром по 100 мл и эфирные вытяжки объединяют, трижды промывают водой (по 100 мл) и высушивают над безводным сернокислым магнием, Абсолютированный эфирный раствор выпаривают в вакууме, полученное масло растворяют в 10 мл334684 15 Составитель Г. Лндион Техред Т. Ускова Редактор Е, Кравцова Корректор Т. Миронова Заказ 2584/10 Изд. И. 1095 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская паб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 изопропилового спирта и охлаждают 72 час до минус 20 С. Полученную смесь фильтруют при минус 20 С и продукт промывают 10 л 1 л изопропилового спирта, который держат при минус 30 С.Конечный продукт сушат Зб час в вакууме при комнатной температуре с получением 4,0 г (42,3) ацетамидоэтил-д-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата, т. пл.77 - 79 С; хп=56,1 (с=0,5, метиловый спирт).Предмет изобретенияСпособ получения эфиров (3-трифторметилфенокси) - (4-галогенфенил) -уксусной кислоты,отличающийся тем, что галоидангидрид (3-трифторметилфенокси) - (4 - галогенфенил)- уксусной кислоты подвергают этерификации соответствующим спиртом, включающим мо ноциклический аралканол, диалкиламиноалканол, алканамидоалканол, бензамидоалканол, уреидоалканол, Х-алкилуреидоалканол, карбомоилалканол, галогенофеноксиалканол, замещенный феноксикарбомоил, в которых 10 сложный радикал содержит от С, до С 4 углеродных атома в алкиле, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.