Способ получения аналогов липида а

(71) Санкио Компани Лим(72) Масао Сиозаки, НобоКобаяси, Тетсуо ХираокЮзуру Акаматсу и Масаи -ОР(ОКОН)2;С(О)СЙ 5 ЙТСНВв(СН 2)10 СНз, Н, или Е; Вв - Н, НО, или си; Вэ - незамещенный НО; Ри группаили Йт - каноило где ВВ 2 где Вб тетрад ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(57) Использование изобрете биологически активных вещ щих иммуностимулиоующей холевой активностью, Сущн ния: продукт - аналог липид тетрадеканоил или замещенный тетрадеканоил ф-лы -С(О)СНВ 9 СН(ОВ 1 о)(СН 2)1 о, где В 9 - Н или -; В 1 о - Н; тетрадеканоил/или 2,2-дифтортетрадеканоил, В 4 - НО, или- ОР(О)(ОН)2, Й 5 - НО, или Г и, как минимум, одна из групп В 1 и Й 4 - группа -ОР(О)(ОН)2 при условии, что за исключением случая, когда по меньшей мере один из В и В 5 Е, либо по меньшей мере один из В 2 и Вэ - тетрадеканоил, замещенный 0) по меньшей мере Р и (П) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей и атомов Р НО и тетрадеканоилоксигрупп, либо, по меньшей мере, один из В 2 и Вз - тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетраде каноилоксигруппой, Реагент 1: соединение ф лы 11 Й 5 СН 2 СНОСНВСН(МНВ 2)СН(ОВэ)С где одна из групп В и Й 4 - НО, а другая, в случае В 1 - защищенная НО или Р, или в случае В 4 группа -ОР(О)(ОН) или защищенную гидроксильную группу, В 2 и Вз независимо друг от друга выбраны из групп,аюевЬ обозначенных Й 2 и Вз и определенных выше 0 ф групп, обозначенных В 2 и Вэ, а которых лю- Од бая реакционноспособная группа является 0 защищенной, и иэ групп, защищающих гид- Дроксильную группу или аминогруппу; В 5 - с 4 защищенная НО или 1-, Реагент 2: В 1 о - Р(О)Х(ОВ 1 о), где группы В 1 о одинаковы или различны, а каждая иэ них группа, защищая фосфорную кислоту, х - галоген. Условия реакции: с получением соединения ф-лы ( )В В 5 СН 2 СНОСНЙ 1 СН(МНВ 2)СН(ОВз)СНВ 4, где одна из групп или обе группы В 1 и В 4 - группа ф-лы -ОР(О)(ОВ 1 о)2, где В 1 о - указано выше, и, если только одна из них представляет собой укаэанную группу, то другая представляет собой, в случае В 1, эащищени ную ОН группу или Р, или в случае В 4 ращи 1836378 20ная, 2,5-дицианофенильная, 2,6-дицианофенильная, 2,4-дицианофенильная, 2,3,6-трицианофенильная, 2,3,4-трицианофенильная, 3,4,5-трицианофенильная, 2,5,6-трицианофенильнэя, 2,4,6-трицианофенильная, 1-циано-В-нафтильная,2-цианоа-нафтильная, 3-циано- а-нафтильнэя, 3,8- дициано-а-нафтильная,2,3-дициано-а-нафтильн ая, 4,8-дициа но- а-нафтильная, 5,6-дициано- а - нафтильная, 2,3,6-трициано- а-нафтильная; 2,3,4-трициано- а-нафтильная, 3,4,5-трициано- а-нафтильная, 4,5,6-трициано- а-нафтильная, и 2,4,8-трициано- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной алифа- тической ацильной группой, такие как 2-ацетилфенильная, 3-ацетилфенильная, 4-ацетилфенильная, 3,5-диацетилфенильная, 2,5-диацетилфенильная, 2,6-диацетилфенильная, 2,4-диацетилфенильная, 2,3,6-трипропио- нилфенильная, 2,3,4-трипропионилфенильная, 3,4,5-трипропионилфенильная, 2,5,6-трибутирилфенильная, 2,4,6-трибутирилфенильная, 1-ацетил- /3-нафтильная, 2-ацетил- а-нафтильная, 3-ацетил- а-нафтильная, 3,8-диацетил- а-нафтильная, 2,3-ди- пропионила-нафтильная, 4,8-дибутирил- а-нафтильная, 5,6-дибутирил-а-нафтильная, 2,3,6-триацетил- а-нафтильная, 3,4,5-трипропионила-нафтильная, 4,5,6-трибу- тирил-а-нафтильная и 2,4,8-трибутирил- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной карбоксильной группой, такие как 2-карбоксифенильная, 3-карбоксифен ил ь н а я, 4-карбоксифенильнэя, 3,5-дикарбоксифенил ьная, 2,5-дикарбоксифенильная, 2,6-дикарбоксифенильная, 2,4- дикарбоксифенильная, 2,6-дикарбоксифенильная, и 2,4-дикарбоксифенильная группы; арильные группы, зэмещенные как минимум одной карбамоильной группой, такие как 2-карбамоилфенильная, 3-карбамоилфенильная, 4-карбамоилфенильная, 3,5-дикарбамоилфенильная, 2,5-дикарбамоил- фенильная, 2,6-дикэрбамоилфенильная, и 2,4-дикарбамоилфенильная группы; а также арильные группы, замещенные алкилендиоксигруппой, такие как 3,4-метилендиоксифенильная группа,Когда заместитель (э) представляет собой аралкильную группу, ее алкильная часть содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, еще более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, и содержит в качестве заместителей от 1 до 3, более предпочтительно 1 арильную группу, Когда число арильных групп больше единицы, эти групи 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пы могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными являются арильные группы, перечисленные в предыдущем параграфе, а предпочтительными алкильными группами являются группы, примеры которых также приведены выше, более предпочтительными - метильная, этильная и пропильная группы, наиболее предпочтительными - метильная и этильная группы. Конкретные примеры таких аралкильных групп включают; незамещенные группы, такие как а-нафтилметильная, В-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилмет и л ь н а я; а-нафтилдифенилметильная, 9-антрилметильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная (фенетильная), 2-(а-нафтил) атил ь н а я, 2-ф-нафтил)этильная, 1-фенил пропильная, 2-фенилп ропильная, 3- фенилпропильная, 1-( а - или,В-нафтил)пропильная; 2-(а или -В-нафтил)пропильная, 3-(а - или В-нафтил)пропильная, 1-фенилбутильная, 2-фенилбутильная, 3-фенил-бутильная, 4-фенилбутильнэя, 1-( а или 3-нафтил)бутильная, 2-( а - или /3-нафтил)бутильная, 3-( а - или ф-нафтил)бутильная, 4-(а- или,В-нафтил)бутил ьная, 1-фенилпентильная, 2-фенилпентильная, 3-фенилпентильная, 4-фенилпентильная, 5-фенилпентильная, 1-(а- или Р-нафтил)пентильная, 2-(а- или В-нафтил)пентильная, 3-(а - или Р- нафтил)пентильная, 4-(а - или а - нафтил)пентильная, 5-(а- ил и р-нафтил)-пентильная, 1-фенилгексильная, 2-фенилгек- сильная, З-фенилгексильная, 4-фенилгексильная, 5- фенилгексильная, б-фенилгексильная, 1-(аили В-нафтил)гексильная, 2 -(а- или 3-нафтил)гексильная, 3-(а- или В-нэфтил)гексильная. 4-(о- или Р-нафтил)гексильная, 5(а илиф-нафтил)гексильная, 6-(а-или /3-нафтил)гексильная группы; группы, замещенные как минимум одним атомом галогена, такие как 2-фторбензильная, З-фторбензильная, 4-фторбензильная, 2- хлорбензильная. З-хлорбензильная, 4-хлорбензильная, 2-бромбензильная, 3-бромбензильная,4-бромбензильная.3,5-дифторбензильная, 2,5-дифторфенетильная, 2,6- дифторбензильная. 2,4-дифторфенетильная, 3,5-дибромбензильная, 2,5-дибромфенетильная, 2,6-дихлорбензильная, 2,4-дихлорфенетильная, 2,3,6-трифторбензильная, 2,3,4-трифторфенетильная, 3,4,5-трифторбензильная, 2,5,6-трифторфенетильная, 2,4,6-трифторбензильная, 2,3,6-трибромфенетил ьная, 2,3,4-трибромбензильная, 3,4,5-трибромфенетильнэя, 2,5,6-трихлорбензильная, 2,4,6-трифхлорфенетильнэя, (1-фтора-нафтил)метильная, 2-(2- фтор- -нафтил)-этильная, (3-фтор-Ь или-5-нафтил)метильная, 2-(1-хлор.нафтил)- этильная, (2-хлор-й-нафтил)метильная, 2-(3- бром" - или нафтил)этильная, (3,8-дифторилинафтил)метильная, 2-(2,3-дифторйнафтил)этильная, (4,8-дифтор или нафтил)метильная, 2-(5,6-дифтор-Ф- или -нафтил)этильная, (3,8-дихлор- (- или - Ь-нафтил)метильная, 2-(2,3-дихлор-.-нафтил)этильная, (4,8-дибром- или -нафтил)метильная, 2-(5,6-дибром или )-нафтил)этильная, (2,3,6-трифторнафтил)метильная, 2-(2,3,4-трифтор- - или нафтил)этильная, (3,4,5-трифторили нафтил)метильная, 2-(4,5,б-трифтор- или нафтилэтильная, (2,4,8-трифтор-, или,Ьнафтил)метильная, бис(2.-фторфенил)метильная, -(З-фторфенил)бензильная, бис(4-фторфенил)метильная, -(4-фторфенил)бензильная, бис(2-хлорфенил)метильная, бис(З-хлорфенил)метильная, бис(4- хлорфенил)метильная, 1-(4-хлорфенил)бензильная, 1-(2-бромфенил)бензильная,--(3- бромфенил)бензильная, бис(4-бромфенил)метил ьная, бис(3,5-дифторфенил)-метильная, бис(2,5-дифторфенил)метильная, бис(2,6-дифтор фенил)метильная, 2,4- (дифторфенил)бензильная, бис(3,5-дибромфенил)метильная, (:(2,5-дибромфенил) бензильная, (2,6-дихлорфенил)бензильная, бис(2,4-дихлорфенил)метильная и бис(2,3,6-трифторфенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной галоидалкильной группой, такие как 2-трифторметилбензильная, 3- трифторметилфенетильная, 4-трифторметилбензильная, 2-трихлорметилфенетильная, З-дихлорметилбензильная, 4-трихлорметилфенетильная,2-трибромм етилбензильная,З-дибромметилфенетильная, 4-дибромметилбензильная, 3,5- бис(трифторметил)фенетильная, 2,5-бис(трифторметил)бензильная, 2,6-бис(трифторметил)фенетильная, 2,4-бис(трифторм е т и л ) б е н з и л ь н а я 3,5-бис(трибромметил)фенетильная, 2,5- бис(дибромметил)бензильная, 2,б-бис(дих л о р м е т и л) ф е н е т и л ь н а я, 2,4-бис-(дихлорметил)бензильная, 2,3,6- трис(трифторметил)фенетильная, 2,3,4- три с(трифторметил)бен зильна я, 3,4,5-трис(трифторметил)фенетильная, 2,5,6-трис(трифторметил)бензильная, 2,4,6- трис(трифторметил)фенетильная, 2,3,6- трис(трибромметил)бензильная, 2, 3,4-т рис-(диб ромм етил)фе н етил ьна я, 3,4,5-трис(трибромметил)бензильная, 2,5,6- трис(дихлорметил)фенетильная, 2,4,6- трис(дихлорметил)бензильная, 2-(1-три-фторметил+нафтил)этильная, (2l 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трифторметил- - -нафтил)-метильная, 2-(3- три фторметил- а - или -нафтил)этильная, (1-трихлорметил- или - р-нафтил)метильная 2-(2-дихлорметил- еС -нафтил)-этильная, (3- трибромметил- а - илинафтил)метильная, 2-3,8-бис-(трифторметил)- аил и -нафтилэтильная, 2,3-бис(трифторметил)-нафтилметильная, 2-4,8-бис(трифторметил)-а - или -нафтилэтил ьная, 5,б-бис (трифторметил) илинафтилметильная, 2-3,8-бис(трихлорметил)-г или -нафтилзтильная, 2,3-бис(ди хлор метил)-Ь.н афтилметил ьная, 2-4,8-бис(дибромметил)- -илифнафтилэтильная, 5,б-бис(трибромметил)-4- или р - нафтил 1 метильная, 2-2,36 трис-(трифторметил)-,- или -нафтилэтильная, 2,3,4- три с(три фторметил)-ф-нафтилметил ьная, 2-3,4,5-трис(трифторметил)-,- или Р-нафтил 1- этильная, 4,5,6-трис(трифторйетил)- 4 или нафтилметильная, 2,4,8-трис(трифторметил)-са,-нафтилметильная, бис(4-трифт о р м е т и л ф е н и л ) м е т и л ь н а я, -(4-трифторметилфенил)бензильная, бис-(2- трихлорметилфенил)метильная, бис(3-трихлорметилфенил)метил ьная, бис(4- трихлорметилфенил)метильная, -(2-трибромметилфенил)бензильная, -(3-трибромметилфенил)бензильная, бис(4-трибромметилфенил)метильная, бис 3,5-бис(трифторметил)фенилметильная, бис 2,6- бис(трифторметил)фен илметил ьн а я, бис 2,5- бис(трифторметил)фенилметильная,- 2,4-бис(трифторметил)фенилбензильная, бис 3,5-бис(трибромметил) фенилметил ьная, -2,5-бис(триб ром метил)фенилбензильная,4-2,6-бис(трихлорметил) фенилбензильная, бис 2,4-бис(трихлорметил)фенилметильная и бис 2,3,б-трис(трифторметил)фенилметильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилбензильная, З-метилбензильная, 4- метилбензильная, 2-метилфенетильная, 4- метилфенетильная, 2-этилбензильная, З-пропилфенетильная,4-этилбензильная,2- бутилфенильная, З-пентилбензильная, 4- бензилфенетильная, 3,5-диметилбензильная, 2,5-диметилфенетильная, 2,6- диметилбензильная, 2,4-диметилфенетильная, 3,5-дибутилбензильная, 2,5-дипентилфенетильная, 2,6-дипропилбензильная, 2,4- дипропилфенетильная, 2,3,б-триметилбен. зильная, 2,3,4-триметилфенетильная, 3,4,5-триметилбензильная, 2,4,б-триметилбензильная, 2,5,6-триметилфенетильная, 2,3,б-трибутилфенетильная, 2,3,4-трипентилбензильная, 3,4,5-трибутилфенетильная, 2,5,б-трипропилбензильная, 2,4,б-трипропилфенетильнал, (1.метил.д-нафтил)метиль 1836378 24ная, 2-(2-метил- р -нафтил)этильная, (3-метил-или р.нафтил)метильная, 2-(1-атил-/3-нафтил)этильная, (2-и ропил 84-нафтил)метильная, 2-(3-бутил- - или )-нафтил)этильная, (3,8-диметил-о - или -нафтил)метильная, 2- (2,3-диметил-А-нафтил)этил ьная, (4,8-диметил;Й или )-нафтил)метильная, 2-(5,6- диметил- - или -нафтил)этильная, (3,8-диэтил-Х - или 1)-нафтил)метильная, (2,3-дипропил-,-нафтил)метильная, 2-(4,8-дипентил-.- или -нафтил)-этильная,(5,6-дибутил- или -нафтил)метильная, (2,3,6-триметил 6- или -нафтил)метильная, 2-(2,3,4-триметил-,- или -нафтил)-этильная, (3,4,5-триметил-( или -нафтил)метильная, (4,5,6-триметилч- или р -нафтил)метильная,(2,4,8-триметил-(- или 9-нафтил)метильная, бис(2-метилфенил)метильная; ь-(3-метилфенил)-бензильная, бис(4-метилфенил)метильная, -(4-метилфенил)бензильная, бис(2- этилфенил)метильная, бис(З-этилфенил)метильная, бис-(4- этилфенил)метильная, (2-пропилфенил)метильная, (3-пропилфенил)-бензильная, бис(4-пропилфенил)метильная, бис(3,5-диметилфенил)-метильная, бис(2,5-диметил фенил)метильная, бис(2,6- диме- тилфенил)-метильная, -(2,4-диметилф е н и л ) б е н з и л ь н а я бис(3,5-дип ропилфенил)-метил ьная,4-(2,5- дипропилфенил) бензильная, 4-(2,6-диэтилф е н и л) - б е н з и л ь н а я бис(2,4-диэтилфенил)метил ьная и бис(2,3,6- триметилфенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной аминогруппой, такие как 2-аминофенетильная, З-аминобензильная, 4-аминофенетильная, 3,5-диаминобензильная, 2,5-диасминофенетильная, 2,6-диаминобензильная, 2,4-диаминофенетиЬьная, 1 2,3,6-триаминобензильная, 2,3,4-триаминофенетильная, 3,4,5-триаминобензильная, 2,5,6-триаминофенетильная, 2,4,6-триаминобензильная, (1-амино-нафтил)метильная, 2-(2-амино- о -нафтил)этильная, (З-амино-,(- или нафтил)метильная, (3,8-диамино илигнафтил)метильная, 2-(2,3-диамино-(4. - или -нафтил)этильная, (4,8-диамино - или р -нафтил)метильная, (5,6-диами но-Ц. илинафтил) метиль н ая, 2- (2,3,6-триамино- с-нафтил)этильная, (2,3,4- триамино-А-нафтил)метильная, (3,4,5-три - амина-/- или/) нафтил)метильная, 2-(4,5,6- триамино-- или -нафтил)этильная, (2,4,8- триамино- А. -нафтил)-метильная,бис (2-аминофенил)метил ьная, ЦЗ-аминофенил)бензильная, бис(4-аминофенил)метильная р-(4-метилфенил)бензил ьная, бис(3,5-диаминофенил)метильная, бис(2,5- диаминофенил)метильная. бис(2,6-диаминофенил)метил ьная, 1-(2,4-диаминофенил)бензильная и бис(2,3,6-триаминофенил)метильная группа; аралкильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруппой, такие как 2-нитрофенетильная, 3-нит робензильная, 4-нитробенэильная,4-нитрофенетильная, 3,5-динитробензильная, 2,5-динитрофенетильная, 2,6-динитробензильная, 2,4-динитрофенетильная, 2,3,6-тринитробензильная, 2,3,4-тринитро фенетильная, 3,4,5-тринитробензильная,2,5,6-тринитрофенетильная, 2,4,6-тринитробензильная, (1-нитро-р нафтил)метильная, (2-нитронафтил)этильная, (3-нитро- - или -нафтил)метильная, (3,8-динитро-или 15 нафтил)метильная, 2-(2,3-динитро -нафтил)атильнал, Ь 4,8-димитре- . или нафтип)метильная, Ь 6,6-динитро.А - или 6.нафтил)метильная, 2.ь 2,3,6-тринитро.),- ипир.нафтил)этильная, (2,3,4-тринитронаф тил)метильная, (3,4,5-тринитро- илир-нафтил)метильная, 2-(4,5,6-тринитро-А - или нафтил)этильная, (2,4,8-тринитро- -нафтил)метил ьн ая, бис(2-н итрофен ил)метильная, о-(З-нитрофенил)бензильная, 25 бис(4-нитрофенил)метильная, -(4-нитрофенил)-бензильная, бис(3,5-динитрофенил)метил ьная бис -(2,5-динитрофенил)- метильная, бис(2,6-динитрофенил)метильная, 6 Я 2,4-динитрофенил)-бензильная, и 30 бис(2,3,6-тринитрофенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной цианогруппой, такие как 2-цианофенетильная, З-цианобензильная, 4-цианобензильная, 4-цианобензильная, 4- 35 цианофенил-дифенилметильная, 4-цианофенетильная, 3,5-дицианобензильная, 2,5-дицианофенетильная, 2,6-дицианобензильная, 2,4-дицианофенетильная, 2,3,6- т р и ц и а н о б е н з и л ь н а я, 40 2,3,4-трицианофенетильная, 3,4,5-трицианобензильная, 2.5,6-трицианофенетильная, 2,4,6-трицианобензильная, (1-циано-нафтил)метильная, (3-циано - или гнафтил)метильная, (3,8-дициано-- Йли ф-наф тил)метильная, 2-(2,3-дицианоАй.нафтил)этильная (4,8-дициано-А - или -нафтил)метильная, (5,6-дициано- - или -нафтил)метильная, 2-(2,3,6-трициано- -наф,. тил)этильная, (2,3,4-трициано-,р-нафтил)ме тильная, (3,4,5-трициано- - или-нафтил)метильная, 2-(4,5,6-трицианоили нафтил)этильная, (2,4,8-трицианонафтил)метильная, бис(2-цианофенил)метильная, 4-(З-цианофенил)бенэильная, 55 бис(4-цианофенил)-метильная, -(4-цианофенил)бензильная, бис(3,5-дицианофенил)метильная, бис(2,5-дицианоа также двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом атомов углерода от 1 до 4, такие как метиленовая, 1836378диметиленовая, пропиленовая и триметиленова группы;группы формулы -ИВВ, где В и В независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, такие как амино-группа, метиламиногруппа, этиламино-группа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа, гекисламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламино- группа, диизопропиламиногруппа, дибутиламиногруппа, диизобутиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, метилпропиламино- группа, метилизопропиламиногруппа, метилбутиламиногруппа, метил из обут ил амин ог руп па, метил-вторбутиламиногруппа, метил-третбутиламиногруппа, этилпропиламиногруппа и этилбутиламиногруппа.Галогеноалкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, такие как трифторметоксикарбонильная, трихлорметоксикарбонильная, дифторметоксикарбонильная, дихлометоксикарбонильная, дибромметоксикарбонильная, фторметоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильная, 2- бромэтоксикарбонильная, 2-хлорэтоксикарбонильная, 2-фторэтоксикарбонильная и 2,2-дибромэтоксикарбонильная группы.аралкоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до б, замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, выбранную из числа заместителей типа (Ь), определенных ниже, такие как группы, примеры которых приведены выше для гидроксил-защищающих групп;группы формулы -СО-ИВВе, где Я и В имеют те же значения, что и выше, такие как карбамоильная, метилкабамоильная, этилкарбамоильная, пропилкарбамоильная, изопропилкарбамоильная, бутилкарбамоильная, изобутилкарбамоильная, втор-бутилкарбамоильная, трет-бутилкарбамоильная, пентилкарбамоильная, гексилкарбамоильная, диметилкарба 20 групп и атомов, включенных в число заместителей типа Ь),Из заявляемых соединений предпочтительными являются те, в которых:(А) одна из групп В 1 и В 4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, или группу формулы -ОР(0)(ОН)2, а другая представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2.одна из групп В 2 и Вз представляет со-. бой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от б до 20, и галогензамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от б до 20, а другая из групп В 2 и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группасодержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группь 1, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20 или (П) содержит как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6до 20; и 25 30 35 40 45 50 моильная,диэтилкарбамоильная, диизопропилкарбамоильная, дипропил- карба- моильная, дибутилкарбамоильная, диизобутилкарбамоильная, метилэтилкарбамоильная, метилпропилкарбамоильная, метилизопропилкарбамоильная, метилбутилкарбамоильная, метилизобутилкарбамоильная, метил-вторбутилкарбамоильная, метил-трет-бутилкарбамоильная, этилпропилкарбамоильная и этилбутилкарбамоильная группы;а также алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 2 Г, такие как, например, группы, примеры которых приведены выше для гидроксил-защищающих групп,Примерами различных групп и атомов, которые могут быть включены в число заместителей типов (с) и б), являются группы и атомы, указанные для соответствующихВ представляет собой гидроксильнуюгруппу или защищенную гидроксильнуюгруппу, в соответствии с вышеприведеннымопределением;(Б) одна из групп В и ЯБ представляет 5собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии свышеприведенным определением, а другаяпредставляет собой атом фтора;Яг и Вз независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп счислом атомов углерода от 6 до 20, причемуказанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум 15один заместитель, выбранный из группы,состоящей из заместителей типа(а), определенных выше иЯ 4 представляет собой группу формулыО Р(0)(О Н)2. 20Более предпочтительными являются;(В) соединения, определенные в(А) и(Б),в которых глюкопирановый Фрагмент имеетО-конфигурацию.Еще более предпочтительными являются соединения, в которых(Г) одна из групп Я 1 и Я 4 представляетсобой группу Формулы -ОР(О)(ОН)2, а другаяпредставляет собой гидроксильную группуили группу формулы -ОР(0)(ОН)2, 30(Д) одна из групп Я 2 и Яз представляетсобой алифатическую ацильную группу счислом атомов углерода от 10 до 16, причемуказанная группа содержит как минимумодин галогеновый заместитель и 0 или 1 35заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ гидроксильных групп и алифатичеких карбоксильных ацилокси-групп с числоматомов углерода от 10 до 16, а другая иэгрупп Я 2 и Яз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу счислом атомов углерода от 10 до 16, причемуказанная группа содержит как минимумодин заместитель, выбранный из группы,состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомовуглерода от 10 до 16,(Е) Я 2 представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группасодержит как минимум один галогеновыйзаместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных 55ацилокси-групп с числом атомов углерода от10 до 16.(Ж) Я представляет собой атом водорода или карбоксизамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу, в которой ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и карбоксильный заместитель находится на конце, удаленном от окси-группы алкоксильной части,(3) Я 1 представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением.(И) одна из групп Я 2 и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы,. состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16 и галогенэамещенных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии. что она содержит в качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной укаэанной ацилокси-группы, а другая из групп Яг и Яз представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель,. выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16,(К) то же. что и в пункте (Б) выше, где Вь представляет собой атом фтора.(Л) то же, что и в пункте (Б) выше, где: В 1 представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением;одна из групп Я 2 и Яз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или защищенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии, что она содержит в качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной указанной ацилокси-группой, а другая из групп В 2 и Яз представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместительи 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильн ых ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16;В представляет собой группу формулы -ОР(0)(0 Н)2, иВ 5 представляет собой атом фтора или гидроксильную группу,(Л) то же, что и в пункте(Б) выше, где В 1 представляет собой гидроксильную группу.(М) одна иэ трупп В 2 и Вз представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем укаэанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и О или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16; а другая иэ групп В 2 и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.(Н) В 1 представляет собой гидроксильную группу; одна из групп В 2 и Вз представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимумодин галогеновый заместитель и 0 или1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а другая иэ групп В 2 и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.В 4 представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН, иВ 5 представляет собой атом фтора или гидроксильную группу.(0) В 1 представляет собой гидроксильную группу, атом фтора или группу формулы -0 Р(0)(0 Н)2;В 2 и Вэ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20. причем укаэанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 один заместитель, выбранный из группы состоящей иэ заместителей типа (а), опре деленных ниже;В представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(0)(ОН)2. когда как минимум одна иэ групп В 1 и В представляет собой группу формулы О Р(О)(О Н)2;В 5 представляет собой гидроксильную группу или атом фтора;при условии, что, за исключением слу чая, когда как минимум одна иэ групп В 1 и В 5 представляет собой атом фтора, как ми нимум одна иэ групп В 2 и Вз представляет собой замещенную алифатичаскую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и содержащую (1) как минимум один галогеновый заместитель и (Н) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, или как минимум одна из групп В 2 и Вэ представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, и содержащую в качестве заместителей как минимум одну галоген-замещенную алифатическую карбоксильную аципокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20;.заместители типа (а),атомы галогенов, гидроксильные группы, алифатические карбоксильные ацилокси-группы с числом атомов углерода от 6 до 20; и галогензамещенные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20.(П) одна из групп В 1 и В 4 представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(0)(ОН)2, а другая представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2;одна из групп В 2 и Вз представляет собой апифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа содержит О или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный иэ группы, состоящей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных аципокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, и галогенэамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а другая из групп Вг и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от б до 20, причем указанная группасодержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ гидроксильных групп и апифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, или (П) содержат как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов углерода, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп счислом атомов углерода от 6 до 20;Вь представлет собой гидроксильную группу;(Р) одна из групп В и йв представляет собой гидроксильную группу, а другая - атом фтора;Йй и Йз независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных выше в разделе (П);84 представляет собой группу формулы-О Р(О)(0 Н)2.Некоторые из заявляемых соединений могут содержать карбоксильную группу, и вследствие этого могут образовывать сложные эфиры, которые также составляют часть данного изобретения. В отношении природы таких сложных эфиров ограничения отсутствуют, при условии, что, когда целевое соединение должно использоваться для терапевтических целей, оно является фармацевтически приемлемым, что, как хорошо известно в данной области техники, означает, что зто соединение не обладает пониженной активностью (или неприемлемо пониженной активностью) или повышенной токсичностью (или недопустимо повышенной токсичностью) по сравнению с соответствующими соединением формулы (1), т.е, свободной кислотой. Когда соединение должно использоваться для нетерапевтических целей, например, в качестве интермедиата при синтезе других соединений, это ограничение снимается, и природа сложноэфирной группы может быть выбрана, .исходя просто из критериев способа, Примерами подходящих сложноэфирных групп, которые могут замещать атом водорода карбоксильной группы, являются;алкильные группы С 1-С 2 о более предпочтительно алкильные группы С 1 - Со, такие как приведенные в качестве примеров для заместителей типа (Ь) и т,ди высшие алкильные группы, хорошо известные в данной области техники, такие как гептильная, 1-метилгексильная, 2-метилгексильная, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метилгексильная, З-зтилцентильная, октильная, 2-метилгептильная, 5-метилгептильная, 2-этилгексильная, 2-этил-метилпентильная, З-этил-метилпентильная, нонильная, 2-метилоктильная, 7-метилоктильная, 4- этилгептильная, З-атил-метилгексильная, 2-атил-метилгексильная, децильная, 2-метилнонильная, 8-метилнонильная, 5-этилоктильная, З-атил-метил гептильная, З,З-диэтилгексильная, ундецильная, 2-метилдецильная, 9-метилдецильная, 4-этилнонильная, 3,5-диметилнонильная, З-пропилоктильная, 4-атил-метилоктильная, додецильная; 1-метилундецильная, 10- метилундецильная, З-атил-децильная, 5-пропилнонильная, 3,5-диэтилоктильная, тридецильная, 11-метилдодецильная, 7-этилундецильная, 4-пропилдецильная, 5-этил- З-метилдецильная, З-пентилоктильная, тетрадецильная, 12-метилтридецильная, 8-этилдодецильная, 6-пропилундецильная, 4-бутилдецильная, 2-пентилнонильнаяпентадецильная, 13-метилтетрадецильная, 10-этилтридецильная, 7-пропилдодецильная, 5-атил-метилдодецильная, 4-пентилдецильная, гексадецильная, 14-метилпентадецильная, 6-этилтетрадецильная, 4-пропилтридецильная, 2-бутилдодецильная, гептадецильная, 15-метилгексадецильная, 7-этилпентадецильная, З-пропилтетрадецильная, 5-пентилдодецильная, октадецильная, 16-метилгептадецильная, 5-пропилпентадецильная, нонадецильная, 17-метилоктадецильная, 4- этил-гептадецильная, икозильная, 18-метилнонадецильная и 3-этилоктадецильная группы, но более предпочтительно - метильная, этильная и трет-бутильная группы;Сз - Ст циклоалкильные группы, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы;аралкильные группы, в которых ароматическая группа содержит от 6 до 14 атомов углерода, которая может быть замещенной или незамещенной, и если она является замещенной, может содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь). определенных и проиллюстрированных примерами выше; примеры таких аралкильных групп включают бензильную, фенетильную, 1-фенилзтильную, З-фенилпропильную, 2- фенилпропильную, 1-нафтилметильную, 2- нафтилметильную, 2-(1-нафтил)этильную, 2-(2-нафтил)зтильную, бензгидрильную (т,е. дифенилметил ьную), трифенилметильную. бис(о-нитрофенил)метильную, 9-антрилметильную, 2,4,6-триметилбензильную. 4- бромбензильную, 2-нитробензильную.4-нитробензильную, 4-метокибензильную и пиперонильную группы;алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6, которые могут быть замещенными или незамещенными, и если они являются замещенными, то содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов; примеры незамещенных групп приведены выше для заместителей типа (Ь), а предпочтительные группы включают алкильную, 2-хлораллильную и 2-метилаллильную группы;галогенированные алкильные группы С 1 - Сб. предпочтительно С 1-С, в которых алкильная часть представляет собой группы, определенные и проиллюстрированные примерами для алкильных групп. которые могут являться заместителями типа (Ь) и т,д,.а атом галогена представляет собой хлор, фтор, бром или иод, такие как 2,2,2- трихлорзтильная, 2-галогеноэтильная (наи ример, 2-хлорэтил ьна я, 2-б ромэтил ьная или 2-иодэтильная), 2,2-дибромзтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы;замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть такова, как это определено и проиллюстрировано примерами для алкильных групп, которые могут являться заместителями типа (Ь) и т,да силильная группа содержит до 3 заместителей, выбранных из групп, состоящей иэ алкильных групп С 1 - Св и фенильных групп, которые являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, 2-триметилсилильная группа;фенильные группы, в которых фенильная группа является незамещенной или содержит в качестве заместителей предпочтительно как минимум одну С - С 4 алкильную группу или ациламиногруппу, например, фенилоновая, толильная и бензамидофенильная группы;фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, сама фенацильная группа или пара-бромфенацильная группа;циклические и ациклические терпенильные группы, например, геранильная, нерильная, линалильная, фитильная, ментильная (особенно мета- и пара-ментильная), карильная, пинанильная, борнильная норкарильная, норпинанильная, горборнильная, ментенильная, камфенильная и норборнениальная группы;терпенилкарбонилоксиалкильные итерпенилоксикарбонилоксиалкильные 5 группы, в которых терпенильная группапредставляет собой одну из групп, примеры которых приведены выше, и предпочтительно - циклическую терпенильную группу, например, 1-(ментилоксикарбонило кси)этильная, 1-(ментилкарбонилокси)этильная, ментилоксикарбонилоксиметильная, ментилкарбонилоксиметильная, 1-(З-цианилоксикарбонилокси)этильная, 1- (З-цинанилкарбонилокси)этильная, 3-цина нилоксикарбонилоксиметильная и-цинанилкарбонилоксиметильная группы;алкоксиметильные группы, в которыхалкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, 20 и сама может содержать в качестве заместителя одну незамещенную алкоксильную группу, такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутокисметильная и 25 метоксиэто:;симетильная группы;алифатические ацилоксиметильныегруппы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу, и более предпочтительно - 30 алканоипьную группу С 2 - Се, такие какацетокс,;метильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, изобутирилокс;:метильная и пивалоилоксиметильная группы;35вь.сшив алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу, и более предпочти тельно - алканоильную группу С 2 - Св, аалкильная часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода.такие как 1-пивалоилоксиэтильная, 1-ацетоксизтильная, 1-иэобутирилоксиэтильная, 45 1-пивалоилоксипропильная, 2-метил-пивалоилксипропильная, 2-пивалоилоксипропильная, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-изобутирилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-ацетокси-метилпропильная, 50 1-пропионилоксиэтильная, 1-пропионилоксипропильная, 2-ацетоксипропильная и 1- бугирилоксиэтильная группа;циклоалкилзамещенные алифатическиеацилоксиалкильные группы, в которых 55 а циль на я группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу, и более предпочтительно - алканоильную группу С 2 - Се. циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода, а алкильная часть представляет собой алкиль5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ную группу С 1-Св, предпочтительно алкильную группу С 1-С 4, такие как (циклогексилацетокси)метильная, 1-(циклогексилацетокси)этильная, 1-(циклогексилацетокси)пропильная, 2-метил-(циклогексил а ц е т о к и с ) и р о и и л ь н а я, (циклопентилацетокси)метильная, 1-(циклопентилацетокси)-этильная, 1-(циклопентилацетокси)п ропильная и 2-метил-(циклопентилацетокси)пропильная.группы;алкоксикарбонилоксиалкильные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтильная, 1-этоксикарбонилоксиэтильная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1-изопропоксикарбонилоксиэтильная, 1- бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 1-втор-бутилоксикарбонилоксиэтильная, 1- трет-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-(1- этилпропоксикарбонилоксиэтильная и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)атил ьная группы, а также другие алкоксикарбонилалкильные группы, в которых и алкоксильная, и алкильная группы содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как 2-метил-(изопропоксикарбонилокси)пропильная, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, трет-бутоксикабонилоксиметильная, метоксикарбонилоксиметильная и этоксикарбонилоксиметильная группы;циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная ,группа содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, является моноили полициклической и, возможно, содержит в качестве заместителей как минимум одну (и предпочтительно только одну) алкильную группу С 1 - Са (например, выбранную из тех групп, примеры которых приведены выше), а алкильная группа содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, выбрана из тех алкильных групп, примеры которых приведены выше), и наиболее предпочтительно представляет собой метильную, этильную или пропильную группы, например, 1-метилциклогекислкарбонилоксиметильная. 1- метилциклогексилоксикарбонилоксиметильная, циклопентилоксикарбонилоксиметильная, циклопентилкарбонилоксиметильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксизтильная,1-циклогексилкарбонилоксиэтильная, 1- циклопентилоксикарбонилоксиэтильная, 1- циклопентилкарбонилоксиэтильная, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтильная, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиль ная, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметильная, 2-метил-(1-метил-циклогексилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-(1- метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 1-(циклогексилкарбо- нилокси)пропильная, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-метил-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1- метилциклопентилкарбонилоки)пропильн ая, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1(циклопентилкарбонилокси)пропильная, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этильная,адамантилоксикарбонилоксиметильная,адамантилкарбонилоксиметильная, 1-адамантилоксикарбонилоксиэтильная и 1-адамантилкарбонилоксизтильная группы; циклоалкилалкокискарбонилоксиалки льные группы, в которых алкоксильная группа содержит один циклоалкильный заместитель, и этот циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, и является моно- или полициклическим, например, циклопропилметоксикарбонилоксиметильная, циклобутилметоксикарбонилоксиметильная, циклопентилметоксикарбонилоксиметильная, циклогекилметокискарбонилоксиметильная, 1-(циклопропилметокси-карбонилокси)этильная, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этильная, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)зтильная и 1-(циклогекислметоксикарбонилокси)этильная группы;(5-алкил- или 5-фенил-оксо,3-диоксолен-ил)алкильные группы, в которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или разными) содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а фенильная группа может быть незамещенной или содежать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), например, (5-метил-оксо,3-диоксол е н-ил) метил ьна я, (5-фен ил-оксо.3- д и о к с о л е н - 4- и л) м е т и л ь н а я, (5-изоп ропил-оксо,3-диоксолен-ил)ме тильная, (5-трет-бутил-оксо,3-диоксолен-ил)метильная и 1-(5-метил-оксо,3- диоксолен-ил)этильная группы: идругие группы, особенно такие группы, которые легко отщепляются 1 п ччо такие какфталидильная, инданильная и 2-оксо 4,5,6,7-тетрагидро,3-бензодиоксолен-ильная группы,Среди вышеперечисленных групп особенно предпочтительными являются те 5группы, которые могут легко отщепляться ичиччо и наиболее предпочтительными - алифатическими ацилоксиметильные группы.высшие алифатические ацилоксиалкильные группы, циклоалкилалифатические 10ацилоксиалкильные группы, алкоксикарбонилоксиалкильные группы, циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы ициклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, 15Соединения формулымогут также образовывать соли с катионами, примеры которых включают;атомы металлов, особенно атомы щелочных металлов, такие как атомы натрия 20и калия, атомы щелочноземельных металлов, например, атом кальция, и другие атомы, такие как атомы железа, магния,алюминия и кобальта;аммонийная группа; 25катионы, полученные из триалкиламина, например, триэтиламина или триметиламина, или из другого органическогооснования, такого как прокаин, дибензиламин, фенетиламин, 2-фенилэтилбензила-. 30минэтаноламин. диэтаноламин,полигидроксиалкиламин или метилглюкозамин; иосновные аминокислоты, такие как лизин, аргинин орнитин или гитидин. 35Среди вышеперечисленных предпочтительными являются соли щелочного метаьлла или минеральной кислоты,Заявляемые соединения содержат какминимум один асимметрический атом углерода в своих молекулах. и могут содержатьнесколько таких атомов, и, вследствие этого, могут образовывать оптические изомеры, обладающие (И-конфигурацией илиЯ-конфигурацией. Хотя все эти изомеры 45изображаются здесь одной молекулярнойформулой, данное изобретение включает всебя индивидуальные изомеры, так и их смеси, включая рацематы, При использованииметодов стереоспецифического синтеза 50можно непосредственно получить индивидуальные изомеры; с другой стороны, еслиполучают смесь иэомеров, то индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью известных методик разделения. 55 Примеры конкретных заявляемых соединений даны в следующих формулах (1 - 1) - (1 - 3), в которых заместители определены в табл. 1 - 3.СН, О ОННО СН СН ОР- О (1-1)СН СН ОННО СН МНйОВ,2 г НО СН СН- ОННО СН СН О-РО СН ННй2 НО ОЙ(-Ъ) Табл. 1 относится к формуле (1 - 1), табл, 2 относится к формуле (1 - 2), табл. 3 - к формуле (1 - 3),Иэ соединений, приведенных выше, предпочтительными являются следующие соединения: ЬНФ 1 - 8, 1-16, 1-21, 1-22, 1- 52, 1-54, 1-59, 1-65, 1-72, 1-74, 1-105, 1- 106, 1 в 1, 1, 110, 1 в 1 , 1 в 1. 1 в 1, 1 - 116, 1 - 120, 1 - 121, 1-122, 1 - 125, 1 - 126, 2 - 3, 2 - 4, 2 - 9, 2 - 14, 2 - 15, 2 - 19, 2 - 36, 2 - 38, 2-59, 2-66: 2, 72, 2-78, 2-84, 2-87, 2-91, 2-93, 2-97, 2-98, 2-99, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-106, 2-107, 2-108, 2-111, 2-112, 2 - 113, 2 - 116, 2-117, 3 - 2, 3 - 4, 3 - б, 3 - 8, 3- 10,3 - 12, 3 - 14, 3 - 16, 3 - 30, 3 - 32, 3 - 36. 3 - 42, 3, 44, 3-46, 3-52, 3-54, 3-56, 3-62, 3-64, 3-66, 3-72, 3-74, 3-76, 3-85, 3-89. 3-92.3-97, 3 - 103, 3 - 114, 3 - 122, 3 - 123, 3 - 124, 3- 125, Э - 133, 3 - 143, 3 - 144, 3-156, 3 - 157, 3- 158, 3 - 163, 3 - 167 и 3-176. Более предпочтительны соединения ММ 1-21, 1 - 54, 1-74, 1-105, 1-110, 1-115, 1-120, 1-125, 1-126, 2-14, 2-38, 2-59, 2-66, 2-72, 2-78, 2-84, 2 - 96. 2 - 101, 2 - 106. 2-111, 2 - 116, 2- 117, 3-2, 3-4, 3-6. 3-42, 3-52, 3-56, Э, 3 - 74, 3 - 76, 3-114, Э - 123, Э - 156 и 3-158, 18363783940Наиболее предпочтительными соединениями являются ФМ:2-38, 2-деокси-(2-фтор-гидроксиНтетрадеканоиламино)3-03(тетрадеканоилокси)тетрадеканоилглюкопираноэил- фосфат;2 - 66, 2-деокси-(3-гидрокситетрадека(ноиламино)-3-0-3-(2,2-дифтортетрадекано илокси)тетрадеканоилглюкопиранозил- фосфат, особенно его иэомер-деокси- (ЗВ)-3-гидрокситетрадеканоиламино-0- (ЗВ-(2,2-дифтортетрадеканоилокси) тетрадеканоил-О-глюкопиранозил-фосфат,2-84. 2-деокси-(3-гидроксистетрадеЮ Ю сканоиламино)3-0-2,2-дифтор-З-(тетрадека ноилокси)тетрадеканоилглюкопиранозил-фосфат;2 - 96. 2-деокси-(2,2-дифтор-З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадека ноилокситетрадеканоил)-гл юкопираноэил-фосфат, особенно его изомеры: 2-деокси/2(В)2,2-дифтор-З-гидрокситетрадеканоила мино-0-ИВ)-3-тетрадеканоилокситтетра деканоил-б-глюкопираноэил-фосфат и 2-деоки-(Я)-2,2-дифтор-З-гидрокситетрадеканоиламино-0-(В)-3-тетрадеканоилкситетрадеканоил-О-глюкопиранозил- фосфат;2-101, 2-декокси-(2,2-дифтор-З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3-додеканоилокситетрадеканоил)глюкопиранозил- фосфат;2-106. 2-деокси-(2,2-дифтор-З-гидрою 4 кситетрадеканоиламино)3-0(2,2-дифтор- -тетраканоилокситетрадеканоил)глюкопиранозил-фосфат;2-111. 2-деокси;2-(2,2-дифтор-З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(2,2-дифто-З- додеканоилокситетрадеканоил)глюкопира нозил-фосфат;3 - 2. 2,6-дидеокси-б-фтор-(З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадеканои локситетрадеканоил)глюкопиранозил-фо сфат, особенно его изомер,6-дидеокси- фтор-(В)3-гидрокситетрадеканоиламино -3-0-(В)3-тетрадеканоилокситетрадекано ил-глюкооиранозил-фосфат;3-72, 2,6-дидеокси-фтор-(З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(2,2-дифтор-З- - -тетрадеканоилокситетрадеканоил)глюко пираноэил-фосфат; и3-125. 2,6-,дидеокси-фтор-(2,2,дифм тор-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0- (3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)глюкопиранозил-фосфат.В случае всех вышеперечисленных соединений, включая предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения, предпочтительным(где: одна из групп В 1 и В 4 или обе этигруппы представляет собой группу формулы55 -ОР(=О)(ОВю)2, где В 1 о имеет определенноевыше значение, и, когда только одна из этихгрупп представляет собой указанную груп;пу, другая представляет собой, в случае В 1защищенную гидроксильную группу илиатом фтора, а в случае Ва - защищенную 45 является изомер, имеющий Ц-конфигурацию,Заявляемые соединения можно получитьразнообразными способами, хорошо иэвест 5 ными специалистам в данной области техники, которые используются для получениясоединений данного типа, и любой такойспособ может быть использован и составляет часть данного изобретения. В общих10 чертах, эти соединения можно получить:(а) реакцией соединения формулы :СН 0Р, СН СН- Й 1 (1115СН С 1-Гй СН ИНй0 йз20 в котором:одна из групп В 1 и В 4 представляет собой гидроксильную группуа другая представляет собой, в случае В 1 защищеннуюгидроксильную группу или атом фтора, или,25 в случае В 4 группу формулы -ОР(=ф(ОНфили защищенную гидроксильную Вз и Взнезависимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из групп, обозначенных В 2 иВз групп, обозначенных В 2 и Вз,в которых30 любая реакционноспособная группа защи-.щена, а также групп, защищающих гидроксильную группу и аминогруппу;В 5 представляет собой защищеннуюгидроксильную группу или атом фтора);35 с соединением формулы0ИВфо-Р-фвф,Ф(где каждая из групп В 1 о независимо выбира 40 ется из группы, состоящей из групп, защищающих фосфорную кислоту, а Х представляетсобой атом галогена), с получением соединения формулы (И)1836378 41 1гидроксильную группу; В 2, Вз и Вь имеют определенные выше значения);и затем, если желательно, удалить защищающие группы, и, возможно, заменить одну или несколько из грчпп, обозначенных любым из символов В 1, В 2, Вз, В 4 и В 5 на любую из групп, обозначенных В, Вй, Вз, В 4 и В 5 в определениях к формуле (1) выше; Щвг А 1 071СН 2 ОСН 2 О //0 СН СН"ОЕ 7 ба. И81ЪЗ 8-С / 1 //0 СН МНВ СН СН //СН ОНО 1 1//Но СН Н 2НСОН и возможно, получить сложный эфир илисоль полученного продукта,Более детально, заявляемые соединения можно получить реакциями, приведенными в нижеследующих реакционных схемах А-Е, в зависимости от того, какое конкретно соединение хотят получить. СН 2 О// НО СН МНК 6 ОН-С СН СН11//0 СН ВН сн о//В 11 О Сн СН ОВ 7/ НО СН ЫНВ 2 а ОВЗа(В 12 О)2 РО СН ЫНВ 2 а1ОВЗа СН 2 О(но)2 РО сн ннв 2ОЗ(К 120)2 РО СН ННК 2 а1ОВЗа снг о(/ко сн сн г 1 1 о сн сн аероз 11 //(К 120)2 РО Сн днк 2 а//В 11 о сн сн-он 1 1 о сн сн Вйг 22 1(/(К 120)2 РО СН ЫНВгаОВЗа Ф(НО)2 РО СН УНР 21ОР,З//в"о сн сн-ок 1 1 о сн сн Ыер я 1 11 //(К 12 О)2 РО СН ЫНК 2 а ОВЗа(К 12 О)2 РО СН ННа 2 аОЗа//НО СН СН"071о сн сн ве 2 Яг11 //(В 12 О)2 РО СН ЫНВ 2 а1Оюза СН 2 О(В 2 О)2 РО СН ЫНВ 2 а ор,За(НО)2 РО СН Щр 2В вышеприведеЯ 2 и Яз имеют те еделены выше;В 2 в и Вза являются одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой любую иэ групп, приведенных выше при определении В 2 и йз но в которых любая реакционноспособная группа, возможно, является защищенной;В 6 представляет собой группу. защищающую аминогруппу, такую как алифатические ацильные группы, примеры которых приведены выше, ароматические ацильные группы, примеры которых приведены выше, алкоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, алкенилоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, аралкилоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, силильные группы, примеры которых приведены выше, или аралкильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно - трифторацетильную группу;В 7 и Я 11 могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой группу, защищающую гидроксильную группу, в соответствии с определениями, приведенными выше для В 1, й 4 и В 5, Вв и В 9 могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой; алкильную группу с нераэветвленной или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до б, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная.гексильная,4-метилпентильная, З-метилпентильная, 2-метилпентильная, 3.3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная. 1,1-диметилбутильная. 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная или 2,3-диметилбутильная группа; или арильную группу с числом атомов углерода от 5 до 12, предпочтительно от б до 10, такую как фенильная или нафтильная группа, которая может быть незамещенной или содержать от 1 до 4 заместителей в ядре, причем укаэанные заместители выбирают 20 25 0 35 40 5 0 55 иэ группы, состоящей иэ аминогрупп, нитрогрупп, цианогрупп, карбоксильнь 1 х групп (которые могут быть этерифицированы в 1.- шеприведенными низшими алкильными группами, галогенированными низшими алкильными группами, упоминаемыми ниже или аралкильными группами, примеры которых приведены выше), карбамоильных групп. атомов галогенов, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп (таких как трифторметильная, трихлорметильная, аифторметильная, дихлорметильная, дибромметильная, фторметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная, 2-фторзтильная и 2,2-дибромэтильаня группы), и алифатических ацильных групп, примеры которь 1 х приведены выше, и предпочтительно эти заместители представляют собой атом гало- гена и галогенированную низшую алкильную группу; иВ 1 о и Я 12 могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой защищающую группу для фосфорильной группы или для фосфоновой группы, такую как арильные группы, или аралкильные группы, примеры которых приведены выше.На стадии А реакционной схемы А гидрохлорид глюкозамина формулы (Ч) реагирует с кислотой, соответствующей защищающей аминогруппу группе йб или с реакцион носпособным производным этой кислоты. Природа выбранного реагента, разумеется, зависит от природы группы Вб, которую хотят ввести в молекулу; в случае предпочтительной трифторацетильной группы реагентом должна являться трифторуксусная кислота или ее реакционноспособное производное. Если реагентом является свободная кислота, такая как трифторуксусная кислота, реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), Если реагентом является ангидрид кислоты, такой как трифторуксусный ангидрид, реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, дииэопропилэтиламин, М-метилформолин, пиридин, 4-(М,й-диметиламиноф)пиридин 1 ДМАП), М.М- диметиланилин, 1,5-диазабицикло 4.3.0 нон-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло 2.2.21 октан (ДАБЦО), или 1,8-диазабицикло 5,40 ундецен(ДБУ). Если реагентом является активный сложный эфир, например, трифторацетат, такой как этилтрифторацетат, реакцию предпочтительно также проводят в присутствии одного из вышеуказдннь 1 х органических оснований. Реакция на агой ста 183637850 дии приводит к получению амида формулы (Ч),Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя нет каких-либо конкретных ограничений, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и что он может в определенной степени растворять исходные вещества. Примерами подходящих растворителей являются: галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен и хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир. тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропзнол, бутанол, изобутанол и изоамиловый спирт; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфотриадид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид,Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения: В общем, было найдено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 С до 100 С, предпочтительно при комнатной температуре, Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителей. При условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, обыно достаточным оказывается период времени от 0,1 до 24 часов.На стадии Аг реакционной схемы А образуется гликозидная связь путем реакции между амидом формулы (И) и спиртом формулы йтОН (где Ю имеет определенное выше значение, например, с метанолом, этанолом, бензиловым спиртом или аллиловым спиртом) в присутствии кислотного катализатора, и образуется соединение формулы (Ч),Спирт формулы ВтОН предпочтительно используют в большом избытке, чтобы он одновременно являлся растворителем для проведения реакции.8 отношении кислоты, которая используется в качестве катализатора. нет конкретных ограничений, при условии, что она действует как кислота и не оказывает вредного влияния на реакцию или не реагенты. Предпочтительные кислоты включает; минеральные кислоты, такие кзк соляная кис 5 10 15 20 25 30 35 40 45 лота и серная кислота; и органические кислоты, особенно органические сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота. Если желательно, эти кислоты могут быть использованы в водном состоянии,Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температуар реакции не является существенной для изобретения, В целом, было найдено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 С до 200 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной среды, Время, требующееся для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих Факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. При условии. что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается время в интервале от 0,1 до 24 часов.На стадии Аз реакционной схемы Адиол формулы (И), полученный, как описано выше, защищают введением группы с формулой Ввй 9 С например,изопропилиденовой, бензилиденовой или этилиденовой группы, в положении 4 и б соединения формулы (ЧИ): эта реакция протекает в среде растворителя и в присутствии катализатора и приводит к получению соединения Формулы (И).Природа реагентов, используемых на этой стадии для защиты диола, не ограничивается, и может быть использован любой такой реагент, обычно применяемый для защиты диола, причем с одинаковым успехом. Предпочтительные примеры включают: производные альдегидов, такие как бензальдегид; производные кетонов, такие как ацетон, и диметоксисоединения, такие как 2,2-диметоксипропзн или диметилацеталь бензальдегидз,Не существует также конкретных ограничений в отношении природы используемого растворителя, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, особенно галогенировзнные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран; алифатичекие углеводороды, такие как гексан или пентан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат: з также полярные растворители, такие как амиды, например, диметилформамид, и кетоны, например,ацетон,В отношении природы используемого катализатора конкретные ограничения тзк 1836378 г,р,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 же отсутствук 1 т, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на реагенты; может быть использована любая кислота, обычно применяемая в реакциях этого типа. Примеры включают; органические кислоты, особенно оганические сульфоновые кислоты, и их соли. такие как пара-толуолсульфоновая кислота, кэмфорсульфоновая кислота и пара-толуолсульфонат пиридина; неорганические катализаторы, такие как хлористоводородная кислота; и кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, хлорид алюминия и хлорид олова,Реакция протекает в широком интервале температур, и конкетное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило. удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 100 С. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. При условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, которые указаны выше. обычно достаточным является период времени от 0,1 до 24 часов. На стадии А 4 реакционной схемы А группу Йб в соединении формулы (Ч 11) элюминируют, получая соединение формулы (1 Х).Для удаления этой защищающей группы может быть использован большой набор реакций, и характер реакции зависит от природы защищающей группы. что и проиллюстрировано ниже,Например, когда группой Вб является силильная группа, она обычно может быть элиминирована обработкой соединения формулы (Ч 11) таким соединением, которое генерирует анион фтора, например, тетрабутиламмонийфторидом. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы растворителя, который используется, конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан.Реакция может протекать в широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что. как правило, удобно проводить реакцию при температуре, близкой к ком натной. Время, требуемое для осуцестямния реакции, также может варьировэгься в широких пределах, в зависимости ог многих факторов. в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 10 минут до 18 часов,Если группа Вб представляет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую эцильную группу или алкоксикарбонильную группу, ее можно элиминировать, обрабатывая соединение формуль (Ч 11) основанием в присутствии водного растворителя, или с помощью восстановления. В отношении природы используемого в этой реакции основания конкретные ограничения отсутствуют. при условии, что оно не оказывает отрицательного воздействия на другие участки молекулы; может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа, Примеры подходящих оснований включают; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; гидроокиси щелочных металлов, такие кэк гидроокись натрия или гидроокись калия; а также концентрированный метанольный раствор аммиака, Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Природа используемого растворителя конкретно не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и может быть использован любой растворитель, обычно применяемый в реакциях гидролиза, Примеры подходящих растворителей включают; воду, смесь воды и Органического растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол или пропанол) или п ростой эфир (например, тетрагидрофуран или диоксан). Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что кэк правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 150 С для того, чтобы избежать побочных реакций. Время, требу.- емое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов. в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в укаэанных выше предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 1 до 1 О часов.СН 2 0й, СЙ СН-В 11СН СН )йсЙ йнйойгде В 1 обозначает гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, атом фтора или группу формулы -ОР(0)(0 Н)2;В 2 и Вз независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются неэамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный иэ группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных ниже:В 4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или группу формулы -ОР(0)(ОН)2, где как минимум одна из групп В 1 и Вэ представляла собой группу формулы -ОР(0)(ОН;В 5 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или атом фтора;при условии что, за исключением случаев, когда как минимум одна иэ групп В 1 и В 5 представляет собой атом фтора, или;как минимум одна из групп Вг и Вэ представляет собой эамещенную алифатическую карбоксильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и имеющую (1) как минимум один галогеновый заместитель и (Н) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ атомов галогена, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 60 до 20, иликак минимум одна из групп В 2 и Вэ представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и замещенную как минимум одной галогензамещенной алифатической карбоксильной ацилоксигруппой с числом атомов углерода от 6 до 20;указанные защищенные гидроксильные группы выбирают из группы, состоящей из: алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 1 до 20; галогенированных карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; алкоксизамещенных карбоксильных ацилоксигрупп, в которйх алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, а ациль 5 10 ная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода; карбоциклических ароматических карбокисльных ацилоксигрупп, в которых ароматическая часть содержит от 6 до 14 атомов углерода в ядре и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; групп формулы Нет-, где Не 1 представляет собой гетероциклическую группу,имеющую в ядре от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа с) определенных ниже; групп формулы В В ВЯ - 0-, 20 где В, В и В независимо друг от другавыбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 и карбоциклических арильных групп с числом атомовуглерода от 6 до 10, причем 25 указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоя щей из заместителей типа (Ь), оп ределенных ниже: алкоксиалкоксигрупп, в кото рых две алкоксильные части являютсяодинаковыми или разными, и каждая из них содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксигрупп, в которых алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6 замещена 35 арильными группами в количестве от 1 до3, причем указанные арильные группы являются неэамещенными или содерж-.т как минимум один заместитель, выбранный из групп, состоящей иэ заместител й 40 типа (Ь), определенных ниже; алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкокильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; эамещенных алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкоксильная часть содержит от 45 1 до 6 атомов углерода, и заместитель выбран из группы, состоящей иэ заместителей типа (б), определенных ниже; алкенилоксикарбонилоксигрупп, в которых алкенильная часть содержит от 2 до 6 атомов 50 углерода; алкенилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; карбоксизамещенных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп, в которых ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и явля ется или незамещенной, или имеющей какминимум один гидроксильный заместитель; ацилоксиметоксикарбонилоксигрупп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; (арилселенил)55 Элиминирование группы Вв путем восстановления можно осуществить, используя восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, и обычный способ.Если группа Вв представляет собой аралкильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, элиминирование группы предпочтительно осуществляют путем каталитического восстановления при температуре окружающего пространства с использованием катализатора, такого как платина или палладий на угле. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; сложные эфиры. такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; а также смеси одного или нескольких любых этих растворителей с водой. Любой катализатор, обычно используемый в реакциях восстановления, может быть использован и в этой реакции; предпочтительные примеры включают палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, платиновую чернь, сложный окисел родия и алюминия, комплекс хлорида родия с трифенилфосфином и двойной сульфат палладия и бария.Давление в данной реакции не является существенным, но обычно составляет от 1 до 10 атмосфер.Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было. найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 100 С, Время, требуемое для осуществления реакции, также может варьироваться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от реакционной температуры, типа катализатора и природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в указанных выше предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 5 минут до 24 часов.Если группа Во представляет собой алкенилоксикарбонильную группу, то она обычно может быть элиминирована в тех же условиях, которые используются в случаях,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 если Вв представляет собой алифатическую ациальную группу, ароматическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу. Следует отметить, что, когда группа Вб представляет собой аллилоксикарбонильную группу, элиминирование особенно удобно проводить, используя палладий и трифенилфосфин или тетракарбонил никеля, так как в этих случаях реакция может быть проведена с наименьшим вкладом побочных реакций.На стадии А 5 реакционной схемы А аминный фрагмент в положении 2 в соединении формулы (1 Х) ацилируют, предпочтительно используя от 1.0 до 1,1 эквивалента одного из описанных ниже ацилирующих агентов, получая соединение формулы (Х).Ацилирование можно осуществлять, проводя реакцию указанного аминного Ф 2 оагмента с карбоновой кислотой формулы В аОН (где В 2 а имеет определенное выше значение) в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) или карбонилдимидазол, или с активированным ац 2 илирующим агентом формулы В У (где В а имеет определенное2 авыше значение, а У обозначает уходящую группу, например, группу формулы ОВ а атом галогена (такой как атом хлора, брома или иода). алифатическую ацилоксигруппу(такую как алкилкарбонилоксигруппа, например, ацетокси- или пропиоксилоксигруппа, галогенированная алкилкарбонилоксигруппа, например, хлорацетокси-, дихлорацетокси-, трихлорацетокси- или трифторацетокисгруппа, низшая алкоксиалкилкарбонилоксигруппа, например, метоксиацетоксигруппа, или ненасыщенная алкилкарбонилоксигруппа, например Щ-метил-бутенилоксигруппа); ароматическую ацилоксигруппу (такую как арилкарбонилоксигруппа, например, бензоилоксигруппа, галогенированная арилкарбонилоксигруппа, например, 2-бромбензилокси- или 4-хлорбензоилоксигруппа, алкилированная низшим алкилом арилкарбонилоксигруппа, напоимер, 2,4,6-триметилбензоилокси- или 4-толуоксигруппа, замещенная низшей алкоксильной группой арилкарбонилоксигруппа, например, 4-анизоилоксигруппа, нитровенная арилкарлонилоксигруппа, например, 4-нитробензоилоки- или 2-нитробензоилоксигруппа, тригалогенометоксигруппу (такую как трихлорметоксигруппа), низшую алкансульфонилоксигруппу(такую как метансульфонилокси- или этансульфонилоксигруппа), галогенированную низшую алкансульфонилоксигруппу (такую как трифторметансульфонилокси- или этзнсульфонилоксигруппа), 1836378арилсульфонилоксигруппу (такую как бензолсульфонилокси- или пара-толуолсульфонилоксигруппа). реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя в присутствии основания.В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; алифатические углеводороды,; акие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат; а также полярные растворители, включая сульфокислоты, такие как диметилсульфоксид, и амиды, такие как диметилформамид,В отношении природы используемого основания конкретные ограничения также отсутствуют, и может быть использовано любое основания, которое обычно применяют в реакциях этого типа, Предпочтительные примеры включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, ДБУ, ДБН, Й,й-диметиламилин, Й,й-диэтиланилин и й,й-диметиламинопиридин,Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 100 С. предпочтительно от 20 до 50 С, Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов и растворителя, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, достаточным оказывается период времени от 0,1 до 24 часов.На стадии А 6 реакционной схемы А гидроксильный фрагмент в положении 3 в соединениях формулы (Х) модифицируют группой Вз получая соединение формулы (Х 1). Эта реакция, по существу, аналогична ацилированию аминного фрагмента на стадии А 5, и может быть осуществлена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.На стадии А 7 реакционной схемы А защищающую группу Ит в положении в сое 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 50 С, Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, достаточным обычно динении формулы (Х 1) элюминируют. получая соединение формулы (Х 1),Природа реакции, используемой для удаления этой защищающей группы, разумеется, зависит от природы самой защищающей группы, и в данном случае может быть использована любая реакция, известная в данной области техники для удаления защищающих групп в соединениях данного типа.Например, если группа Ю представляет собой силильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксиметильную группу или замещенную этильную группу, то ее удаление можно осуществить тем же путем, что и в случае, когда группа В 6 элиминируетсся в соответствии со стадией А 4.Если группа В 7 представляет собой тетрагиропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тетрагидротиенильную группу или винильную группу, она обычно может быть элиминирована обработкой соединения формулы (Х) кислотой в среде растворителя, В отношении природы используемой кислоты конкретные ограничения отсутствуют; и предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и уксусную кислоту,Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя, В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры предпочтительных растворителей включают; органические растворители, такие как спирты (например, метанол или этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан), и смеси одного или нескольких таких растворителей с водой, 63 1836378оказывается промежуток времени от 10 минут до 18 часов.Если группа Рт представляет собой алкенилоксикарбонильную группу, она может быть элиминирована обработкой основанием в тех же условиях, которые используют для реакции элиминирования, когда группа Я 7 представляет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или алкоксикарбонильную группу, Следует отметить, что, если группа Ят представляет собой аллилоксикарбонильную группу, то элиминирование удобно проводить, используя палладий и трифенилфосфин или тетракарбонил никеля, поскольку в этом случае реакция может быть проведена с минимальным уровнем побочных реакций.Если группа Кт представляет собой аллильную группу, она предпочтительно может быть элиминирована реакцией соединения формулы (Х) в растворителе в присутствии катализатора для того, чтобы сдвинуть двойную связь и превратить группу в группу типа простого эфира фенола, после чего немедленно следует добавление смеси пиридин-иод-вода или неорганической кислоты, например, концентрированной соляной кислоты или серной кислоты,Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидофуран; алифатические углеводороды, такие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат; а также полярные раствори- тели, например, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и амиды жирных кислот, такие как диметилформамид,Примеры катализатора, который может быть использован в этой реакции, включают катализаторы. способные перемещать двойную связь, такие как палладиевые катализаторы, например, хлористый палладий и ацетат палладия, родиевые катализаторы, например, 1,5-циклооктадиен-бис(метилдифенилфосфин) гекафторфосфат родия и ацетат родия, и иридиевые катализаторы, например, 1,5-циклооктадиен-бис(метилдифенилфосфин)гекафторфос фат иридия.10 15 20 35 40 ния, такие как ДБУ. ДБН, ДМАП, триэтила 45 мин и пиридин,50 25 30 Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 до 100 С, Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов, катализатора и расторителя, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 1 до 5 часов. На стадии А 8 реакционной схемы А гидроксильную группу в положениив соединении формулы (Х), полученного, как это описано выше, фосфорилируют, получая соединение формулы (Х) Фосфорилирование можно осуществлять, получая в растворителе анион с основанием, и проводя реакцию этого аниона сфосфорилирующим агентом. В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей являются; эфиры, та-,кие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; а также галогенированные алифатические углеводороды, такие какхлористый метилен.В отношении природы используемого вданном случае основания конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что оно способно образовывать анион. и любое основание, обычно используемое в реакциях данного типа, может быть применено и здесь, Предпочтительные примеры включают: соединения лития, такие как бутиллитий и фениллитий; а также органические основаИспользуемый фосфорилирующий агент может представлять собой любой агент, обычно используемый для фосфорилирования, такой как дибензилхлорфосфат или дифенилхлорфосфат.Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что, как правило. удобно проводить реакцию пари температуре от -78 С до 50 С, предпочтительно от -78 С до комнатной температуры, Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многихфакторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы растворителя. При условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 10 минут до 24 часов.На стадии А 9 реакционной схемы А защищающие группы в соединении формулы (Х 111) элиминируют, получая соединение формулы (Х 1 Ч), и, если желагельно, любую защищающую группу в этом соединении, или группу В также элиминируют.Типы реакций, используемых для элиминирования защищающей группы в остатке фосфорной кислоты и группы, защищающей гидроксильную группу, зависят главным образом от природы защищающей группы, и требуемые реакции элиминирования могут быть осуществлены в любом порядке; если желательно, то защищающая группа в остатке фосфорной кислоты может быть удалена одновременно с злиминированием группы, защищающей гидроксильную группу. Однако, из соображений удобства предпочтительно, чтобы группа В 1 о е остатке фосфорной кислоты была элиминирована в последнюю очередь,Например, когда группа Во представляет собой аралкильную группу, такую как бензильная группа, все защищающие группы могут быть элиминированы одновременно путем каталитического восстановления в присутствии катализатора палладий на углероде при температуре от -78 С до 25 С, включая случай, когда гидрокильные группы в Ви/или Вимеют защищающие группы. Также, если группа Вю представляет собой арильную группу, например, фенильную группу, элиминирование защищающей группы может быть осуществлено путем каталитического восстановления в присутствии катализатора палладий на углероде с последующим каталитическим восстановлением в присутствии оксида платины в качестве катализатора. В случае, когда защищающей группой является группа Вв или В 9 ее можно удалить (например, в случае ацетонида) очисткой с помощью гель-хроматографии на силикагеле, Однако. более удобно элиминировать такую защищающую группу в растворителе (таком как водная уксусная кислота, простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, например, этанол или метанол) и ри темпе ратуре от 0 до 100 С. используя катализатор. такой как разбавленная соляная кислота, разбавленная серная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота, 510 Когда требуется получить водорастворимую соль фосфорной кислоты, соединение формулы (Х 1 Ч) сначала промывают разбавленной водной неорганической кислотой(такой как разбавленная соляная кислота), а затем растворяют в растворителе (таком как хлороформ), после чего добавляют растворитель,Реакционные схемы В - Е иллюстрируют варианты получения различных соединений, или получения промежуточных продуктов различными путями.На стадии В 1 реакционной схемы В гид.роксильную группу в положении 3 в соеди 15 нении формулы (Ч 1 1), полученном на стадииАЗ, ацилируют группой В, получая соединение формулы (ХЧ), полученном на стадииАЗ, ацилируют группой В , получая соединение формулы (ХЧ). Это ацилирование20 представляет собой, по существу, ту же реакцию, которая описана для стадии А 5, иможет быть проведено с использованиемтех же реагентов и в тех же условиях, что иуказанная реакция,25 На стадии 82 реакционной схемы Взащищающую группу Вб в аминогруппе вположении 2 в соединении формулы (ХЧ)элиминируют, получая соединение формулы(ХЧ 1) таким же путем, как это описано для30 стадии А 4.На стадии ВЗ реакционной схемы 8аминогруппу в положении 2 в соединенииформулы (ХЧ 1) модифицируют группой В 2 а Всоответствии со способом, описанным35 для стадии А 5, получая соединение формулы (Х 1).Полученное таким образом соединениеформулы (Х 1) может быть далее подвергнутопревращением, описанным для стадий А -40 А 9 с получением соединения, соответствующего соединению формулы (Х 1 Ч).На стадии С 1 реакционной схемы С гидроксильные группы в положениях 4 и 6 всоединении формулы (Х 1) элиминируют, пол 45 учая соединение формулы (ХЧ 11), Это можноосуществить способами, аналогичными описанным для стадии А 9.На стадии С 2 реакционной схемы С гидроксильную группу в положении 6 в соеди 50 нении формулы (ХЧ 11) защищают группойВполучая соединение формулы (ХЧ 111),Соединение формулы (ХЧ 111) можнополучить реакцией первичной гидроксильной группы в положении 6 в соединении55 формулы(ХЧ 11) с соединением формулы ВцУ(где В и У имеют определенные выше значения), таким как хлорметилметиловыйэфир, бензилхлорметиловый эфир, бензилхлорформат или 2,2,2-трихлорэтилхлороформат при температуре от -50 до 50 С врастворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком как хлористый метилен, хлороформ ипи четыреххлористый углерод, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, алифатическом углеводороде, таком как гексан, ароматическом углеводороде, таком как бензол или топуол, сложном эфире, таком как этилацетат, ипи в полярном растворителе, твком как диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон) в присутствии основания (например, ДБУ, ДБН, ДМАЦ, ДАБЦО, пиридин, триэтиламина, анилина, М,й-диметиланилина или Й,й-диэтиланилина); или в растворителе (например, в ацетоне, тетрагидофуране или диоксане) в присутствии водного раствора основания (например, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната калия, карбоната натрия и гидрокарбоната натрия),На стадии СЗ реакционной схемы С гидроксильную группу в положении 4 в соединении формулы (ХИ 1) фосфорилируют, получая соединение формулы (ХХ). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А 8, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентовНа стадии С 4 реакционной схемы С защищающие группы в соединении формулы (Х 1 Х) элиминируют, получая соединение формулы (ХХ). На этой стадии элиминирование групп В 7 и Й 11 защищающих гидроксильные группы, может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными для стадии А 7. Если защищающая гидрокисилгруппа присутствует в группе Йи/или Вз то элиминирование этих защищающих групп и защищающей группы В 12 в остатке фосфорной кислоты можно осуществить в соответствии со способами, описанными для стадии А 9, Однако, предпочтительно элиминирование проводят таким образом, чтобы защищающая группа,В 12 в остатке фосфорной кислоты была элиминирована после того, как вначале будут элиминированы любые другие защищающие группы.На стадии С 5 реакционной схемы С группу, защищающую гидроксильную группу в положении соединения формулы (ХХ), селективно эпиминируют, что может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными для стадии А 7, а затем гидроксильную группу в положениив полученном соединении фосфорилируют согласно способам, описанным для стадии А 8, Защищающая гидроксилгруппа Й и/или защищающая гидроксил группа на группе Вз и/или Й(если она присутствует) и защищающая группа В 2 в остатке фосфорной кис 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лоты могут затем быть элиминированы с получением соединения формулы (ХХ) в соответствии со способами, описанными для стадии А 9,На стадии О реакционной схемы О группу В 7 защищающую гидроксильную группу в положении соединения формулы (ХХ) селективно элиминируют, получая соединение формулы (ХХН), Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А 7 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов,На стадии 02 реакционной схемы гидроксильную группу в положениив соединении формулы (ХХ) замещают на атом фтора, используя фторирующий агент, и получают соединение формулы (ХХ ).Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию и на используемые реагенты, и что он растворяет исходные вещества по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды. такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды. такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтаны, хлорбензол, ипи дихлорбензолы; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкабонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир. тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; а также кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон,Природа используемого в данном случае фторирующего агента не является существенной, и любой реагент. обычно используемый для фторирования спиртов, может также быть использован и в этой реакции. Предпочтительные примеры включают соединения формулы: (Йз)(Ви)МЯГз (где В 1 з и Ви являются одинаковыми или разными, и каждая из этих групп представляет собой низшую алкильную группу, например, указанную выше в примерах (предпочтительно метильную или зтильную группу). или они вместе представляют собой низшую алкиленовую группу, которая может содержать между двумя этими фрагментами атом кислорода, Примеры низших алкиле 1836378 7051015 20 25 30 35 40 45 50 55 новых групп включают алкиленовые группы с числом атомов углерода от 1 до б, например, метиленовую, метилметиленовую, этиленовую, пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, 1-метилтриметиленовую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтриметиленовую, 3-пентаметиленовую и гексаметиленовую группы, предпочтительно тетраметиленовую или пентаметиленовую группы, Предпочтительными являются диалкиламиносератрифторидные соединения.Реакция может протекать в широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 С до 100 С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 0,1 часа до 5 дней.На стадии Оз реакционной схемы 0 группу В 11 защищающую гидроксильную группу в положении б в соединении формулы (ХХ 11) элиминируют, получая соединение формулы (ХХ 1 Ч) и, если требуется, элиминируют также защищающую гидроксил группу в группе В и/или В. Эта стадия, по существу, аналогична стадии А 7, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же условиях,На стадии 04 реакционной схемы 0 элиминируют защищающую группу в остатке фосфорной кислоты, получая соединение формулы (ХХЧ), Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А 9 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.На стадии Е реакционной схемы Е группу В, защищающую гидрокильную группу в положении б в соединении формулы (Х 1 Х), селективно элиминируют. получая соединение формулы (ХХЧ 1), Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А 7 реакционной схемы А. и может быть осуществлена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.На стадии Е 2 реакционной схемы Е гидроксильную группу в положении б в соединении формулы (ХХЧ 1) превращают в атом фтора, получая соединение формулы (ХХЧ 11), Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии 02 реакционной схемы О и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.На стадии Ез реакционной схемы Е группу Вт защищающую гидроксильную группу в положении 1 в соединении формулы (ХХЧ 11), селективно элиминируют, получая соединение формулы (ХХЧ 111), Эта стадия. по существу, аналогична стадии А 7, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же условиях.На стадии Е 4 реакционной схемы Е защищающую группу в остатке фосфорнои кислоты в соединении формулы (ХХЧ 111) элиминируют, получая соединение формулы (ХХ 1 Х), Если желательно. вслед за этим можчо осуществить элиминирование защищающей гидроксил группы в группе В и/или в2 а группе Вз" например, способами, описанными для стадии А 9 реакционной схемы А.Биологическая активность,Было найдена. что заявляемые соединения обладают активностью типа активности липида А без, как в настоящее время считается, отрицательных токсических свойств липида А и связанных с ним природных соединений или соединений, полученных из этих природных источников. Эта активность иллюстрируется следующим тестом.Анализ (14 С)-простагландина 02, выделившегося в культивированных клеткахИспользованные клетки представляли собой макрофагоподобные клетки мышей клеточной линии774.1. Их высевали с плотностью примерно 5 х 1 О клеток на ячейку в 12-ячеечных чашках; каждая из ячеек содержала 1 мл культуральной среды, содержащей НаеРс 10 сыворотки новорожденного теленка,Затем клетки культивировали при 37"С в течение ночи, после чего их метили 14 С, инкубируя с (14 С)-арахидоновой кислотой при 37 С в течение 18 часов, По окончании этого времени каждую ячейку трижды промывали, каждый раз используя 0,5 мл культуральной среды с температурой 37 С Затем к каждой ячейке добавляли 10 мкмолей одного из тестируемых соединений, и клетки инкубировали еще на 12 часов при 37 С, Культуральные среды затем собирали и центрифугировали в течение 5 минут при 10,000 6, Среду подкисляли до рН 3,0 добавлением 0,1 М водного раствора соляной кислоты, и затем экстрагировали выделившийся в среду простагландин 2 смесью хлороформ-метанол состава 2:1 (по объему). Полученную смесь анализировали методом тонкослайной хроматографии (ТСХ), используя в качестве растворителя смесь хлоро 1836378 72форма, этилацетата, метанола, уксусной кислоты и воды состава 70:30:8:1:0,5 (по объему). Содержащий радиоактивную метку простагландин 2 был локализован методом авторадиографии. Области, показывающие наличие радиоактивности, соскребали с пластинок для ТСХ, и радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика, что давало измерение количества образовавшегося простагландина О 2. Уровень стимулирования образования простагландина О 2 тестируемым соединением является достоверной мерой активности этого соединения типа активности липида А.Несколько заявляемых соединений были подвергнуты тестированию; эти соединения указаны в нижеследующей таблице 4 ссылкой на номер примера, в котором это соединение было получено. Кроме того, известное соединение 61 А, считающееся наиболее. активным среди всех известных в настоящее время соединений данного типа, также было подвергнуто тестированию. Результаты в единицах числа импульсов в минуту приведены в таблице 4.Как следует из вышеприведенных результатов, лучшие их заявляемых соединений обладают активностью, которая значительно выше активности ЖА, в то время как все тестировэнные заявляемые соединения, результаты для которых приведены выше, обладают даже в худших случаях значительным уровнем активности.Поэтому можно ожидать, что заявляемые соединения окажутся эффективными в лечении, профилактике и диагностике ряда заболеваний и расстройств, включая связанные с недостаточностями иммунной системы и с опухолями, Возможно, что эти соединения могут оказаться полезными в борьбе со СПИДом,Заявляемые соединения могут быть введены людям или другим пациентам любым удобным способом, и могут, если желательно, быть смешаны с известными добавками, наполнителями, разбавителями или другими подобными агентами для облегчения введения, поглощения, транспортировке к месту проявления активности или для удобства пациента или врача, как это хорошо известно в данной области техники. Например, они могут быть введены оральным путем в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или пэрентерально в форме инъекции или суппозитория, Эти фармацевтические препараты, можно приготовить в соответствии с известными способами, используя добавки, такие как наполнители, связующие, дезинтегрэторы, 10 смазывающие вещества, стабилизаторы или корригенты, Вводимая доза зависит от ряда факторов, включая состояние, возраст и вес пациента, а также природу и степень тяжести заболевания или расстройства, которое подлежит лечению. Однако, можно ожидать, что, кэк правило, вводимая доза должна составлять от 0,01 до 50 мг/кг в деньдля взрослого пациента (человека), и это количество может быть введено однократно или разбивкой на несколько доз.Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами, которые показывают получение различных 15 заявляемых соединений.П р и м е р 1. 2-Деокси-ЯЗй)-3-окситетрэдеканоилэмино)-3-0-(2 "ВЯ, 3 "ЯйН и(-2-фтор-окситетрадеканоил)- а-О-глюкопиранозил-фосфат 1(а) Й-трифторацетилг 20 люкозамин160 г (0,742 моля) хлоргидрата О-(+)- глюкозамина растворяли в 2 200 мл метанола (99,6% чистоты) и 187,9 г моля)триэтиламина добавляли в полученный в25 результате раствор, Затем по каплям вполученную в результате смесь добавляли115,9 г этил трифторацетата при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивалив течение ночи при комнатной температуре,30 В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а затем в остатокнесколько рэз добавляли бензсл (250 мл,дважды) и этил ацетат (250 мл), который за 35 тем концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а затем,наконец, сушили в достаточной степенипод вакуумом, Все полученное в результатесырое соединение трифторацетилэ исполь 40 зовали на последующей стадии (в) без очистки.1(в) Аллил 2-деокси-трифторацетиламино-О-глюкопиранозид1850 мл 2 (в/в) раствора хлористово 45 дородной кислоты в эллиловом спирте до.- бавляли в сырое трифторацетиловоесоединение, полученное в соответствии сописанием. Приведенным в примере 1(а)выше, и смесь нагревали до дефлегмации50 на 30 минут, В конце этого времени смесьохлаждали до примерно 50" смесью льдаводы и фильтровали через вспомогательныйфильтрующий материал 1.елит (торговое наименование), фильтрат концентрировали55 выпариванием при пониженном давлении,а затем в достаточной степени сушили подвакуумом. Все полученное в результате сырое соединение аллилового простого эфираиспользовали на последующей стадии 1(с)без очистки,(с) Аллил 2-деокси-трифторацетиламино,6,0-изопропилиден-О-гл юкопирано зидВсе сырое соединение аллилового простого эфира, полученное, как описано в примере 1(в) выше, растворяли в 740 мл диметилформамида, и в полученный в результате раствор добавляли 370 мл 2,2-диметоксипропана. Затем добавляли 7,5 г пара-толуолсульфоната пиридиния и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Осадки удаляли фильтрацией, а фильтрат промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в укаэанном порядке; его сушили над безводным сульфатом магния. Далее, высушенный материал фильтровали, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит и активированный углерод; фильтрат затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток затем наносили на хроматографическую колонну с силикагелем, чтобы осуществить разделение и очистку, используя смесь в объемном отношении 3:2 циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 80,5 г соединения из заголовка примера, имеющего а-эфирную связь в 1-позиции и 77.3 г соединения из заголовка примера. имеющего 3-эфирную связь в 1-позиции. Либо гг-соединение, либо Р-соединение можно использовать на последующей реакции стадии (б).а-аллиловое соединение:Масс-спектр, ай 356 (М +1), 340, 298,282, 256, 240, 222, 211, 193, 168, 126, 109,101./3-аллиловое соединение:Масс-спектр, тй; 356 (М -1), 340. 298,280. 240, 222, 211, 193, 168, 155, 145, 126,114, 101,1(б) Аллил 2-деокси-амино,6,0-иэопропилиден-Р- О-глюкопиранозид10 г трифторацетилового соединения, полученного как это описано в примере (с) выше, растворяли в 200 мл этанола (чистота 99,5%) и добавляли в полученный в результате раствор 100 мл 1 К водного раствора гидрата окиси натрия после чего смесь нагревали до дефлегмации в течение 4 часов. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водньм раствором хлорида натрия, после чего его сушили над безводным сульфатом магния, Его затем фильтровали и этилацетата сушили выпариванием при пониженном давлении. Маслянистый остаток наносили на хроматографическую колонну изсиликагеля и подвергали очистке, используяатил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%) соединения иэ заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(СОСз. 60 мгц) д долей на миллион; 1,43 (ЗН,синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 2,40 (ЗН, широкий), 2,6-4,6 (9 Н, мультиплет), 5,05-6,35 (ЗН,мультиплет),Элементный анализ:Рассчитано для СаН 21 КОБ (молекулярный вес 259,3) С 55,58%, Н 8,16 К 5,40%Найдено, %. С 55,37 Н 8,05 К 5,401(е) Аллил 2-деокси-(ЗВ)-3-бензилоксит етрадеканоиламино)-4.6,0-изопропилиденф -О-глюкопиранозид5 г (19,3 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере (д) выше,растворяли в 150 мл метилен хлорида, азатем в полученный в результате раствордобавляли 6.8 г(В)-3-бензилокситетрадекановой кислоты, затем 4,79 г К,К-дициклогексилкарбодиимида; затем смесьперемешивали при комнатной температурев течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали выпариванием при пониженномдавлении и разбавляли атил ацетатом, Слоиэтил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия инасыщенным водным раствором хлориданатрия в укаэанном порядке, после чегоего сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали и этил ацетатудаляли выпариванием при пониженномдавлении. Остаток наносили на хроматографическую колонну из силикагеля и подвергали очистке, используя смесь (1:1, объемы)циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,33 г (выход 48%) соединения из заголовка примера,Инфракрасный спектр поглощения(КВг) Гмдкс см: 3510. 3280, 1643, 1550,Спектр ядерного магнитного резонансаплет), 6,72 (1 Н, дублет, Л = 5,9 Гц), 7,30-7,37 (5 Н, мультиплет),1) Щ Аллил 2-деокси-(Зй)-3-бензилокситетрадеканоиламино 1-3-0-(285, ЗЗЯ)-2- фтор-З-(бензилокси)тетрадеканоил)-4,6-0-и зопропилиден-В-О-глюкопиранозид1 г (1,74 ммоля) И-ацилового соединения, полученного как это описано в 1(е), растворяли в 80 мл метипен хпорида и в полученный в результате раствор добавляли 828 мг (+)-син-фтор-бензилоксикарбонилокситетрадекановой кислоты. Затем добавляли 359 мг И.й-дициклогексилкарбодиимида и 255 мг 4-диметиламинопиридина в указанном порядке в полученную в результате смесь, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени, смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом. Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом. магния, Его затем фильтровали, а атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хроматографичекой колонне с силикагелем, используя смесь (5:1, обьем) циклогексана и атил ацетата в качестве элюентачтобы получить 1,22 г (выход 73,6%) соединения из заголовка примера.Элементный анализ:Рассчитано для СюНв 4 ЕМ 011 Н 2 о (молекулярный вес, 972, 3):С 67,94 Н 8,96% И 1,44% Е 1,95% Найдено. %: С 67,79 Н 8,98 М 1,40 Е 1,96 Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) Рмакс. см : 3290, 1750. 1655,Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз. 60 МГц) д долей на миллион, 0,66- 2,43 (57 Н, мультиплет), 3,12 - 6,53 (17 Н, мультиплет включая 4,98 (2 Н, синглетД 7,28 (10 Н, синглет), (д) 2-деокси-(ЗЙ)-3-бензилокситетрадеканоиламино-0-(2%Я, ЗВЯ)- 2-фтор-З.(бензилоксикарбонилокси)-тетадеканоил-6:0-изопропилиден-О- глюкопираноза,380 мг соединения, полученного как это описано в примере Щ выше, растворяя в 20 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 17 мг (5% молей) гексафторфосфата 1,5-циклооктэдиен-бис(метилдифенилфосфин)иридия, Затем реакционный сосуд продували, сначала азотом, а затем водородом. После того, как окраска жидкости изменялась с красной на бесцветную, атмосферу в реакционном со 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суде заменяли азотом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляли 2 мл воды, 200 мг иода и 0,2 мл пиридина, и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут, В конце этого времени смесь концентрировали отпариванием при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом. Затем реакционную смесь промывали 5% (в/о) водным раствором тиосульфата натрия, насьпценным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в укаэанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали обработке на хроматографической колонне из силикагеля, используя смесь (3:1, обьем) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 280 мг (вьход 76,9%) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз МГц) долей на миллион.0,53 - 2,78 (58 Н, мультиплет), 3,48-5,43 (11 Н, мультиплет включая 5,12 (2 Н, синглет 6,25 (1 Н, дублет, Л = 8 Гц), 7,28 - 7,48 (10 Н, мультиплет),Элементный анализ;Рассчитано для С 52 Нв 0 ЕИ 011 (молекулярный вес, 914,2):С 68,32 Н 8.82 М 1,53 Е 2,08Найдено: С 68,17 Н 8,99 М 1,56 Е 2,13% (и) 2-деокси-(ЗВ)-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-(285, 31 К (2-фтор-"окитетрадекэноил)-а-О-фосфат.550 мг соединения, полученного как это описано в примере(9) выше, растворяли в 20 мл сухого тетрагидрофурана и медленно при температуре -78 С в полученный в результате раствор в потоке азота добавляли 0,4 мл бутиллития (в форме 1,6 М раствора в гексане). Через 2 минуты по каплям добавляли в смесь 5 мл раствора сухого тетрагидрофурэна, содержащего 231 мг дибензил фосфорхлоридата. Еще через 5 минут при той же температуре добавляли 1 г 10% (в/в) палладия на углероде, чтобы осуществить гидрогенизэцию. Через 15 минут смеси давали возможность вернуться к комнатной температуре от -78 С и перемешивали в течение 3 часа, В конце этого времени смесь фильтровали и тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке нэ хроматогрэфической колонне из силикагеля, используя смесь (5:1, объемы) хлороформа и метанола в качестве элюента, чтобы полу 1836378чить 98 мг (выход 22,3%) соединения из заголовка примера,ГАВ-масс спектр, в/; 728 (М - Н).-окситетрадиканоил)- а -О-глюкопирэнозил 1-фосфат2(а) Аллил 2-деокси-ЗВ, 35) и (25, ЗВ)- 10У-фтор-(бензилокикарбонилокси)-тетрадеканоиламино)-4,6-0-изопропилиден-Ы-глюкопиранозид10 г (38,56 ммоля) аллил 2-деокис-амино,6-0-изоп ропилиден-р -О-глюкопиранозида (полученного как это описано впримере Щ растворяли в 200 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 16,06 г(+)-син-фтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекановой 20кислоты, 9,55 г К,И-дициклогексилкарбодиимида, далее, добавляли в полученную врезультате смесь, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа,. В конце этого времени, 25смесь фильтровали, концентрировали выпа. риванием при пониженном давлении, а затем разбавляли этил ацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным воднымраствором кйслого карбонатэ натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего егосушили нэд безводным сульфатом магния.Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке черезхроматографическую колонну. на силикагеле, используя смесь 2:1 (обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента,чтобы получить 9,60 г (выход 39,0%) (2 В, 35)- 40изомера целевого М-ацилового соединенияи 9,67 г(выход 39.3%) (2 Я, ЗВ)-изомера целевого М-ацилового соединения,(2 В, 35)-соединение;Спектр ядерного магнитного резонанса 45(й, ЗВ)-соединение;Спектр ядерного магнитного резонанса(СНСз) 1 макс см; 1750, 1685, 1535.2(в) Аллил-деокси-2 В, 35)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоилэмино)-3-0-ЗВ)-3- бензилокситетрэдеканоил)-4,6-0-изопропилиден-0-глюкопиранозид;3,5 г (5,49 ммоля (2 В, ЗЯ)-соединения,полученного как это описано в примере 2(а),растворяли в 150 мл метиленхлорида и вполученный в результате раствор добавляли1,93 г (В)-3-бензилокситетрадекановой кислоты, Затем в полученную в результатесмесь добавляли 0,7 г 4-диметиламинопиридина и 1,36 г М.,й-дициклогексилкарбодиимида, которую затем перемешивалипри комнатной температуре в течение одного часа, В конце этого времени смесьФильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом, Слой этил ацетатапромывали насыщенным водным растворомкислого карбоната натрия и насыщеннымводным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над.безводным сульфатом магния, Его затем фильтровали. а этилацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остатокподвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используясмесь 5:1 (обьемы) циклогексэна и этилацетэта в качестве элюента, чтобы получить3,54.г (67,6%) соединения из заголовкапримеразтоксигрупп, в которых арильная часть содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержащей как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; аккоксиалкоксиметоксигрупп, в которых каждая алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена; галогенэтоксигрупп, в которых этильная часть содержит в качестве заместителя по крайней мере один атом галогена; и аралкилоксикарбонилоксигрупп, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже.Заместители типа (а);атомы галогенов; арильные группы с числом атомов углерода от 6 до 14, незамещенные или. имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; аралкильные группы, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем эти арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20; галогензамещен ные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20,заместители типа (Ь):атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6; нитрогруппы; алкокикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14 и не содержащие заместителей или содержащие как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определяемых в данной рубрике, за исключением арильных групп; алкилендиоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 4; двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 атомов углерода от 1 до 4; группы формулы -ИВВ, где В и В независимо друг от другаО евыбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6; галогеналкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем укаэанные арильные группы или являются незамещенными, или содержат по меньшей мере. один заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ заместителей типа(Ь), определенных ниже; группы формулы -СО-ЙНВ В где В и В имеют определенные выше значения; и алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 20;заместители типа (с):атомы галогенов; алкильные группы с числам атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14, которые или являются незамещенными, или содержат по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше, за исключением арильных групп; и атомы кислорода;заместители типа (д)атомы галогена; группы формулы ВВВР - О, где В,В и В имеют значения, определенные выше, и алканоилоксигруппы, в которых алканоильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а также соли этих соединений, и, когда соединение формулы (1) содержит карбоксильную группу, сложные эфиры этих соединений.Данное изобретение раскрывает также композицию для лечения, профилактики, диагностики и поддержания пациентов, страдающих болезнями и расстройствами, проистекающими из опухолей или недостаточностей иммунной системы, или приводящими к ним, причем указанные композиции включают в себя эффективное количество как минимум одного соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.Далее, изобретение раскрывает также способ лечения, профилактики, диагностики и поддержания животного, страдающего болезнями или расстройствами, проистекающими из недостаточности иммунной сисСпектр ядерного магнитного резонанса(СНСз) Рмакс см . 1743, 1695, 1530.2(с) 2-деокси+2 К ЗЯ)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-ИЗф В)-3-бензилокситетрадеканоил 4,6-0-изопропилиден-О-глюкопиранозаВсе соединенное, полученное как атоописано в примере 2(в) выше, обрабатывалитакже, как это описано в примере(9); чтобыполучить 2,69 г(выход 79,3%) соединения иззаголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса(СНС 13) Рмакс см; 1745, 1685, 1535.2(б) 2-ДеоксиЦВ. ЗЯ)2-фтор-окситетраде ка н оиламино-0-ЯЗВ)-3 (о ксистетрадеканоил-а-О-глюкопиранозил- фосфат914 мг соединения, полученного в соответствии а описанием, приведенным в примере 2(с), обрабатывали при помощи тех жепроцедур, что описаны в примере 1(п), чтобыполучить 91 мг (выход 11%) соединения иззаголовка примера,ЕРВ-масс спектр, гп/: 728 (М - Н.П р и м е р 3, 2-Деокси-2 Я, Зй)-2 фтор-окситетрадекан оила мидо-0+3-В)-Зокситетрадеканоил-а-О-глюкопиранозил-фосфат3(а) Аллил 2-деокси-2 Я, Зй)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-Зй) 3- бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил,6-0-изопропилиден-РО-глюкопи ран озид3,5 г аллил 2-деокси-2 Я, ЗВ)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино,6-0- изопропилиден- Р -О-глюкопиранозида (полученного, как зто описано впримере 2(а) обрабатывали при помощи2,0 г (В)-3-бензилоксикарбонилокситетрадекановой кислоты, 0,7 г 4-диметиламино.3пиридина и 1,36 г И,М-дициклогексилкарбодиимида в 150 мл метилен хлорида5 10 15 при помощи техже процедур, что описаны в примере 2(в), чтобы получить 2,7 г (выход 49,3%) соединения из заголовка примера.З(в) 2-Деокси-(2 Я, Зй)-2(фтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекэноиламино-ОЦЗВ)-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил,6-0-изоп ропил иден-О-гл юко пиранозаВсе соединение, полученное как зто описано в примере 3(а), обрабатывали в соответствии с описанием, приведенным в примере 1(9), чтобы получить 1,75 г(выход 67,5% соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 60 МГц) д долей на миллион;0,81-2,34 (52 Н, мультиплет), 2,47-2,78 (2 Н, мультиплет), 3,00 (1 Н, широкий), 3,45 -5,51 (14 Н, мультиплет (включая 5,12 (4 Н,20 синглет 6,65 (1 Н, широкий), 7,35 (10 Н, сингл ет).Инфракрасный спектр поглощения(СНОз) 1 макс см; 1745, 1670, 1545,3 (2-Деокси-2 Я, Зй/-2-фтор-окситет 25 радеканоиламидо)-3-О-ЗЯ)-3-окситетрадеканоил- а-О-глюкопиранозил-фосфатВсе соединение, полученное в соответствии с описанием, приведенным в примере3(в), обрабатывали при помощи той же про 30 цедуры, что была описана в примере 1(п),чтобь 1 получить 190 мг (выход 29,3%) соединения из заголовка поимеоа.П р и м е р 4, 2-Деокси-Ц(2 В, 3 Я)2-фтор 3-окситетрадеканоиламидо-0-Зй)-3-35 окситетрадеканоил-а-О-глюкопиранозил 4-фосфат4(а) Аллил 2-деокси-Н 2 В, ЗЯ)-2-фтор- .(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-ф)-3- (бензилоксикарбонилок 40 си)тетрадеканоил,6-0-изопропилиден-Р-глюкопиранозид5,1 г 2-деокси-И 2 В, ЗЯ)-2-фтор-(бензилоксика рбонилокси)тетрадеканоила 45 мино,6-0-изопропилиден-а-О-глюкопиранозида (полученного в соответствии сописанием из примера 2(аЦ взаимодействовало с 2,9 г(й)-3-бензилоксикарбонилокси/тетрадекановой кислоты, 1,0 г50 4-диметиламинопиридина и 2,0 г МФдициклогексилкарбодиимида в 200 мл метилен хлорида при помощи тех же процедур,что описаны в примере 3(а), чтобы получить6,1 г(выход 77,9%) соединения из заголовка55 примера,Спектр ядерного магнитного резонанса(КВг) Умакс см; 1745, 1671, 1545,4(в) Аллил 2-деокси-(2 К й)2-фтор(бензилоксикарбонилокси(тетрадеканоиламино)-3-О-ИЗЯ)3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил-О-глюкопираноэид5 г (5,24 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 4(а), суспенди. ровали в 50 мл 80% (о/о) водной уксуснойкислоты, и эту суспензию перемешивалипри температуре 50 С в течение 30 минут. Вконце этого времени уксусную кислоту удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергалиочистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь 1:1 (обьемы) циклогексана и этил ацетата в качествеэлюента, чтобы получить 4,55 г выход 94,8%соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса(СНС 3) Рмакс см; 1745, 1695, 1533.4(с) Аллил 2-деокси-4-2 Я, ЗЯ-фтор 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-ИЗЯ)-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил-б-бензилоксикарбонил-Р-О-глюкопиранозид4,3 г(4,5 ммоля) соединения, полученного как зто описано в примере 4(в), растворяли в 100 мл метилен хлорида и вполученный в результате раствор добавляли822 мг 4-диметиламинопиридина, Затем покаплям добавляли 916 мг бензил хлороформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. 8конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавлялиэтилацетатом, Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого510 карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. после чего его сушили над безводным сульфатом магния, Его затем фильтровали и этил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогрифической колонны через силикагель, используя смссь 5:1 (объемы) циклогексана и этилацетатата в 20 30 35 4045 50 смесь 3:1 (объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,65 г(выход 89,3%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(СООэ, 60 МГц) д долей на миллион;0,64-2,05 (46 Н, мультиплет), 2,25-2,51 (2 Н, мультиплет), 3.00-6,15(21 Н, мультиплет (включая 5,08) бН, синглет 6,63 (1 Н, широкий), 7,18-7.33 (25 Н, мультиплет),качестве элюента, чтобы получить 2,43 г (выход 49,6%) соединения из заголовка примера.Спектр ядеоного магнитного резонанса (СОС 3, 60 МГц) д долей на миллион.С,64-1,89 (46 Н, мультиплет), 2,37 - 2,64 (2 Н, мультиплет), 3,09 - 6,20 (22 Н, мультиплет (включая 5,09 (4 Н, синглет), 6,13 (2 Н, синглет 6,49 (1 Н, широкий), 7.32 (15 Н, сингл ет).Инфракрасный спектр поглощения (СНОз) Рмакс см: 1745, 1695, 1533.4(б) Аллил 2-деокси-Ц 2 Я, 35)-2-фтор- (бенэилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино-0-(ЗЯ)-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил- -0-бензилоксикарбонил-/3 -О-гл юкопиранозид2,2 г (2,01 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 4(с), растворяли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 1,47 г 4-диметиламинопиридина, Затем по каплям добавляли 1,62 г дифенил хлорофос- фата, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом, Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его фильтровали, а атил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикагель, используяИнфракрасный спектр поглощения (СНСЗ) Рмакссм: 1747, 1690, 1590, 1530,4(е) 2-Деокси-(2 В, ЗЯ)-2-фтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-(ЗВ)-3- бензилоксикарбонилокси)- 5 тетраде ка н о ил-0-ди фен ил фосфо рил-0- бензилоксикарбонил-О-глюкопираноза 2,50 г соединения, полученного как этоописано в.примере 4(д), обрабатывали при 10помощи той же процедуры, что описана впримере 1(9), чтобы получить 1,68 г (выход 69,9;4) соединения из заголовка при-,мера.Спектр ядерного магнитного резонанса 15(СНС 3) тсмакс см; 1743, 1685, 1590.4 Щ 2-Деокси-(2 В, 35)-2-фтор-оксисс устетрадеканоиламамино-0-(л В)-3-окси- ЗОтетрадеканоил- О-глюкопиранозил-фосфат1,3 г (1,01 ммоля) соединенияполученного как это описано в примере 4(е), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в 35полученный в результате раствор добавляли 1 г 10 (в/в) палладия на углероде,Затем в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов осуществляли каталитическое восстановление. В 40конце этого времени реакционную смесьфильтровали и в фильтрат добавляли 200 мгокиси платины, чтобы осуществить дальнейшее каталитическое восстановление прикомнатной температуре в течение 2 часов. 45Реакционную смесь затем фильтровали, атетрагидрофуран удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощихроматографической колонны через силикагель, используя, сначала, смесь 9:1 (объемы) хлороформа и метанола, а затем 5:1смесь (объемы) хлороформа и метанола вкачестве элюентов, чтобы получить 490 мг(выход 66,3) соединения из заголовка примера.Инфракрасный спектр поглощения-О-глюкопиранозида полученного как этоописано в примере 2(а) растворяли в 100 млтетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 857 мл триэтиламина. В полученную в результате смесьпо каплям добавляли 2,86 г 3-бензилокситетрадеканоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течениеодного часа, В конце этого времени смеськонцентрировали при помощи выпариванияпри пониженном давлении, после чего ееразбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата затем промывали насыщенным воднымраствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушилинад безводным сульфатом магния, Его затем фильтровали и этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении.Остаток подвергали очистке при помощихроматографической колонны на силикагеле, используя 5;1 (объемы) смесь циклогексана и атил ацетата в качестве элюента,чтобы получить 5,1 г(выход 75,7 ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(КВ г) 1 ъсскс см: 1745, 1670, 1545, 1268, 1089,5(в) Аллил-деокси-(25, 3-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0- (3 В)бензилокситетрадеканоилф -О-глюкопиранозид4,50 г соединения, полученного как это,описано в примере 5(а), обрабатывали припомощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в), чтобы получить 4,14 г(выход 96") соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(4 Н, мультиплет), 3,20 - 4,25 (8 Н, мультиплет),4,28 - 4,71 (ЗН, мул ьтиплет включая 4,48 (2 Н,синглет; 4,86 - 6,19 (8 Н, мультиплет), 6,45 -6,85 (1 Н, мультиплет), 7,28 (5 Н, синглет), 7,31 5(КВг) Умакс см: 1742, 1669, 1578, 1271,5(с) Аллил-деокси-(2 Я, ЗЬ)2-фторбензилоксикэрбонилокси)тетрадеканоиламина-0-(Зй)-3-бензилокситетрадекэноил)6-0-бензилоксикарбонил-Р -О-гл юкопиранозид3,80 г соединения, полученного как описано в примере 5(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана впримере 4(с), чтобы получить 2,85 г (выход 65,470) соедине;ия из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонэна 20(КВг) Рмакс см: 1750, 1727, 1676, 1548,5(с 1) Аллил 2-деокси-(25, ЗВ)-2-фтобензилоксикарбонилокситетрадеканоила 30мино-0-(:В)- 3-бензилокситетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-О-бензилоксикарбонил 71-О-глюкопиранозид2,60 г соединения, полученного как впримере 5(с), обрабатывали при помощи той 35же процедуры, что была описана в примере4(д), чтобы получить 3,16 г (выход 99,5)соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(КВг) Умакс см; 1743, 1679, 1541, 1494,5(е) 2-Деокси-(25, ЗВ)-2-фтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоилами но-0-(ЗВ)- 3-бензилокситетрэдеканоил-0-дифенилфосфорил-0-бензилоксикар бонил.-О-глюкопираноза2,80 г соединения, полученного как это описано в примере 5(б), обрабатывали при 55 помощи той же процедуры, которая описана в примере 1(9), цтобы получить 1,8 г (выход 66,4) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 60 МГц) д долей на миллион:0,66 - 2,01 (46 Н, мультиплет), 2,16-2,56 (2 Н, мультиплет), 2,89 (1 Н, дублет, Л = 5 Гц), 3,38-5,71 (16 Н, мультиплет включая 4,32 (2 Н, синглет), 5,10 (4 Н, синглет); 6,45-6,81 (1 Н, мультиплет), 7,08-7,45 (25 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (КВг) 4 макс см: 1747, 1685, 1590,5 Я 2-Деокси-(25, Зй)-2-фтор-окситет радеканоиламино-0-(Ф)-3-окситетра дека ноил-О-дифенилфосфоил-О-глюкопираноза880 мг (0,6 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 5(е), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 1 г 100 ь в/в палладия-науглероде, Затем осуществляли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, после чего смесь фильтровали, Тетрагидрофуран удаляли из фильтрата при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматограческой колонны на силикагеле, используя атил ацетат в качестве элюента, цтобы получить 340 мг (выход 56,2 ф) соединения из заголовка примеоа. Элементный анализ:Рассчитано для С 6 Н 7 зРЙ 012 Р (молекулярный вес, 882,1):С 62,64 Н 8.34 й 1,50 Е 2,15 Р 3,51 (, Найдено: С 62,89 Н 8,24 М 1,47 Р 2,15 Р 3,4145(9) 2-Деокси-(2, ЗВ)-2-фтор-окситетрэдеканоиламино-0-(Ф)-3-окситетра деканоил- О-глюкопиранозил-фосфат490 мг (0,56 ммоля) соединения, полученного как в примере 5(1), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в получении в результате раствор добавляли 80 г окиси платины; затем осуществляли каталитическое восстановление при комнатной температуре в тецение 3 часов в атмосфере водорода, Реакционную смесь затем фильтровали и тетрагидрофурэн удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, чтобы получить 380 мг (выход 93.7;Ц соединения из заголовка примера,Элементный анализ:Рассчитано для СзНбвГЙ 012 Р (молекулярный вес, 729,90С 55,95 Н 8,98 й 1,92 Е 2,60 Р 4,24 Найдено: С 55,84 Н 9,22 М 1,94 Р 2,51 Р 4 Оф,ГАВ-масс спектр, гп Й: 728 М - Н 502, 87 18363785 10 20 25 30 35 40 50 55 П р и м е р 6, 2-Деокси-2 й, 3 Я)-2- фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоила мино-0-тетрадеканоил-О-глюкопираноз ил-фосфат6(а) Аллил 2-деоксифй, ЗЯ) и (2 Я, ЗЙ)- 2-фтор)тетрадеканоилокси)тетрадеканоил ам и но 1-4,6-0-изоп ропил и де н-ф-О-глюкопиранозид5,18 г (20 ммолей) аллил 2-деоксис- амино,6-0-изопропилиден-О-глюкопиранозида (полученного как в примере 1(б растворяли в 150 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 9,93 г (+)-син-фтор-(тетрадеканоилокси)тетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь добавляли 4,95 г И,1 ч-дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом, Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом магния, Слой атил ацетата затем удаляли выпариванием при пониженном давлении. а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонне из силикагеля, используя 3:1 смесь (объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить, во-первых, 5,65 г (выход 39,6) (2 Я 3 Я)-изомера соединения из заголовка примера, а затем 5,55 г (выход 38,9; (2 Я, 3 й)-изомера соединения из заголовка примера.(3 й, 3 Я)-соединение;Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,88 (6 Н, триплет, Л = 6,9 Гц), 1,20 - 1,38 (38 Н, мультиплет), 1,44 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1.60 - 1,84 (5 Н, мультиплет), 2,30 (2 Н, триплет), 3,23 - З,ЗЗ (1 Н, мультиплет), 3,58-3,85 (4 Н, мультиплет), 3,93 (1 Н, дублет дублетов, Л = 5,5 и 10,6 Гц), 4,07 (1 Н, дублет дублетов), 3 = 6.2 и 12,8 Гц) 4,30- 4,37 (1 Н, мультиплет), 4,76 (1 Н, дублет, 3 = 7,7 Гц), 4,93 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 2,9 и 48,0 Гц). 5,20 - 5,36 (ЗН, мультиплет), 5,79 - 5,94 (1 Н, мультиплет), 6,44 (1 Н, триплет. Л = 5,5 Гц).Инфракрасный спектр поглощения (СНС 13) Рмакс, см , 1735, 1680, 1535.(2 Я, 3 В)-соединение:Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270) д долей на миллион: 0,88 (6 Н, триплет, 3 = 6,9 Гц), 1.20 - 1,38 (38 Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56 - 1,76 (5 Н, мультиплет), 2,29 (2 Н, триплет), 3,30 - 3,41 (2 Н, мультиплет), 3,57 (1 Н, триплет 3 = 9,2 Гц), 3,80 (1 Н, триплет, Л = 10,6 Гц), 3,93 (1 Н, дублет дублетов, 1 = 5,5 и 11,0 Гц), 4,05 - 4,16 (2 Н, мультиплет), 4,29-4,36 (1 Н, мультиплет), 4,77 (1 Н, дублетЗ = 8,1 Гц), 4,89 (1 Н, дублет дублетов, ,1 = 2,2 и 48,0 Гц), 5,20 - 5,34 (ЗН, мультиплет),5,80 - 5,89 (1 Н, мультиплет), 6,52 (1 Н, триплет, .1 = 5 5 Гц),Инфракрасный спектр поглощения (СНОЗ) Рмакс см; 1735, 1680, 1535.6(в) Аллил 2-деокси-2 В, ЗЯ)-2-фтор(тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино)- 3-0-тетрадеканоил)- 3-4,0-0-изопропилиден- Р-О-глюкопиранозид2 г(2,8 ммоля) (2 Я, ЗЯ)-соединения, полученного как это описано в примере 6(а) растворяли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 728 мг тетрадеканоил хлорида, В полученную в результате смесь добавляли 313 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Ее затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, Смесь затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего ее фильтровали и атил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогарфии через колонну из силикагеля, используя 5:1 (объемы) смесь циклогексана и атил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 1,35 г (52.10) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонансаС 7017 Н 1069 й 1,52 Г 206Найдено: С 70,41 Н 10,58 М 1,47 Г 1,99%Инфракрасный спектр поглощения (СНС 13) Бракс см: 1740, 1695,Масс-спектр, пй; 924 (М + 1), 909, 883, 867, 737, 724, 655, 638, 610, 526, 513, 452.6(с) Аллил 2-деокси-(2 Я, 3 Я)-2-фтор/3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино) -3-0-тетраде ка н сил-/3 -0-гл ю коп и ран озид2,6 г соединения, полученного как это описано в примере 6(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, описанной в примере 4(в), чтобы получить 2 г (выход 80,470) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 60 МГц) д долей на миллион;0.661,91 (74 Н. мул ьтиплет), 2.09 - 2,55 (4 Н, мультиплет), 2,87 - 6,16 (15 Н, мультиплет), 6,54 (1 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (КВг) умакс см: 1739, 1668, 1553, 1468, 1175.6(б) Аллил 2-деокси-2 й, 3)2-фтор- тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3 -0-тетрадеканоил-0-бенэилоксикарбонил- -О-глюкОпиранозид1,9 г (2,15 ммоля) соединения, полученного, как это описано в примере 6(с), растворяли в 20 мл метилен хлорида и в полученную в результате смесь добавляли 550 мг бензил хлорформиата. В полученную в результате смесь затем добавляли 327 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, В конце этого времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния, Затем его фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне с силикагелем, используя 3:1 смесь (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 660 мг (выход 30,2 ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонана (СОСГз, 270 МГц) д долей на миллион:0,88 (9 Н, триплет, Л = 6,9 Гц), 1,25-1,65 (66 Н, мультиплет), 2,25 - 2,36 (4 Н, мультиплет), 2,82 (1 Н, синглет), 3,59-3.66 (2 Н, мультиплет), 4,03 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 6,2 и45 50 Элементный анализ;Рассчитано для Ст 1 Н 1 ов РМ 014 Р (молекулярный вес, 1250,6);С 68,19 Н 8,79 М 1,12 Р 1,52 Р 2,4870Найдено: С 67,97 Н 8,56 й 1,21 Р 1,47 Р 2,47 ,5 10 15 20 25 30 35 40 12,8 Гц), 4,27 (1 Н, дублет дублетов, Л = 5,1 и 12,8 Гц), 4,42-4,52 (1 Н, мультиплет), 4,81(1 Н, дублет дублетов, Л = 3,7 и 47,6 Гц), 4,84 (1 Н, дублет, 3 = 8,1 Гц), 5,14 - 5,27 (6 Н, мультиплет), 5,76-5,89 (1 Н, мультиплет), 6,37 (1 Н, дублет дублетов, Л = 4,4 и 8,1 Гц), 7,34 - 7,40 (50 Н. мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (КВг) смаке см: 1737, 1678, 1550, 1285,6(е) Аллил 2-деокси-(2 й, 3 Я)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино 1-3-0-тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-О-бе н зило ксика рбо н ил-/3-0-гл ю копиранозид.600 мг(0,589 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 6(б), растворяли в 20 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 474,8 мг дифенил хлорфосфата. В полученную в результате смесь затем добавляли 62,6 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток разбавляли атил эцетатом, Слой этил ацетата промывали насы-, щенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и атил ацетатэ в качестве элюента, чтобы получить 600 мг (выход 81,4) соединения из заголовка примера. Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС 1 з, 270 МГц) д долей на миллион;0,88 (9 Н, триплет, Л = 6,9 Гц), 1,05 - 1,73 (64 Н, мультиплет), 2,11-2,3 (4 Н, мультиплет), 3,46 - 3,56 (1 Н, мультиплет), 3,77 - 3,82 (1 Н, мультиплет), (1 Н, мультиплет), 4,03 (1 Н, дублет дублетов, 3 6,2 и 12,8 Гц), 4,19-4,38 (ЗН, мультиплет), 4,63 - 4,89 (2 Н, мультиплет), 5,01 - 5,26 (6 Н, мультиплет), 5,64 - 5,87 (2 Н, мультиплет), 6.37 (1 Н, дублет дублетов 3 = 4,4 и 7,7 Гц), 7,11 - 7,34 (15 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения(СНС 3) Рмакс см: 1743, 1690,6 Щ 2-Деокси-НгЯ, 3 Я)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0 тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-0- 5бензилоксикарбонил-О-глюкопираноза600 мг соединения, полученного как этоописано в примере 6(е), обрабатывали припомощи той же процедуры, что описана впримере 1(ц), чтобы получить 490 мг (выход 1084,3 соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса(СНС 3) Рмакс см: 1751, 1711, 1658.6(9) 2-Декокси-г, ЗЯ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0 тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-Оглюкопираноза25490 мг соединения, полученного как этоописано в примере 6 Щ, обрабатывали припомощи той же процедуры, что описана впримере 5 Щ, чтобы получить 270 мг (выход75,9)ь) соединения из заголовка примера,Элементный анализ;Рассчитано для СБОН 99 ГЙ 012 Р (молекулярный вес, 1076,4):С 66,95 Н,9,27 М 1,30 Р 1,76 Р 2,880Найдено; С 67,23 Н 9,27 й 1,35 Р 1,91 Р 352,81 М,Инфракрасный спектр поглощения(СНОЗ) Рмакс см; 1735, 1685,6(Ь) 2-Деокси-г-Ц 28, ЗЯ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0- 40тетрадеканоил-О-гл юко пира нозил-фосфат230 мг соединения, полученного как этоописано в примере 6(9), обрабатывали при: помощи той же процедуры, что была описа-, 45нэ в примере 5(9), чтобы получить 190 мг(выход 96,2 ф) соединения из заголовка примера.ГАВ-масс спектр, щ/г: 922 (М-Н).П р и м е р 7, 2-Деокси-г-Ц 2 Я, ЗВ)-2- 50фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0-тетрэдеканоил- О-глюкопирэноэил-фосфа т-б-тетрадеканоил,6-0-изопропилиден-рО-глюкопиранозид2,9 г(4,06 ммоль) аллил 2-деоксиЯ,3 й)-2-фтор-(тетраде к э н о ил о кси)тет рэдеканоиламино)-4,6-0-изопроп ил иден-р-О- глюкопиранозида (полученного как это описано в примере 6(а)1 растворяли в 30 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 1,02 г тетрадекэновой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавляли 1 г И,й-дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Однако, так как реакция не протекала, далее, добавляли 50 мг 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом. Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в укаэанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (5:1, обьемы) циклогексэна и этил ацетэта в качестве элюента, чтобы получить 3,8 г соединения из заголовка примера (количественно),Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз. 60 МГц) д долей на миллион;0.66 - 2,01 (79 Н, мультиплет), 2,05 - 2,61 (4 Н, мультиплет) 3,30 - 6,23 (14 Н, мультиплет), 6,85 (1 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Рмакс см1741, 1666, 1544, 1468,7(в) Аллил г-деокси-гЯ, Зй)-2-фтор- тетрадекарбонилокситетрадеканоиламино)3-0-тетрадеканоил-ф-О-глюкопиранозид3,8 г соединения, полученного как это описано в примере 7(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в), чтобы получить 3,08 г (выход 84,7) соединения из заголовка примера.Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Умакс см , 1736, 1671, 1553, 1467.7(с) Аллил 2-деокси-Ц 2 Я, ЗВ)-2-фтор- тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3 -0-тетрадеканоил-0-бензилоксиметилф- О-глюкопиранозид2,7 г (3,05 ммоля) соединения, полученного как зто описано в примере 7(В), растворяли в 50 мл метилен хлорида и в полученный а результате раствор добавляли 0,625 г бензил хлорметилового простого эфира. В полученную в результате смесь затем добавляли 0,355 г тетраметиленмо 1836378чевины и смесь нагревали до дефлегмации на 6 часов, В конце этого времени метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонне из силикагеля, используя смесь (3;1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,08 г (выход 67,80) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса (СРСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,88 (9 Н, триплет, 3 = 6,9 Гц), 1,20 - 1,73 (65 Н, мультиплет), 2,24 - 2,37 (4 Н, мультиплет), 3,47 - 3,51 (1 Н, мультиплет), 3,74 (1 Н, триплет, . = 9,5 Гц), 3,89-4,11 (4 Н, уьтиплет), 426-4,33 (1 Н, мультиплет), 4,59 (1 Н, дублет, 1 = 8,4 Гц), 4,63 (2 Н, синглет), 4,79 (1 Н, дублет дублетов, Л = 4,3 и 48,4 Гц), 4,81 (2 Н, синглет), 5,03 (1 Н, дублет дублетов,= 9,2 и 10,6 Гц), 5,15 - 5,30 (ЗН, мульгиплет), 5,80 - 5,88 (1 Н, мультиплет), 6,36 (1 Н, дублет дублетов, Л = 4,4 и 9,2 Гц). 7,29 - 7,36 (5 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (СНС 3) Умакс см: 3430, 1738, 1695,Масс-спектр, гпlг: 986, 928, 834. 775.717, 596, 509, 456, 383. 354, 298, 285, 268.7(б) Аллил 2-деокси(25, ЗВ)-2-фтортетрэдеканоилокситетрэдеканоиламино-0-тетрадеканоил-0- дифенилфосфорил- 0-бензилоксиметил- ф-О-глюкопиранозид2,0 г соединения, полученного как это описано в примере 7(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 6(е), чтобы получить 2,5 г соединения из заголовка примера (количественно).Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз. 270 МГц) д долей на миллион:0,88 (9 Н, триплет= 6,9 Гц), 1,10 - 1,68 (65 Н, мультиплет), 2,08-2,31 (ЗН, мультиплет), 3,65 - 3,69 (2 Н, мультиплет), 3,78 - 3,84 (1 Н, мультиплет), 4,03 - 4,11 (2 Н, мультиплет), 4.25 - 4,32 (1 Н, мультиплет), 4,50 - 4,85 (7 Н, мультиплет), 5,15 - 5,39 (4 Н, мультиплет), 5,76 - 5,83 (1 Н, мультиплет), 6,38 (1 Н, дублет, .3 = 4,8 и 9,2 Гц), 7,13 - 7,44 (15 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (СНС 3) Рилакс см: 3430, 1740, 1695.Масс-спектр, глй: 1014. 994, 758, 670, 580, 440, 322, 268,7(е) 2-Деокси-(23, ЗВ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино-З-О- тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-0- бензилоксиметил-О-глюкопираноза2,3 г соединения, полученного как зто описано в примере 7(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая описана в примере 1(9), чтобы получить 1,58 г (выход71соединения из заголовка примера. Спектр ядерного магнитного резонанса5 (СОСз, 60 МГц) д долей на миллион:0,63 - 2,42 (77 Н, мультиплет), 3.55-5,78(14 Н, мультиплет (включая 4.54 (2 Н, синглет), 4.66 (2 Н. синглет; 6,70 (2 Н, мультиплет), 7,00-7,53 (15 Н, рлультиплет),10 7 Я 2-Деокси-(25, ЗВ)-2-фтор-тетрадекэноилокситетрадеканоиламинс-О-тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-О-глюкопираноза1,44 г (1,2 ммоля) соединения, получен 15 ного как это описано в примере 7(е растворяли в 30 мл метанола и в полученный врезультате раствор добавляли 1 г (10 (в/в)палладия на углероде, Далее, каталитическое восстановление осуществляли в атмос 20 фере водорода при температуре 40-45 С втечение 3 часов. В конце этого временисмесь фильтровали, а метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке с использованием25 хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (1;1, объемы) циклогек-.сана и этил ацетата, в качестве элюента,цтобы получить 715 мг (выход 55,2) соединения из заголовка примера.30Инфракрасный спектр поглощения(СНС 3) Рмакс, см: 3440, 1740, 1690,Элементный анализ:Рассчитано для СбоНв 9 ГМ 012 Р (молекулярный вес, 1076,4);35 С 66.95 Н 9,27 й 1,30 Е 1,76 Р 2,8870Найдено: С 66,96 Н 9,30 К 1,17 Р 1,74 Р2,81%7(9) 2-Деокси-(25, ЗВ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино-040 -тетрэдекэноил-О-глюкопирэнозил-фосфат550 мг соединения, полученного как этоописано в примере 7 Щ, обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описа 45 на в примере 5(9), чтобы получить 420 мг(выход 89)Ь) соединения из заголовка примера.РАВ-масс спектр, в/г: 922 М - Н.ФП р и м е р 8. 2-Деокси-(2 Я, ЗВ)-250 фтор-окситетрадеканоиламино-0(ЗФ)-3-(тетрадеканоилокси) тетрэдеканоил-Оглюкопиранозил-фосфат8(а) Аллил 2-деокси-(25, ЗВ)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрэдеканои 55 ламино-0-(:В)-3- (тетрадеканоилокси)тетраде к а н оил,6-0-изо и роп ил иди н-аО-глюкопиранозид33,1 г аллил 2-деокси-(25, ЗВ)-2-фтор 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои46 г соединения, полученного как это описано в примере 8(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(в), чтобы получить 42 г (выход 94,8) соединения из заголовка приме. ра.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион; 55 ламино,6-0-изопропилиден р-О-гл юкопиранозида (полученного как это описано впримере 2(а) растворяли в 700 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 25,9 г 3-тетрадекэноилокситетрадекановой кислоты. В полученнуюв результате смесь затем добавляли,7 г4-диметиламинопиридина и 12,8 г й,й-дициклогексилкарбодиимидэ, и смесь перемешивали при комнатной температуре в 10течение 2 часов. В конце этого времени смесьфильтровали, концентрировали при помощивыпаривания при пониженном давлении иразбавляли атил ацетатом, Зэтем слой атилацетата промывали насыщенным водным 15раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего егосушили над безводным сульфатом магния.Его фильтровали, а этил ацетат удаляли 20при помощи выпаривания при пониженномдавлении, Остаток подвергали обработкена колонне для хроматографии на силикагеле, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и атил ацетатэ в качестве элюента, 25чтобы получить 47,7 гн (выход 85,5%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(КВг) Рмакс см: 1741, 1719, 1703, 1670, 1545,1468.Элементный анализ:Рассчитано для С 5 дН 1 оойЕ 012С 68,51 Н 9,74 й 1,35 Е 1,84Найдено: С 68,62 Н 9,70 й 1,55 Е 1,80%8(с) Аллил 2-деокси-Ц 23, ЗВ)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-З.О-ЗВ)- 3(тетрадеканоилокси)тетрадека ноил-0-бе нзил окси кар бонил-а-Оглюкопиранозид23,1 г соединения, полученного как этоописано в примере 8(в), обрабатывали припомощи той же процедуры, что был описанв примере 4(с), чтобы получить 10,6 г (выход 40,6%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(1 Н, мультиплет),4,38 - 4,48(1 Н, мультиплет),4,88 (1 Н, дублет, дублетов, Л = 2,2 и 47,6 Гц),5,07-5,19 (9 Н, мультиплет), 570 - 5,85 (1 Н,мультиплет), 6,62 (1 Н, дублет дублетов, Л =3,7 и 9,5 Гц), 7,26 - 7,40 (1 Н, мультиплет).И нфрэ кр 1 эсн ый спектр поглощения(КВг) Рмакс см1747, 1738, 1724, 1712, 1678,1547.Элементный анализ:Рассчитано для С 67 Н 1 ооМЕ 014С 6886 Н 9,14 й 1,20 Е 1,63Найдено: С 68,77 Н 9,18 й 1,42 Е 1,648(б) Аллил 2-деокси, ЗВ)2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетадеканоиламино-О-ЯЗВ)- 3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил-О-дифенилфосфорил-0-бензилоксикарбонил-а-О-глюкопирэнозид10,47 г соединения, полученного как этоописано в примере 8(с). обрабатывали припомощи той же процедуры, что была описана в примере 4(б), чтобы получить 11,46 г(выход 91.30) соединения иэ заголовка примера, 97 18363785 10 Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз. 270 МГц) д долей на миллион:0,85 - 0,90 (9 Н, мультиплет), 1,03 - 1,80 (62 Н, мультиплет), 2,13 - 2,19 (2 Н, мультиплет), 2,33 (1 Н, дублет дублетовЛ = 7,3 и 16,8 Гц), 2,42 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 5,1 и 15,8 МГ), 3,75 - 3,82 (1 Н, мультиплет), 3,89 - 4,02 (2 Н, мультиплет),4,17 - 4,36(ЗН, мультиплет), 4,64 (1 Н, дублет, Л = 3,7 Гц), 4,72 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,2 и 18,7 Гц), 4,85 - 5,22 (8 Н, мультиплет), 5,42 (1 Н, дублет дублетов, 1 -- 9,2 и 11,0 Гц),5,70 - 5,84(1 Н, мультиплет, 6,56 (1 Н, дублет дублетов, Л = 3,7 и 0,5 Гц), 7,1,2 - 7,65 (20 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) дмакс см: 1750, 1690, 1590.Элементный анализ:Рассчитано для СтдН 115 МРО 17 Р: С 6774 Н 828 И 1,00 Р 1,36 Р 221% Найдено: С 68,77 Н 9,18 М 1,42 Р 1,64 Р 2,14%8(е) 2-Деокси-(25, ЗВ)-2-фтор-(бензилоксикэрбонилокси)тетрадекэноиламино-0-ЗВ)- 3-(тетрадекэноилокси)тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-б-бензилоксикарбонил-О-глюкопираноз1,4 г соединения, полученного как это описано в примере 8(б), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 0,77 г (выход 56,6%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион;0,85-0,90 (9 Н, мультиплет), 1,18 - 1,82 (62 Н, мультиплет), 2,12 - 2,18 (2 Н, мультиплет), 2,32 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 7,3 и 15,8 Гц), 2,41 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 5,5 и 15,8 Гц), 2,70 (1 Н, дублет дублетов, 1 = 1,5 и 4,8 Гц), 4,09 - 4,18 (ЗН, мультиплет), 4,29-4,34 (1 Н, мул ьтиплет), 4,67 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,2 и 18,7 Гц), 4,87 (1 Н, мультиплет), 4,89 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 1,8 и 47,3 Гц), 5,61 - 5,25 (6 Н, мультиплет), 5,46 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,2 и 11,0 Гц), 6,63 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 3,3 и 8,8 Гц), 7,12 - 7,38 (20 Н, мул ьтипл ет).Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Рмакс см ": 1739, 1660, 1290, 1266, 1250.1195.Элементный анализ:Рассчитано для С 76 Н 111 ГМ 017 Р:С 67,09 Н 8,22 й 1,03 Е 1,40 Р 2,28% Найдено; С 67,04 Н 7,97 й 1,64 Р 1,35 Р2,15%8 Щ 2-Деокси-(2 Я, ЗВ-фтор-окситетрадеканоиламино-0-(ЗЙ)-3-(тетрадеканоилокси) тетрэдеканоил-О-дифенил- фосфорил-О-глюкопираноза 25 ЗО 35 40 45 50 55 6,5 г соединения, полученного как это описано в примере 8(е), обрабатывали при помощи той же и роцедуры, которая описана в примере 5(Й, чтобы получить 4,89 г (выход 93,7%) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 60 МГц) д долей на миллион:0,85-0,90 (9 Н, мультиплет), 1,18-1,80 (62 Н, мультиплет), 2,13 - 2,21 (2 Н, мультиплет), 2,37 - 2,39 (2 Н, мультиплет), 3,50 - 3,61(4 Н, мультиплет), 3,97-4,06 (2 Н, мультиплет),4,21 - 4,28 (1 Н, мультиплет), 4,65 - 4,83 (2 Н,мультиплет), 5,04-5,13 (1 Н, мультипяет),5,24-5,28 (2 Н, мультиплет), 5,49-5,57 (1 Н.мультиплет), 6,80-6,85 (1 Н, мультиплет),7,14 - 7,38 (10 Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения(КВг) умгкс см; 1735, 1671, 1289, 1202, 1060, Элементный анализ: Рассчитано для С 6 оНддйР 01 зРС 65,97 Н 9,13 й 1,28 Е 1,74 Р 2,84%Найдено: С 65,93 Н 9,25 й 1,48 Е 1,63 Р 2 84%8(д) 2-Деокси-(2 Я, 3 В)-2-фтор-окситетрадеканоиламино-0-(ЗВ)-3-(тетрадеканоилокси) тетрадеканоил-О-глюкопирэнозил-фосфат4,59 г соединения, полученного как это описано в примере 8 Щ, обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(д) чтобы получить 3,9 г (выход 98,7%) соединения иэ заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион:0,85 - 0,90 (9 Н, мультиплет), 1,03-2,15 (62 Н, мультиплет), 2,43-2,49 (2 Н, мультиплет). 3,08-3,25 (2 Н, мультиплет), 4,09 - 4,13 (1 Н, мультиплет), 4,52-4,56(2 Н, мультиплет), 5,21-5,49 (2 Н, мультиплет), 5,63 - 5,74 (2 Н, мультиплет), 6,24 - 6,31 (1 Н, мультиплет), 8,03 - 8,72 (6 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (КВг) смаке см: 1734, 1661, 1550, 1465, 1224,1182, 1171, 1063.Элементный анализ;Рассчитано для С 48 Нд 1 Ю 01 зРС 61,32 Н 9,76 М 1,49 Е 2,02 Р 3,29%Найдено: С 60,66 Н 9.87 й 1,68 Е 1,91 Р 3,10%П р и м е р 9, 2-Деокси-(2 В, 35)-2- фтор-окситетрадеканоиламидо-0-(ЗВ) -3-(тетрадеканоилокси) тетрадеканоил-О- глюкопиранозил-фосфат9(а) Аллил 2-деокси.(2 В, ЗЯ)-2-фтор- (бензилоксикарбонилокси)тетраде каноиламино-0-(ЗаВ)-3-(тетрадеканоилокси)тетра декан оил,6-0-иэопропил иден-а-О-гл ю- копиранозид20 25 30 35 40 45 50 55 темы или опухоли, или приводящими к ним, причем указанный способ включает в себя применение к указанному животному, которое предпочтительно является млекопитающим и может быть как человеком, так и не человеком, эффективного количества как минимум одного сОединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.Если в нижеследующем описании упоминается группа, включающаяся "замещенной", и число заместителей не конкретизировано, то это число ограничивается только числом положений, в которых могут находиться заместители, и, возможно, стерическими ограничениями. В этом случае мы, как правило, предпочитаем, чтобы число заместителей составляло (в зависимости от числа эамещенных.положений) от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, хотя это и не является ограничивающим условием. В заявляемых соединениях, когда В 1, Р 4или В 5 представляют собой защищенную гидроксильную группу, защищающая группа выбирается из группы, состоящей из:алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 1 до 20, которые могут иметь как неразветвленную, так и разветвленную цепь, и более предпочтительно - из г рупп с числом атомов углерода от 2 до 20, наиболее предпочтительно - из групп с числом атомов углерода от 6 до 20, например; алкилкарбонильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, тридеканоильная, тетрадеканоильная, пальмитоильная и стеароильная группы; алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоильная, метакрилоильная и 2-метил-бутеноильная группы (особенно (Е)- 2-метил-бутеноильный изомер); и алкинил-карбонильных групп, таких как пропиолильная группа; в случае ненасыщенных групп минимальное число атомов углерода равно 3; галогенированных алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, в которых алифатическая ацильная часть может представлять собой любую из групп с числом атомов углерода от 2 до 6, примеры которых приведены выше, замещенную как минимум одним атомом галогена (хлора, фтора, брома или иода), предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена; примеры таких групп включают хлорацетильную, дихлорацетильную, трихлорацетильную и трифторацетильную группы,Алкоксизамещенных карбоксильныхацильных групп, в которых алкоксильная часть (или алкокисльные части) имеет (или имеют) от 1 до 6 атомов углерода, а ацильная часть имеет от 2 до б атомов углерода; число таких алкоксильных заместителей может быть два или больше, но предпочтительно наличие одного такого заместителя; примеры таких алкоксильных групп включают метоксильную, зтоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, третбутоксильную, пентилоксильную и гексилоксильную группы, а примеры ацильных групп включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы; примеры алкоксиэамещенных ацильных групп включают метоксиацетильную, зтоксиацетильную, пропоксиацетильную, 3-метоксипропиональную, 4-метоксибутирильную, 5-метоксивалерильную, 6-метоксигексаноил ьную,З-этоксипрогионильную, 4-этоксибутирильную, б-этоксигексаноильную, 5-зтоксивалерильную и б-гексилокисгексаноильную. группы; карбоциклических ароматических карбоксильных ацильных групп, в которых ароматическая часть содержит в ядре от б до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно от 1 до 4 заместителей, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких ацильных групп включают: незамещенные группы, такие как бензоильная, а-нафтоильная и Р-нафтоильная группы; галогензамещенные группы, такие как 2-бромбенэоильная и 4-хлорбензоильная группы; алкилзамещенные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуольная группы, алкоксизамещенные группы, такие как 4- аниэоильная группа, нитрозамещенные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2- нитробензоильная группы; алкокикарбонилэамещенные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилзамещенные группы, такие как 4-фенилбенэоильная группа;групп формулы Не 1, где Нес представляет собой гетероциклическую группу с числом атомов в ядре, равным 5 или 6, иэ которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей иэ атомов азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа явля 99 1836378Р у Ф1,1 г аллил 2-деокси-К 2 В, 35)-2-фторбензилокси)тетрадеканоиламино,6-0 изопропилиден-а-О-.глюкопираноэида полученного как это описано в примере 2(а),обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 8(а), чтобыполучить 1,36 г (выход 73,8%) соединения иззаголовка примера.Инфракрасный спектр поглощения(жидкая пленка) умакс. см 1: 1740, 1685, 1530,1460.Элементный анализ:Рассчитано для С 62 Н 104 ЕчОиС 6930 Н 976 М 1,30, Е 1,77%Найдено: С 68,94 Н 9,58 М 1,26 Е 1,76%9(Ь) Аллил 2-деокси-(2 В ЗЯ)-2-фторбензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-(ЗВ)- 3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил-а-О-глюкопиранозид57,6 г соединения, полученного как этоописано в примере 9(а), обрабатывали припомощи той же процедуры, что описана впримере 4(Ь), чтобы получить 42,6 г (выход76,8%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(2 Н, мул ьтиплет), 3,85 - 4,00 (1 Н, мультиплет),4,14 - 4,21 (2 Н, мультиплет), 4,84 - 5,32 (8 Н,мультиплет), 5,83 - 5,87 (1 Н, мультиплет),7,07-7,10 (1 Н, мультиплет), 7,26 - 7,38 (5 Н,мул ьти плет).Элементный анализ:Рассчитано для С 59 Н 1 ооО 12 ИЕС 68,51 Н 9,74 й 1,35 Е 1,84%Найдено; С 68,27 Н 9,97 К 1,48 А 1,92%9(с) Аллил 2-деокси-(2 В, ЗЯ)-2-фтор(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-(ЗВ)- 3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил-0-бензилоксикарбонил-а-Оглюкопиранозид0,83 г соединения, полученного как этоописано в примере 9(Ь), обрабатывали припомощи той же процедуры, что была описанав примере 4(с), чтобы получить О,б г (выход63,6%) соединением из заготовки примера.Спектр ядерного магнитного резонанса. = 3,3 Гц), 5,01-5,30 (8 Н, мультиплет), 5,765,92 (1 Н, мультиплет), 7,03-7,07 (1 Н, мультиплет), 7,26 - 7,41 (1 ОН, мультиплет),10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) смаке см: 1750, 1690,Элементный анализ:Рассчитано для С 6 тН 1 ов 014 МЕС 68,86 Н 9,14 ч 1,20% Е 1,63%Найдено: С 68,69 Н 9,21 И 1,40 Е 1,63% 9(б) Аллил 2-деокси-(2 В Й)-2-фтор- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-(ЗВ)- 3-(тетрадеканоилокси)тетраде к ан оил-0-ди фен ил фосфорил-0- бензилоксикарбонил-а-О-глюкопираноэид30,5 г соединения, полученного как это описано в примере 9(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(б), чтобы получить 31 г (выход 96%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз. 270 МГц) д долей на миллион:0,85 - 0,90 (9 Н, мультиплет), 1,12 - 1,72 (62 Н, мультиплет), 2,06 - 2,12 (2 Н, мультиплет), 2,35 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 7,7 и 17,6 Гц), 2,52 (1 Н, дублет дублетов, Л =5,5 и 17,6 Гц), 3,80-4,35 (6 Н, мул ьтиплет), 4,73 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,2 и 18,7 Гц), 4.89 (1 Н, дублет дублетов = 2,6 и 47,6 Гц), 4,95 (1 Н, дублет, 3 = 3,7 Гц), 5,04-5,29 (8 Н, мультиплет), 5,47 (1 Н, дублет дублетов, Л = 9,2 и 11,0 Гц), 5,77 - 5,84 (1 Н, мультиплет), 6,81 (1 Н, дублет дублетов, Л = 3,3 и 8,1 Гц), 7,11 - 7,37 (20 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) юмакс см 1: 1745, 1690, 1590, 1530,Элементный анализ;Рассчитано для Ст 9 Н 11 в 017 й ЕРС 67,74 Н 8,28 й 1,00 Е 1,36 2,21% Найдено: С 67,37, Н 8,25, й 0,87, Е 1,31, Р 2,27%9(е) 2-Деокси-(2 В, ЗЙ)-2-фтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-(ЭЪ)- 3-(тетрадеканоилокси-тетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-0- бензилоксикарбонил-О-глюкопираноза15 г соединения,. полученного как это описано в примере 9(б), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(9), чтобы получить 11,6 г (выход 79,6%) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион;0,85-0,90 (9 Н, мультиплет), 1,14 - 1,75 (62 Н, мультиплет),2,08 - 2,13(2 Н, мультиплет), 2,33 (1 Н, дублет дублетов, Л = 7,7 и 16,9 Гц).2,51 (1 Н, дублет дублетов,= 4,8 и 16,9 Гц), 3,63 (1 Н, дублет дублетов 3 = 1,1 и 4,03 Гц), 3,97 (1 Н, мультиплет); 4.14 - 4,36 (ЗН, мультиплет), 4,66 - 4,77 (1 Н, мультиплет), 4,89 (1 Н, дублет дублетов, Л = 2,7 и 47,6 Гц), 5,02 - 5,20 (6 Н, мультиплет), 5,30 (1 Н, триплет, Л ==3,7 Гц), 5,53 (1 Н, дублет дублетов, Л = 9,2 и 11,0 Гц), 6,92 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 2 9 и 7,7 Гц), 7,12 - 7,34 (20 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (СНСз) умакс см: 3420, 1750, 1690, 1590, 1530, 1490, 960.Элементный анализ;Рассчитано для С 76 Н 111 Й 017 РР;С 67,09 Н 8,22 й 1,03 Г 1,40 2,280 Найдено: С 67,20 Н 8,29 й 0,97 Г 1,28 Р 2,21%9 Щ 2-Деокси-(2 Я, 33)-2-фтор-окситетрадеканоиламино-0-ЦЗЯ)-Зтетрадек аноилокси) тетрадеканоил-0-дифенилфосфо рил-О-глюкопираноза11,6 г соединения, полученного как это описано в примере 9(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5 Щ, чтобы получить 8,14 г(выход 87,4 ) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц) д долей на миллион;0,85 - 0,90 (9 Н, мупьтиплет), 1,19-1,63 (62 Н, мультиплет), 2.15 - 2,20 (2 Н, мультиплет), 2,37 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 8,4 и 17,2 Гц), 2,68 (1 Н, дублет, Л = 8,8 Гц), 3.38 (1 Н, мультиплет), 3,59 - 3,62 (2 Н, мультиплет), 4,02-4,05 (ЗН, мультиплет), 4,33-4,40 (1 Н, мультиплет), 4,74 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 1-1 и 48,0 Гц),4,77(1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,5 и 19,1 Гц), 5,11 - 5,15 (1 Н, мультиплет), 5,30(1 Н, триплет 3 = 3,7 Гц), 5,54 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,5 и 10,3 Гц), 6,83 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 3,3 и 9,2 Гц), 7,15 - 7,39 (10 Н, мультиплет).Инф 01 акрасный спектр поглощения (КВг) умакс см: 1736, 1661, 1585. 1560, 1492,9(д) 2-Деокси-Н 2 Я, ЗЯ)-2-фтор-окситетрадеканоилам и но-0-3 Я)-3-(тетрадек аноилокси) тетрадеканоил-О-глюкопираноэил-фосфат7,72 г соединения, полученного как это описано в примере 9 Щ, обабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(9), чтобы получить 6, г соединения из заголовка примера (количественно).Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион: 0,85-0,91 (9 Н, мультиплет), 1,25 - 2,01 (62 Н, мультиплет), 2,38 - 2;44 (2 Н, мультиплет), 3,19 (2 Н, дублет, 3 - 5,86 Гц), 4,11-4,18 (1 Н, мультиплет), 4,43 - 4,59 (ЗН, мультиппет), 4,99-5.07 (1 Н, мультиплет), 5,15-5,33 (2 Н, мупьтиплет включая 5,24 (1 Н, дублет дублетов 3 = 2,0 и 48,8 Гц), 5,74 - 5,81 (2 Н, мультиплет), 6,28 (1 Н, триплет, 3 = 9,8 Гц), 8,02 (1 Н,дублет дублетов, 3 = 2,7 и 9,8 Гц), 8,61 (". Н,широкий синглет).Инфракрасный спектр поглощения (КВг)смаке см; 1753, 1716, 1657. 1184, 1138, 1117,5 1068.Элементный анализ;Рассчитано для СВНэ 1 ЕИО 1 зРС 61,32. Н 9,76, 1 ч 1,49, Г 2.02, Р 3,29%Найдено: С 61,04 Н 9,92 й 1,60 Г 1,92 Р10 3.27 П р и м е р 10. 2-Деокси-г. ЗЯ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино-О-ЗЯ)-3-окситетрадеканоил- Оглюкопираноэил-фосфат15 10(а) Аллип г-деокси-г, ЗЯ)-2-фтор 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино-3-0-ЗЯ) З-бенэилокситетрадеканоил,6 О-изопропилидин-ф- О-глюкопиранозид3,2 г аллил г-деокси-г, ЗЯ)-2-фтор(тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино,6-0-изопропилиден-/-О-глюкопираноэида (полученного как это описано в примере6(а) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 2(Ь),25 чтобы получить 4,12 г (выход 89,2) соединения из заголовка примера.,10(Ь) Аллил 2-деокси-25. ЗЯ)-2-фтор 3-тетрадеканоил-окситетрадеканоилами 1но-0-ЗЯ)-3-бензилокситетрадека н сил-р 30 О- глюкопиранозид4 г соединения, полученного как этоописано в примере 10(а), обрабатывалипри помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(Ь), чтобы получить35 2,94 г (выход 75,4 ) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса(СОСз, 60 МГц) д долей на миллион:0,5 - 2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1 - 2,8 (4 Н,40 мультиплет). 3,0-5,9 (18 Н, мультиплет), 6,8 -6,6 (2 Н, мультиплет), 7,1 - 7,3 (5 Н, мультиплет),10(с) Аллил 2-деокси-25, ЗЯ)-2-фтор 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино45 -3-0 ЗЯ)- 3-бензилокситетрадеканоил-0 бензилоксиметил-О-глюкопиранозид2,73 г соединения. полученного как этоописано в примере 10(Ь), обрабатывали припомощи той же процедуры, что была описана50 в примере 7(с), чтобы получить 1,7 г (выход55,570) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса3-0-(ЗВ) 3-бензилокситетрадеканоил)-4-0- дифенилфосфорил-б-бензилоксиметил-/3- О-глюкопиранозид1,65 г соединения, полученного как это описано в примере 10(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(б), чтобы получить 2,0 г соединения из заголовка примера (количественно).Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС 1 з, 60 МГц) д долей на миллион;0,5 - 2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1-2,7 (4 Н. мультиплет), 3,5-5,6 (20 Н, мультиплет), 6,2 - 6,7 (2 Н, мультиплет), 7,1 - 7,5 (2 ОН мул ьтиплет),10(е) 2-Деокси-(23, ЗВ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино 1-3-0- (Зй)- 3-бензилокситетрадеканоил 1-4-0-дифенилфосфорил-О-бензилоксиметил-О- глюкопиранозид. 1,9 г соединения, полученного как это описано в.примере 10(б), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 10(б), чтобы подучить 0,88 г (выход 47,5 ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0 88 (9 Н, триплет, Л = 6,2 - 7,0 Гц), 1,15 - 1,70 (62 Н, мультнплет), 2,20-2,45 (4 Н, муль.типлет), 3,07 (1 Н, мультиплет), 3,60 - 3,82 (ЗН, мультиплет), 4,20 - 4,90 (10 Н, мультиплет), 5,17 (1 Н, мультиплет), 5,30 (1 Н, триплет 3 = 3,3-3,7 Гц). 5,57 (1 Н, дублет дублетов, Л = 9,4 и 10;8 Гц), 6,68 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 3,5 и 8,6 Гц), 7,1 - 7,85 (20 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) юмакс см : 3450-3300, 2920, 2860, 1740, 1680,10(Х) 2-Деокси-(25, ЗВ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино 1-3-0- ИР)- 3-окситетрадеканоил)-4-0-дифенилфосфорил-О-глюкопираноза0,78 г соединения, полученного как это описано в примере 10(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7 Щ, чтобы подучить 0,37 г (выход 51,40 ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,88 (9 Н, триплет,3 = 6,2 - 7,0 Гц), 1,10 - 1,30 (58 Н, мультиплет), 1,40-1,75 (4 Н, мультиплет), 2,20 - 2,33 (4 Н, мультиплет), 3,50-4,10 (7 Н, мультиплет), 4,70-4,98 (ЗН, мультиплет), 5,13 - 5,40 (2 Н, мультиплет), 5,56 (1 Н, триплетЗ = 9,5-10,3 Гц), 6,77 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 3,7 и 9,2 Гц), 7,15 - 7,38 (10 Н, мультиплет),10(д) 2-Деокси-(2 Я, ЗВ)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-05 10 15 20 25 30 35 40 50 55 И(ЗВ)- 3-окситетрадеканоил)-О-глюкопиранозил-фосфат0,29 г соединения, полученного как этоописано в примере 10(1), обрабатывали припомощи той же процедуры, которая былаописана в примере 5(д), чтобы получить 0,25г соединения из заголовка примера (количественно),Спектр ядерного магнитного резонанса/ / /3,4 г аллил 2-деокси-(2 В, ЗЯ)-2-фтортетрадеканоилокситетрадеканоиламино)4,6-0-изопропилиден-,р-О-глюкопиранозидаполученного как это описано в примере 6 (Ь),обрабатывали при помощи той же процеду.ры, которая была описана в примере 2(Ь),чтобы получить 3,8 г (выход 77.40 ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса(77 Н, мультиплет), 2,0 - 2,8 (4 Н, мультиплет),3,2-5,6 (16 Н, мультиплет), 6,1 - 6,4 (2 Н, мультиплет), 7,1 - 7,4 (5 Н, мультиплет),11(Ь) Аллил 2-деокс -2.(2 В, ЗЯ-фтор 3-тетраде каноил амин о)-3-0-(ЗВ)-3-бензилокситетрадеканоилЩО-глюкопиранозид3,68 г соединения, полученного как этоописано в примере 11(а), обрабатывали припомощи той же процедуры, которая былаописана в примере 4(Ь), чтобы получить 2,97г(выход 84 ) соединения из заголовка примера,11(с) Аллил 2-деокси-(2 В, 35)-2-фтор 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино 1"в 33-3-0-ИЗВ)- 3-бензилокситетрадеканоил-0 бензилоксиметил-ф-О-глюкопиранозид 2,77 г соединения, полученного как это описано в примере 11(Ь) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(с), чтобы получить 2,36 г (выход 76 ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 60 МГц) д долей на миллион:0,6 - 2,0 (71 Н, мультиплет), 2,0 - 2;7 (4 Н, мультиплет), 3,4 - 6,2 (21 Н, мультиплет), 6,2 - 6,6 (2 Н, мультиплет), 7,1 - 7,5 (10 Н, мультиплет).11(с 1) Аллил 2-деокси.Ц 2 й, ЗЯ-фтор-тетра дека ноилокситетрадеканоила мин о -3-0-Зй)- 3-бензилокситетрадеканоил-0- дифенилфосфорил-0-бензилоксиметил-/3- О-глюкопиранозид2,25 г соединения, полученного как это описано в примере 11(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(б), чтобы получить 2,36 г (выход 86,40) соединения из заголовка примера.Спектр ядерноомагнитного резонанса (СОСз, 60 МГц) д долей на миллион;0,6 - 2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1 - 2,4 (4 Н, мультиплет), 3,5 - 6,1 (20 Н, мультиплет), 6,1- 6,6 (2 Н, мультиплет), 7,1 - 7,5 (20 Н, мультиплет),11(е) 2-Деокси-2 й, ЗЯ)-2-фтор-тетрадекаг) ноилокситетрадеканоиламино-0 -(Зй)-3- бензилокситетрадеканоил-0-дифенилфосфорил-0-бензилоксиметил-О- глюкопираноза2,2 г соединения, полученного как это описано в примере 11(б), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(9), чтобы получить 1,83 г (выход 85,70) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 60 МГц) д долей на миллион:0,5 - 2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1 - 2,6 (4 Н, мультиплет), 3,6 - 5,9 (17 Н, мультиплет), 6,75 (1 Н, широкий синглет), 7,1 - 7,4 (20 Н, мультиплет).11 Щ 2-Деокси-2 й, ЗЯ)-2-фтор-тетрареканоилокситетрадеканоиламино-З-О(/фй)-3-окситетрадеканоил-0-дифе нилфосфорил-р-О-глюкопираноза1,7 г соединения, полученного как это описано в примере 11(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7 Щ, чтобы получить.0,6 г (выход 12,10) соединения из заголовка примера.11(д) 2-Деокси-Я 2 й, 31)-2-фтор-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино-0 О3 й-окситетрадеканоил-О-гл юкопиранозил-фосфат0,54 г соединения, полученного как это описано в примере 11 обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(9), чтобы получить 0,45 г (выход 96,8) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса/15 12(а) Аллил 2-деокси-йЯ, 2-дифтор 3-(бензилоксихарбонилокси)тетрадекано- иламино,6-0-изопропилиден-/3-О-глюкопиранозид2,2 г (й, Я)-3-бензилоксикаобонилокси 20 2,2-дифтортетрадекановой кислоты растворяли в 20 мл сухого метиленхлорида и вполученный в результате раствор добавляли2 мл щавелевого хлорида. Далее, добавлялиодну каплю диметилформамида и смесь пе 25 ремешивали при комнатной температуре втечение одного часа. В конце этого времениметилен хлорид удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, чтобыполучить хлорид кислоты.30 Тем временем 1,51 г аллил 2-деоксиамина,6-0-изопропилиден-В-О-глюкопиранозида (полученного как это описано впримере 1(д) растворяли в 20 мл сухого метилен хлорида и в полученный в результате35 раствор добавляли 700 мг триэтиламина; далее, добавляли весь хлорид кислоты, полученный как это было описано выше,одновременно охлаждая. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной40 температуре в течение 1 часа, после чегометилен хлорид удаляли при пониженномдавлении. Остаток разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и45 насыщенным водным раствором хлориданатрия в указанном порядке, после чего егосушили над безводным сульфатом магния.Затем этил ацетат удаляли выпариваниемпри пониженном давлении. а остаток под 50 вергали обработке на хроматографическойколонне через силикагель, используя смесь(2:1, объемы) циклогексана и атил ацетата вкачестве злюента, чтобы получить 2,64 г(выход 75,8%) соединения из заголовка приме 55 ра.Спектр ядерного магнитного резонансасинглет), 1,52 (ЗН, синглет); 1,72 - 1,79 (2 Н, мультиплет), 2,95 (2,95 (0,5 Н, дублет, Л = З,З Гц), 3,11 (0,5 Н, дублет) = 3,3 Гц), 3,21 - 3,60 (ЗН, мультиплет), 3,76 - 4,13(4 Н, мультиплет), 4,23 - 4,33 (1 Н, мультиплет), 4,70 (0,5 Н, дублет, 3 = 8,4 Гц), 4,81(0,5 Н, дублет, 1 = 8,4 Гц), 5,14 - 5,31 (5 Н, мультиплет), 5,75 - 5,91 (1 Н, мультиплет), 6,47 - 6,54 (1 Н, мультиплет), 7,30 - 7,40 (5 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (СНС 3) Рмакс см: 3430, 2925, 2850, 1755, 1705, 1535, 1380, 1263.Масс-спектр, п/: 655 (М ).640, 597, 532, 468, 385, 360.242, 227, 184, 143, 108, 101, 91, 69, 43.Элементный анализ;Рассчитано для Сз 4 Н 51 Е 21 ч 09:С 62.27 Н 7,84 Н 2,14 Г 5,79%Найдено: С 62,20 Н 7,76 И 2,06 Г 6,74% 12(Ь) Аллил 2-деокси-(ВЯ)-2, 2-дифтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекано-ил а м и н о)-4,6-0-и зо и р о и ил иде н-0-(В)-3- тетрадеканоилокситетрадека ноил 1-р-О- глюкопиранозид230 мг (0,5 ммоля) (В)-3-тетрадеканоилокситетрадекановой кислоты растворяли в 4 мл метилен хлорида, а полученный в результате раствор затем обрабатывали при помощи 0,5 мл оксалил хлорида в течение 2 часов, чтобы получить соответствующий хлорид кислоты, Избыток оксалил хлорида и растворителя затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили над безводным сульфатом магния,Тем временем 262 мг (0,4 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 12(а), и 50 мл триэтиламина растворяли в 5 мл метиленхлорида, и раствор охлаждали льдом, Весь хлорид кислоты, полученный как это было описано выше, растворяли затем в метиленхлориде, чтобы получить 5 мл раствора; этот раствор затем добавляли в вышеупомянутый раствор, охлаждаемый льдом, Исходный материал исчезал спустя 3 часа, а затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли атил ацетатом, а затем смесь обрабатывали 5% в/с водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Полученную в результате смесь подвергали очистке на хроматографической колонне через 20 г силикагеля, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 325,8 мг (выход 74,3%) соединения из заголовка примера, спектр ядерного магнитного резонанса(СОСз,270 МГц) д долей на миллион; 0,85 - 0,90 (9 Н, мультиплет), 1.20-1,80(68 Н, мультиплет), 2,2 - 2,31(2 Н, мультиплет),2,34 - 2,66 (2 Н, мультиплет), 8,35(1 Н, мультиплет), 3,68-4,07 (5 Н, мультиплет), 4,26 (1 Н,5 мультиплет), 4,58 (1 Н, мультиплет), 5,115,41 (7 Н, мультиплет), 5,74 (1 Н, мультиплет),6,58 (1 Н, мультиплет), 7,29 - 7,38 (5 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения10 (жидкая пленка) Умакс с : 3350, 2925, 2850,1780, 1710,12(с) Аллил 2-деокси-(ВЯ)-2, 2-дифтор 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино 3-3-0-(В)- 3-тетрадеканоилокситет 15 радеканоилЩО-глюкопиранозид50 мл 85% уксусной кислоты добавлялив 0,2 г соединения, полученного как это описано в примере 12(Ь), и смесь перемешивалипри температуре 60 С в течение 50 минут.20 Затем уксусную кислоту удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остатоксушили при помощи вакуумного насоса, после чего смесь подвергали очистке с использованием хроматографической колонны25 через 18 г силикагеля, используя смесь (2;1,объемы) циклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,11 г (выход57,9%) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса30 (СОС 1 з, 270 МГц) д долей на миллион:0,85-0,90 (9 Н, триплет, Л = 6.4 - 6,8 Гц),1,18 - 1,42 (47 Н, мультиплет), 1,43-1,80 (14 Н,мультиплет), 1,90 - 2,00 (1 Н, мультиплет),2,09 (1 Н, триплет, 3 = 5,9 - 6,4 Гц), 2,25 - 2.3235 (2 Н, мультиплет), 2,41 - 2,50(2 Н, мультиплет),3,37 - 3,63 (1 Н, мультиплет), 3,63 - 3,70 (2 Н,мультиплет), 3,79 - 4,08 (4 Н, мультиплет),4,21 - 4,34 (1 Н, мультиплет), 4,53 (0,4 Н, дублет, 1 = 8,3 Гц), 4 Гц) (0,6 Н, дублет. Л = 8,3 Гц),40 4,32 - 5,36 (7 Н, мультиплет), 5,74 - 5,88 (1 Н,мультиплет, 6,59 (0,6 Н, дублет, Л = 8,8 Гц),6,69 (0,4 Н, дублет, .1 = 8,8 Гц), 7,35 - 7,39 (5 Н,мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения ну 45 иоль - торговое наименовани) тмакс см3350, 3450, 3300, 2950, 1760, 1690, 1620,1550.Элементный анализ;Рассчитано для С 59 Нв 9 Р 2 МО 12:50 С 67,33, Н 9,48 И 1,33 Р 3,61%Найдено: С 67,24, Н 2.04, М 1,68, Г 3,41%12(д) Аллил 6-0-бензилоксикарбонилдеокси-(В 5)-2, 2-дифтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-055 (В)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-/3 О-глюкопиранозид120 мг (0,11 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 12(с),и 25,4 мг (1,3 эквивалента) бензилокси 109 1836378карбонил хлорида растворяли в,20 мл метилен хлорида, и смесь охлаждали льдом. В раствор добавляли 17,2 мг (1,5 эквивалента) 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивали в течение 30 минут, В конце этого времени температуру смеси возвращали до комнатной температуры, после чего смесь перемешивали в течение 2 часов, Ее подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через 100 г силикагеля, используя смесь (2:1, объемы циклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 89 мг (выход 59,2%) соединения из заголовка примера и 36 мг (выход 26,7%) материала, защищенного как в 4-, так и в б-позициях. Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион;0,88 (9 Н, триплет, Л = 6,35 - 6,83 Гц), 1,25 - 1,73 (62 Н, мультиплет), 2,24 - 2,31 (2 Н, мультиплет), 2,41 - 2,48 (2 Н, мультиплет), 3,52 - 3,69 (4 Н, мультиплет), 3,90 - 4,02 (ЗН, мультиплет), 4,18 - 4,30 (1 Н, мультиплет), 4,42-4,57 (ЗН, мультиплет), 5,02-5,25 (7 Н, мультиплет), 5,68 - 5,85 (1 Н, мультиплет), 6,48 - 6,65 (1 Н, дублет), 7,32-7,40 (10 Н, мул ьтиплет),Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) Рмакс см; 3500, 3300, 2900, 2850, 1720, 1690, 1540,Элементный анализ:Рассчитано для С 67 Н 1 О 5 Е 2 ИО 4 С 67,82 Н 8,92 й 1,18 Е 3,20%Найдено: С 67.19 Н 8,75 М 0,89 Е 2,99% 12(е) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил- (ВЯ)-2, 2-дифтор-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино-0-дифенилфосфо рил-деокси-0-ЦВ)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил-О-глюкопиранозид0,5 г соединения, полученного как это .описано в примере 12(б), растворяли в 50 мл тетрагидрофурана (растворитель) и в полученный в результате раствор добавляли 1 г дифенил фосфорил хлорида и 1 г 4-диметиламинопиридина, что является избытком для каждого. Затем смесь нагревали до дефлегмации на 3 часа, В конце этого времени растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Смесь затем промывали 5% водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Полученную в результате смесь подвергали очистке на хроматографической колонне через 30 г силикагеля, используя смесь (3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,62 г (выход 97,5%) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,90 (9 Н, триплет, Л = 6,8 Гц), 1,14 - 1,75 (62 Н, мультиплет), 2,12 - 2,41 (ЗН, мультиплет), 3,61 - 3,83 (ЗН, мультиплет), 3,91 - 4,04 (1 Н, мультиплет), 4,13 - 4,23(2 Н, мультиплет), 4,30-4.38 (1 Н, мультиплет), 3,69 (1 Н, широкий дублет дублетов, Л = 9,0, 9,0 и 18,0 Гц), 4,85 (1 Н, дублет,= 7,0 Гц), 4,99 - 5.39 (7 Н, мультиплет), 5,47 - 5,63 (2 Н, мультиплет),510 Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,83 - 0,90 (9 Н, триплет,= 6,5 - 6,8 Гц), 1,16 - 1,74 (62 Н, мультиплет), 2,09 - 2,18 (2 Н, мультиплет), 2,32 - 2.49 (2 Н, мультиплет), 2,73 - 2,74 (0,5 К, дублет,= 3,9 Гц),3,28 - 3,29 (0,5 Н, дублет, Л = 3,9 Гц), 4,01 - 4,38 (4 Н, мультиплет), 4,63 - 4,74 (1 Н, мультиплет), 4,89- 5,2 3 (7 Н, мул ьти и л ет), 5, 3 3 - 5,47 (1 Н, мультиплет), 6,72 - 6,73 (1 Н, мультиплет), 7,12-7,37 (20 Н, мультиплет),5,67 - 5,85 (1 Н, мультиплет). 6,80 (0.5 Н, дублет,= 7,0 Гц), 6,95 (0,5 Н, дублет,=: 7,0 Гц),7,10 - 7,36 (20 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения15 (жидкая пленка) 4 макс см: 3300, 2900, 2850,1750, 1700. 1590, 1540,Элементный анализ:Рассчитано для С 7 вН 114 Е 2 Й 017 Р:С 66,88, Н 8,10, И 0,99, Е 2,68, Р 2,15%20 Найдено: С 66,150, Н 7,92 М 1,03 Е 2,45Р 2,13%12 Я 6-0-Бензилоксикарбонил-0-дифенилфосфорил-2-деокси(ВЯ)-2, 2-дифтор 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои25 ламина-О-В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил-О-глюкопиранозид50 мг соединения, полученного как этоописано в примере 12(е), и 30 мг (5%, моли)гексафторфосфата 1,5-циклооктадиен 30 бис(метилдифенилфосфин)иридия растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, Сначала,реакционный сосуд продували азотом, азатем водородом, После того, как растворизменял окраску, атмосферу в реакцион 35. ном сосуде заменяли азотом. Смесь затемперемешивали при комнатной температуре 3 часа, после чего добавляли 1 мл.концентрированного водного растворахлористоводородной кислоты. Далее, смесь40 перемешивали при температуре 50 С в течение 2 часов. В конце этого времени смесьподвергали очистке с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (1мм), используя смесь(3:1, объемы) циклогек 45 сана и атил ацетата в качестве проявляющего растворителя, чтобы. получить 40 мг(выход 82,1%) соединения из заголовка примера (в виде смеси В- и Я-изомеров), 1836378 112Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) умакс см-.: 3350, 2925, 2850,1750, 1710, 1590, 1540, 1490, 1460,Элементный анализ;Рассчитано для С 7 вН 11 оЕ 2 И 017 Р:С 66,21, Н 8,04, И 1,01, Е 2;5, Р 2,2470Найдено: С 66,73 Н 7,37 И 0,71 Е 2,43 Р2,05 12(д 4-0-Дифе н ил фос фо рил-део ксиЯ 5)-2, 2-дифтор-окситетрадеканоиламино)-3-0-Ц(Я)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил 1- О-глюкопиранозид30 мг соединения, полученного как этоописано в примере 12 Щ, растворяли в 2 млтетрагидрофурана и добавляли 20 мг 10;4в/в палладия на углероде. Атмосферу в реакционном сосуде затем заменяли на водород, используя аспиратор. Реакционнуюсмесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем выдерживали в течение ночи. В конце этого временисмесь проявляли при помощи препаративной тон кослойной хроматографии (1 мм), используя смесь (1:1, объемы) циклогексана иатил ацетатэ в качестве проявляющего растворителя, цтобы получить 10 мг (выход41,200) каждого из двух соединений (которые имеют заместит ель в 2-позиции в Я- илиЯ-конфигурациях),2 В-Соединение (имеющее низкое Взначение)Спектр ядерного магнитного резонанса(СОСз, 270 МГц) д долей на миллион;0,85 - 0,90 (9 Н, триплет, Л = 6,34 - 6,36 Гц),1,20-1,68 (62 Н, мультиплет), 2,17 - 2,23 (2 Н,мультиплет), 2,34 - 2,47 (2 Н, мультиплет),3,10 (1 Н, дублет, 3 = 4,5 Гц), 3,18-3,27 (2 Н,мультиплет), 3,54 - 3,61 (1 Н, мультиплет),3,92-4,03 (ЗН, мультиплет), 4,27 - 4.36 (1 Н,мультиплет), 4,78 (1 Н, квартет, Л = 9,2 Гц),5,02 - 5,11 (1 Н, мультиплет), 5,36 (1 Н, триплет, Д =3,4 Гц),5,53(1 Н, триплет, Л =9,3 Гц),6,87 - 6,91 (1 Н, мультиплет), 7,14 - 7,39. (10 Н,мул ьти пл ет).Инфракрасный спектр поглощения(Нуйоль) умакс, см: 3500, 3450, 3375, 2900,2850, 1730, 1680, 1600.25-Соединение (имеющее высокое Я 1 значение):Спектр ядерного магнитного резонанса(Нуйоль) смаке см , 3500, 3450, 3375, 2900,2850, 1730, 1680, 1600,12(п) 2-Деокси-В или 5) 2,2-дифтор-З-окситетрадеканоиламино)-3-0-Я)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-О-глюкопираноэил-фосфат60 мг отдельно каждого из соединений,полученных как это описано в примере 12(9),растворяли в 2 мл тетрагидрофурэна и добавляли 5 мг окиси платины. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяливодородом, используя аспиратор, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В конце этоговремени окись платины удаляли фильтрацией. а тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобыполучить соединения из заголовка примерас заместителями в 2-позиции либо в В-, либов Я-конфигурации, Соединение, имеющееболее высокое В 1-значение, получали в количестве 50 мг (выход 95 ) из исходногосоединения, имеющего более высокое значение, а соединение, имеющее более низкое Ю-значение, получали в количестве 52мг (выход 97) из исходного соединения,имеющего более низкое И-значение. Ис-,пользуемым проявляющим растворителембыла смесь (8;5:2:1, объемы) хлороформа,этанола, уксусной кислоты и воды,2 В-соединение (имеющее более низкоеВ 1-значение):Спектр ядерного магнитного резонанса(1 Н, мул ьтиплет), 4,07 - 4,11 (1 Н, мультиплет),4,49 - 4,66 (ЗН, мультиплет), 4,88 - 4,98 (1 Н,мультиплет), 5,18 - 5,29 (1 Н, мультиплет),5,71-5,81 (2 Н, мультиплет), 6,17-6,32 (1 Н,мультиплет).Инфэкрасный спектр поглощения (Нуйоль) смаке см3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590,1540, 1490, 1460.25-соединение (имеющее высокое В 1- значение):Спектр ядерного магнитного резонанса-1,3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490, 1460.П р и м е р 13. 1,2-Дидеокси-фтор- (й)-3-окситетрадеканоиламино 3-3-0-(В)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил 3-а-О- глюкопиранозил-фосфат13(а) Аллил 2-деокси-амино,6-0-изопропилиден-а-О-глюкопиранозид10 г аллил 2-деокси-трифторацетиламино,6-0-изопропилиден-а-О-гл юкопиранозида полученного как это описано в примере 1(с)3 растворяли в 200 мл этанола (99:5%) и в полученный в результате раствор добавляли 1 Н водный раствор гидрата окиси натрия, затем смесь нагревали до дефлегмации на 4 часа, В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Слой атил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали, а этил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате маслянистый остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 60 МГц) д долей на миллион:1,42 (ЗН, синглет), 1,50 (ЗН, синглет), 2,98 (2 Н, широкий), 3,5-4,4 (5 Н, мультиплет), 4,6 - 6,3 (7 Н, мультиплет).Элементный анализ;Рассчитано для С 12 Н 2 К 05 (молекулярный вес, 259,3):С 55,58 Н 8,16 й 5,40%Найдено: С 55,37 Н 8,05 й 5,40% 13(Ь) Аллил 2-деокси-(Зй)-3-бензилокситетрадеканоиламино 3-4,6-0-изопропили ден-а-О-глюкопиранозид и аллил 2-деокси-(ЗЯ)-3-бензилокситетрадеканоиламино 3-4, б-изопропилиден-гк-О-глюкопиранозид5 г (19,3 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 13(а), растворяли в 100 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор затем добавляли 6,8 г (+)-3-бензилокситетрадекановой кислоты, затем 4,78 г й,й-дициклогексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного цаса. В конце этого времени смесь фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении. а остаток разбавляли этил ацетатом, Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; его затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего его фильтровали и слой этил ацетата удаляли из фильтрата выпариваниел при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (9;1), объемы циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 4,1 г 3-В-изомера соединения из заголовка примера (й 1 = 0,289) и 4,2 г 3-Я-изомера соединения из заголовка примера (В 1 = 0,196), соответственно. ЗВ-соединение:Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Рмакс, см: 3510, 3280, 1643,Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,88 (ЗН, триплет, 1 = 6,9 Гц), 1,20 - 1,41 (18 Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56 - 1,70 (2 Н, мультиплет), 2,43 (1 Н, дублет дублетов 3 = 6,9 и 15,4 Гц), 2,56 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 3,7 и 15,0 Гц), 3,19-3,29 (1 Н, мультиплет), 3,46 - 3,63 (2 Н, мультиплет), 3,75 - 3,94 (5 Н, мультиплет), 4,18 - 4,24 (1 Н, мультиплет), 4,36 (1 Н, дублет, Л = 2,6 Гц), 4,45 - 4,63 (ЗН, мультиплет), 5,12- 5,26 (2 Н, мультиплет), 5,70 - 5,88 (1 Н, мультиплет), 6,72 (1 Н, дублет, 3 = 5,9 Гц), 7,30 - 7,37 (5 Н, мультиплет).ЗЯ-соединение:Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Рмакс, см; 3510, 3280, 1643,Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц) д долей на миллион:0.88 (ЗН, триплет 3 = 6,6 Гц), 1,15 - 1,73 (20 Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,53 (ЗН, синглет), 2,35 - 2,62 (2 Н, мультиплет), 3,02 (1 Н, дублет 3 = 2,6 Гц), 3,55-4,25 (9 Н, мультиплет), 4,54, 4,59 (2 Н, АВ-квартет, 3 = 11,4 Гц), 4,78 (1 Н, дублет, 3 = 3,7 Гц), 5,10- 5,28 (2 Н, мультиплет), 5,66 - 5,84 (1 Н, мультиплет), 6,77 (1 Н, дублет, 3 = 8,8 Гц), 7,25 - 7,37 (5 Н, мультиплет), 6,77 (1 Н, дублет, 3 = 8,8 Гц),7,25 - 737 (5 Н, мультиплет),13(с) Аллил 2-(В)-3-бензилокситетрадеканоиламино 3 -2-деокси-О-(Я)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил 3-4,6-0-изопропи лиден-а-О-глюкопиранозид и аллил 2-(Я)-3 бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси1 г соединения (либо 3 В-соединения. либо 3 Я-соединения), полученного как это описано в примере 13(Ь), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и в раствор добавляли 0,869 г 3(В)-тетрадеканоилокситетрадекановой кислоты. Далее, в смесь добавляли 0,466 г И,й-диметилциклогексилкарбодиимида и 0,233 г 4-диметиламинопиридина, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь затем фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом, после чего смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водньм раствором хлорида натрия в указанном порядке; ее затем сушили над безводным сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и атил ацетат удаляли из Фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (85;15, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 1,23 г (выход 70%) 3 В-изомера соединения из заголовка примера и 1,27 г (выход 73%) 3 Я- иэомера соединения из заголовка примера, соответственно.3 В-соединениеИнфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) умакс, см: 3350, 1730, 1650, 1530, 1470, 1370.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион,0,80 - 1,00 (9 Н, мультиплет), 1,00 - 1,80 (68 Н, мультиплет), 2,10 - 2,70 (бН, мультиплет), 3,60 - 4,40 (ЯН, мультиплет), 4,49-4,54 (2 Н, дублет, Л =- 11,7 Гц), 4,65-4,90 (1 Н, мультиплет),. 5,03 - 5,35 (4 Н, мультиплет), 5,60- 5,95 (1 Н, мультиплет), 6,25 (1 Н, дублет, Л = 9,5 Гц), 7,25 - 7,65 (5 Н, мультиплет).35-соединение:Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ъакс. см; 3400, 1730, 1670, 1650,Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС 3, 270 МГц) д долей на миллион;0,80-0,97 (9 Н, мультиплет), 1;10-1,70 (68 Н, мультиплет), 2,12 - 2,64 (бН, мультиплет), 3,63-3,90 (6 Н, мультиплет), 3,95-4.05 (1 Н, мультиплет), 4,22-4,34 (1 Н, мул ьтиплет), 4,49, 4,60 (2 Н. дублет, 1 = 11,4 Гц), 4,78 (1 Н, дублет, 1 = 3,7 Гц), 5,05-5,23 (4 Н, мультиплет), 5,60-5,77 (1 Н, мультиплет), 6,85 (1 Н, дублет, 1 = 9,2 Гц), 7,25 - 7,40 (5 Н, мультип лет).13(б) Аллил 2-ЦВ)-3-бензилокситетрао деканоиламино-деокси-0-В)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоип-а-О-гл юко 510 1пиранозид и аллил 2-5)-3-бензилокситетрадеканоиламино-деокси-0-В)-3-" тетрадеканоилокситетрадеканоил-а-О-глюкопиранозид1 г отдельно каждого из ЗВ-изомера и ЗЯ-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(с), растворяли в 20 мл 90% уксусной кислоты и раствор перемешивали при температуре 55 - 60 С в течение 1 часа, Уксусную кислоту затем удаляли выпариванием при пониженномдавлении, а остаток разбавляли этилацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого15 карбоната натрия и насыщенным воднымраствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее подвергали очистке с. использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (3:2,20 обьемы)циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,6 г (выход57%) ЗВ-изомера соединения из заголовкапримера и 0,66 г (выход 68%) 31-изомерасоединения из заголовка примера, соответ 25 ственно.3 В-соединение:Инфракрасный спектр поглощения(нуйоль) умакс см3480, 3400,3300, 1735, 1720, 1700, 1650,30 1465, 1380, 1310.Спектр ядерного магнитного резонанса(Нуйоль) Рмакс см: 3280, 1737, 1722, 1643,45 1550, 1466, 1177, 1103, 1053.Спектр ядерного магнитного резонансабензилоксикарбонил-(5)-З-бензилокси-, тетрадеканоиламино)-2-деокси-0-(й)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил )-а- О-глю- копиранозид0,645 г отдельно каждого ЗК-изомера и ЗЯ-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(О), растворяли в 10 мл метиленхлорида, В раствор добавляли затем 0,136 г бензилоксикарбонилхпорида и 0,122 г 4-диметиламинопиридина при одновременном охлаждении, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния, Ее затем фильтровали и атил ацетата удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (4:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 0,46 г (вывод 63 7 ) каждого из 3 й-изомера соединения из заголовка примера и 3 Я-изомера соединения из заголовка примера, соответственно.3 В-соединение:Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Рмакс см: 3500, 3310, 1730, 1650, 1545, 1465, 1380, 1305, 1280.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион:0,80 - 0,96 (9 Н, мультиплет), 1,10 - 1,70 (62 Н, мультиплет), 2,22 - 2,60 (6 Н, мультиплет), 3,34 (1 Н, дублет, Л = 4,0 Гц), 3,53 - 3,66 (1 Н, мультиплет), 3,72 - 2,90(ЗН, мультиплет), 3,95 - 4,05 (1 Н, мультиплет), 4,20 - 4;32 (1 Н, мультиплет), 4,35 - 4,52 (2 Н, мультиппет), 4,49, 4,56 (2 Н, дублет, Л = 11,7 Гц), 4,77 (1 Н, дублет, Л = 3,7 Гц), 5,00 - 5,25 (6 Н, мультиплет), 5,62-5,78 (1 Н, мультиплет), 6,29 (1 Н, мультиплет), 7,22 - 7,43 (10 Н, мультиплет),35-соединение:Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) юмакс. См ,3500, 3290, 1787, 1720, 1647, 154.6, 1466. 1282,Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц) д долей на миллион:0,82 - 0,93 (9 Н, мультиплет), 1,16 - 1,65 (62 Н, мультиплет), 2,22 - 2,50 (6 Н, мультиплет), 3,33 (1 Н, дублет,.3 = 4,0 Гц), 3,55 - 3,67 (1 Н, мультиплет), 3,67 - 3,90 (ЗН, мультиглет), 3,96 - 4,05 (1 Н, мультиплет), 4,18 - 4,30 (1 Н, мультиплет), 4,37 - 4,52 (2 Н. мупьтиплет), 510 4,49, 4,57 (2 Н, дублет, Л = 11,4 Гц 1, 4,83 (1 Н, дублет, 3:= 3,3 Гц), 5,00-5.22 (БН, мультиплет), 5,60-5,77 (1 Н, мультиплет). 6,76 (1 Н, дублет 3 =- 8,8 Гц). 7,25 - 7,42 (1 ОН, мупьтиппет).13 Аллип 2-деокси-О-бензилоксикарбонил-(Р)-3-бензилокситетрадеканоиламино)- 4-0-дифенипфосфорил-0-(Р)- Зтетрадеканоилокситетрадеканоип)- а-О- гпюкопиранозид и аллип 2-деокси-0-бензипоксикарбонил(5)-3-бензилокситетраде к а н о ил ам ин о 1- 4-О-дифен илфосфоУ/рил-О-К)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил 1- а-О-глюкопиранозид15 11,3 г отдельно каждого Й-изомера и35-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(е). растворяли в 230 мл метиленхлорида и в раствор добавляли 8,22 г дифенил хлорфосфата и 7,48 г 20 4-метилендиаминопирлдина. Полученную врезультате смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, В конце этого времени метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давле нии, а остаток разбавляли атил ацетатом,Разбавленную смесь промывали насыщен- .ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после ЗО чего ее сушили над безводным сульфатоммагния. Затем ее фильтровали, а атил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке с использованием хроматографиче ской колонны на силикагеле, используясмесь(7:3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 6,12 г (выход 45 ) ЗВ-изомера соединения иэ заголовка примера и 11.34 г (выход 83) 40 3 Я-изомера соединения из заголовка примера, соответственно.3 й-соединение:Инфракрасный спектр поглощения(Нуйоль) 1 макс см: 1735, 1720, 1665, 1590, 45 1485, 1255, 1066, 965.Спектр ядерного магнитного резонанса10 15 ется незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно только один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (с), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких незамещенных групп включают пиранильную, фурильную, пиридильную, пиперазинильную, пиперидильную, тетрагидропиранильную (например, тетрагидропиран- ил ьную), тетрагидротиопиранильную (например, тетрагидротиопиран-ильную), тетрагидрофуранильную (например, тетрагидрофуран-ильную), и тетрагидротиенильную (например, тетрагидротиен- ильную) группы; примеры таких замещенных групп включают З-бромтетрагидропиран-ильную, 4-метокситетрагидро- пиран-ильную, и 4-метокситетрагидротиен-ильную группы; из вышеперечисленных групп предпочтительными являются тетрагидропиранильная, тетрагидротиопиранильная, тетрагидрофурильная и тетрагидротиенильная группы и их замещенные эквиваленты;групп формулы дрор р д 1 а ь и 1 с независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 (например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, гексильная, изогексильная и 2-метилпентильная группы) и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10 (предпочтительно фенильная группа), причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже (например, из тех арильных групп, примеры которых приведены выше); примерами замещенных силильных групп являются триалкилсилипьные группы (такие как, например, триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди-трет-бутилсилильная и триизопропилсилильная группы), и тризамещенные силильные группы, содержащие в качестве заместителей 1 или 2 арильные группы и, соответственно, 2 или 1 алкильные группы (такие как, например, дифенилметилсилильная, дифенил-трет-бутилсилильная, дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы);алкоксиалкильных групп, в которых каждая из алкоксильных и злкильных частей 20 25 30 35 40 45 50 55 содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких алкильных групп уже приведены выше, а примерами алкоксильных групп являются алкоксильные группы, примеры которых приведены для алкоксизамещенных ацильных групп; например; алкоксиметильные группы. такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная,бутоксиметильная, изобутоксиметильная, втор-бутоксиметильная, пентилоксиметильная, изопентилоксиметильная. 2-метил-бутоксиметильная, гексилоксиметильная, изогексилоксиметильная и 2-метилпентилоксиметильная группы; алкоксиэтильные группы, такие как 1- и 2-метоксиэтильная, 1- и 2-этоксиэтильная, 1-и 2-пропоксиэтильная, 1- и 2-изопропоксиэтильная, 1- и 2-бутоксиэтильная, 1- и 2-изобутоксиэтильная, 1- и 2-втор-бутоксиэтильная, 1- и 2-пентилоксиэтильная, 1- и 2-изопентилоксиэтильная, 1- и 2-(2-метилбутокси)этильная, 1- и 2-гексилоксиэтильная, 1-и 2-изогексилоксиэтильная и 1- и 2-(2-метил пентилокси)этильная группы; а также алкоксипропильные группы, такие как 1,1-диметил-метоксиметильная, метоксипропильная и 1-метил- метоксиэтильная группы; аралкильных групп, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, поичем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрированных примерами ниже; когда арильная группа является замещенной, она предпочтительно содержит от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, например, бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, З-фенилпропильная, а-нафтилметильная, 3- нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, а-нафтилдифенилметильная, 9-антрилметильная, 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензил ьная. 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, 4-цианофенилдифенилметильная, бис(2-нитрофенил)метильная и пиперонильная группы;алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содержит от 1до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например: метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикаобонильная. изо 1836378 1203 Я-соединение;Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) умакс см 1: 3350, 1745, 1650, 1590, 1490, 960,Спектр ядерного магнитного резонанса (СРОз, 270 МГц) д долей на миллион:0,80 - 0,93 (9 Н, мультиплет), 1,10 - 1,65 (62 Н, мультиплет), 2,08 - 2,20 (2 Н, мультиплет), 2,30 - 2,52 (4 Н, мультиплет), 3 65 - 3,87 (2 Н, мультиплет), 3,93-4,05(2 Н, мультиплет), 4,16 - 4,35 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,61 (2 Н, дублет, 3 = 11,4 Гц), 4,72 (1 Н, дублет, дублетов,З = 92 и 47 Гц),485(1 Н, дублет, 3 =33 Гц), 5,01 - 5,20(5 Н, мультиплет),5,39 (1 Н, дублет дублетов, 1 = 9,2 и 10,6. Гц), 5,59 - 5,74 (1 Н, мультиплет), 6,86 (1 Н, дублет, 3 = 8,8 Гц), 7,10-7;20 (20 Н, мультиплет).13(9) 2-Деокси-0-бензилоксикарбонил-ИВ)-3-бензилокситетрадеканоилами но)-4- О-дифенилфосфорил-0-В)-3-тетрадекан оилокситетрадеканоил)-О-гл юкопи ранозид и 2-деокси-0-бензилоксикарбонил-(-3-бензилокситетрадеканоилам ино- 0-дифенилфосфорил-0-Я-тетрадеканоилокситетрадеканоил)- О в глюкопиранозид0,28 г отдельно каждого из ЗВ-изомераи ЗБ-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13 Я, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 8,9 мг гексафторфосфата 1,5-дициклооктадиеноил(метилендифенилфосфин)иридия. Затем реакционный сосуд продували азотом, затем водородом, чтобы активировать иридиевый комплекс, после чего атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом, Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, поле чего в нее добавляли 0,5 мл воды, 0,1 г иода и 0,066 г пиридина, Далее, смесь перемешивали при. комнатной температуре в течение еще 30 минут. В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне с силикагелем, используя смесь (7:3, обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,23 г (выход 8400) Й-изомера соединения из заголовка примера и 0,24 г (выход 88 с) ЗВ-изомера соединения из заголовка примера, соответственно,ЗВ-соединение:Инфракрасный спектр поглощения(нуйоль) юмакс см: 3320, 1735, 1650, 1590,1535, 1490, 1455.5 Спектр ядерного магнитного резонанса,3 = 1,1 и 4,4 Гц), 3,82-3,93 (1 Н, мультиплет),4,10 - 4,39 (4 Н, мультиплет), 4,39, 4,60 (2 Н,АВ-квартет., 3 = 11,0 Гц), 4 68 (1 Н, дублетдублетов, Л = 9,2 и 18,3 Гц), 5,00-5,13 (4 Н,15 мультиплет), 5,39 (1 Н, дублет дублетов, 3 =9,2 и 11,6 Гц), 6,22 (1 Н, дублет, Л = 8,8 Гц),7,09 - 7,39 (20 Н, мультиплет),3 Я-соединение:Инфракрасный спектр поглощения20 (жидкая пленка) Ъакс см: 3600-3200, 1748,1640, 1540, 1490, 961.Спектр ядерного магнитного резонанса,3 = 9,2 и 10,6 Гц), 6,86 (1 Н, дублет, Л = 8,4 Гц),7,08-7,40 (20 Н, мультиплет).13(В) 6-0-БензилоксикарбонилВ)-335 бензилокситетрадеканоиламино)-1,2-дидеокси-О-дифен илфосфорил-1-фтор-0- //В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил -аО-глюкопиранозид1,36 г (8,44 ммоля) трифторида диэтила 40 миносеры (ТОДА) растворяли в 30 мл сухого метиленхлорида и в раствор постепеннодобавляли 25 мл раствора 2,74 г (2,11 ммоля) 2-деокси-0-бензилоксикарбонилгКВ)-3-бензилокситетрадеканоиламино 1- 4-045 -дифенилфосфорил-0-ЦВ)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил-О-глюкопиранозидаполученного как это описано в примере13(9 в сухом метилен хлориде, Далее,смесь перемешивали в течение 1 часа при50 одновременном охлаждении льдом. В концеэтого времени реакционную смесь сливали в 130 мл смеси лед-вода, чтобы собратьслой метилен хлорида. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и промыва 55 ли насыщенным водным растворомхлорида натрия; затем его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженномдавлении. Остаток подвергали очистке припомощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь(8:2, объемы) циклогексана и атил ацетата в качествеэлюентэ, чтобы получить 1,10 г (выход 40%)а-фтор изамера соединения из заголовкапримера и 1,14 г (выход 42%) ф-фтор изомера соединения из заголовка примера, соответственно, оба в форме белого твердоговещества.а -фтор. соединение:Инфракрасный спектр поглощения(нуйоль) Рмакс см: 3320- 1745- 1725, 1662,1590;Элементный анализ:Рассчитано для С 75 Н ш ИОт 4 ЕР;С 69,26, Н 8,60. й 1,60 Е 1,46 Р 2,38%Найдено: С 69,25, Н 8,53, й 1,07, Е 1,44,Р 2 51%13 1,2-Дидеокси-0-дифенилфосфорил-фтор-(В)-3-окситетрадеканоиламино)-3-0;(В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а -О-глюкопиранозид0,4 г глюкопираноэил фторида, полученного как это описано в примере 13(В), растворяли в б мл, тетрагидрофурана и вполученный в результате раствор добавляли0,4 г 10,4 в/в палладия на углероде, В смесьдобавляли 24 мл метанола и 50 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4часов в потоке водорода. В конце этоговремени палладий нэ углероде удаляли изреакционной смеси при помощи фильтрации, используя вспомогательное фил ьтрующее средство Целит, а фильтрат сушиливыпариванием при пониженном давлении.Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (6:4, объемы)циклогексана и атил ацетэта в качестве элюента, чтобы получить 0,1 г (выход 30%) соединения из заголовка примера в формепорошка. Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Рмакс см: 3550, 3420, 1732, 1646, 1590.130) 1,2-Дидеокси-фто р-(В)-3-окситетрэдеканоилам ино-0-(В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а -О-гл ю коп иранозил-фосфатэ 15 20 25 30 35 40 45 50 85 мг соединения, полученного как это описано в примере 13. растворяли в 5 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 17 мг окиси платины. после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. Далее, реакционную смесь затем нагревали до 45" С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего его фильтровали, используя фильтрующее вспомогательное средство Целит. Растворитель затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 97%) соединения из заголовка примера в виде порошка.Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион:0,82 - 0,95 (9 Н, мультиплет), 1,15 - 1,90 (62 Н, мультиплет), 2,48 (2 Н, триплет, 3 - 7,3 Гц), 2,80-2,90 (2 Н, мультиплет), 3,06-3,30 (2 Н, мультиплет), 4,01 - 4,бО(7 Н, мультиплет), 5,00 - 5,50 (2 Н, мультиплет), 5,71 (1 Н, триплет, 1 = 5,9 Гц), 5,97 (1 Н, дублет дублетов, 3 = 2,4 и 52,5 Гц), 6,06 (1 Н, триплет, Л = 10,3 Гц), 9,56 (1 Н, дублет 3 = 9,3 Гц),Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) иас см: 3250, 1722, 1645, 1550,П р и м е р 14. 1,2-Дидеокси-фтор- / М (Я)-3-окситетрэдеканоиламино)-3-0-(В)- 3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)- а -О-глюкопиранозил-фосфат14(а) 6-0-Бенэилоксикарбонил-(Я)-3- бензилокситетрадеканоиламино)-1,2- дидеокси-О-дифенилфосфорил-фтор-0-(В) -3-тетрэдеканоилокситетрадеканоил)-а-О- глюкопиранозид1,49 г трифторида диэтиламиносеры растворяли в 30 мл сухого метиленхлорида и постепенно добавляли 30 мл раствора 3,0 г (2,31 ммоля) 2-деокси-б-бензилоксикарбонил-(Я)-3-бензилокситетрадекано иламино)- 4-0-дифенилфосфорил-0-(В)- 3-тетрадекэноилокситетрадеканоил)-О-гл юкопиранозида полученного как это описано в примере 13(ц в сухом метиленхлориде, при одновременном охлаждении льдом. После завершения добавления смесь перемешивали при одновременном охлаждении в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 150 мл смеси льда-воды и спой метилен хлорида собирали. Водный слой экстрагировали метилен хлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пони 123 1836378женном давлении, В остаток добавляли 5 гсиликагеля (М 9385, поставляемого фирмойМерк) и 100 мл метиленхлорида, и смесьперемешивали в течение ночи, чтобы превратить й, Р-фтор соединения в й-фтор-соединения, Далее, силикагель удалялифильтрацией и метилен хлорид удаляли изфильтрата выпариванием при пониженномдавлении, Затеи. остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь., (85:15, объемы) циклогексана и атил ацетатав качестве элюента, чтобы получить 2,4 г(выход 80%) соединения из заголовка примера,Инфракрасный спектр поглощения(нуйоль) умакс. см3390, 1740, 1650, 1590.14(Ь) 1,2-Дидеокси-0-дифенилфосфорил-фтор-(Я)-3-окситетрадеканоиламино)- 3-0-КВ)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а-О-глюкопиранозид1,82 г соединения, полученного как этоописано в примере 14(е), растворяли в 12 млтетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 1,8 г 10% в/в палладия на углероде. В смесь затем добавляли45 мг метанола и 70 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали прикомнатной температуре в течение 5 часовв потоке водорода, Далее, палладий на углероде удаляли из реакционной смеси фильтрацией, используя вспомогательныйфильтрующий материал Целит, а фильтратсушили выпариванием при пониженномдавлении, Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографиина силикагеле, применяя смесь (6;4, объемь 1)циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,38 г(выход 25% соединения из заголовка примера в видетвердого вещества,Инфракрасный спектр поглощения(Нуйоль) Рмэкс см: 3600-3100, 1740, 1720,1645, 1590.Элементный анализ;Рассчитано для С 6 оН 99 ЙО 12 ГР;С 66,95 Н 9,27 Н 1,30 Е 1,76 Р 2,88%Найдено: С 67,04 Н 8,98 й 1,37 Г 1,59 Р3,06%14(с) 1,2-Дидеокси-фтор-с)-З-окситетраде ка и о ил а ми н о 1-3-0-В)-3"-тет радеканоилокситетрадеканоил)-а-О-глюкопиранозил-фосфат80 мг соединения, полученного как этоописано в примере 14(Ь), растворяли в 3 ллсухого тетрагидрофурана и в полученный врезультате раствор добавляли 16 мг окисиплатины, после чего смесь перемешивалипри комнатной температуре в течение 4 часов5 10 в потоке водорода, Реакционную смесь затем нагревали до 45 С, чтобы растворитьнерастворенные материалы, после чего ее фильтровали, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит. Раствори- тель затем удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении,чтобы получить 60 мг (выход 87%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества,Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион 0,80 - 0,97 (9 Н, мультиплет), 1,10 - 1,9015 (62 Н, мультиплет), 2,46 (2 Н, триплет, ) = 7,3Гц), 2,82 (2 Н, дублет, Л = 5,9 Гц), 3.04-3,25(нуйоль) 4 макс см; 3550, 3300, 1730, 1650.П р и м е р 15, 2,6-Дидеокси-б-фтор-,25 В)-3-окситетрареканоиламино)-3-0-В)- 3 тетрадеканоилокситетрадеканоил)-О-глюкопиранозил-фосфат15(а) Аллил 2-НВ)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси-0-третичн.- бутил 30 диметилсилил-0-В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил 1-а-О-глюкопиранозид0,49 г (0,5 ммоля) аллил 2 Щ-бензилокситетрадеканоиламино-деокси-0 В)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)35 а- О-глюкопиранозида (полученного какэто описано в примере 13(б растворяли в10 мл сухого метиленхлорида, и в полученный в результате раствор добавляли.0,15 г (1,25 ммоль) 4-диметиламинопириди 40 на и 0,11 г (0,75 ммоль) третичн,-бутилдиметилсилилхлорида, Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение4 часов, после чего метилен хлорид удаляливыпариванием при пониженном давлении.45 Остаток разбавляли этол ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщеннымводным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над50 безводным хлоридом натрия. Смесь концентрировали при помощи вь 1 париванияпри пониженном давлении, Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле,55 применяя смесь (85:15, обаемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобыполучить 0,53 г (выход 97%) соединения иззаголовка примера в виде бесцветного масла, 125 1836378Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС 3, 270 МГц) д долей на миллион;0,08 (6 Н, синолет), 0,82-0,94 (18 Н, мультиплет), 1,16-1,67 (62 Н, мультиплет), 2,28 (2 Н, триплет, .3 = 7,6 Гц), 2,35 (2 Н, дублет, 3 = 5,9 Гц), 2,42 - 2,63 (2 Н, мультиплет), 3,30 (1 Н, широкий синглет), 3,60 - 4,10 (7 Н, мультиплет), 4,18 - 4,30 (1 Н, мультиплет), 4,49, 4,54 (2 Н, АВ/квартет, Л = 12,0 Гц), 4,77 (1 Н, дублетЗ = 3,9 Гц), 5,04-5,22 (4 Н, мультиплет), 5,65-5,82 (1 Н, мультиплет), 6,27 (1 Н, дублет, 3 = 9,3 Гц), 7,22-7,35 (ЯН, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) имакс см: 3550-3150, 1730, 1650.15(Ь) Аллил 2-В)-3-бензилокситетрадека н оил ам и но 1-2-део кси-0-дифе н илфос форил-б-О-третич.-бутилдиметилсилил-З-О-КВ) -3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а-О- глюкопирэнозид100 мг (0,09 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 15(э), и 34 мг (0,27 ммоля) 4-диметиламинопиридина растворяли в 2 мл сухого метилена хлорида и в полученный в результате раствор медленно добавляли 1 мл раствора 70 мг (0,27 ммоля) дифенилхлорфосфата в сухом метиленхлориде. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении; остаток разбавляли атил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия вуказанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (9:1, объемы) циклогексана и этилацетатэ в качестве элюента, чтобы получить 110 мг (выход 94%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз,270 МГц) д долей на миллион:0,013 (6 Н, синолет), 0,82-0,95 (18 Н, мультиплет), 1,10 - 2,66 (62 Н, мультиплет), 2,14 (2 Н, триплет, 3 = 6,3 - 8,3 Гц), 2,35 (2 Н. дублет, 3 = 5,9 Гц), 2,44 (2 Н, дублет, 3 = 6,8 Гц), 3,65 - 4,12 (7 Н, мультиплет), 4,23-4,35 (1 Н, мультиплет), 4,53, 4,57 (2 Н, АВ-квартет, ,1 =11,5 Гц),4,67 (1 Н, дублет дублетов, Л = 9.3 и 18, б Гц), 4,80 (1 Н, дублетЗ = 3,4 Гц), 5,05 - 5,26(ЗН, мультиплет), 5,43 (1 Н, дублет дублетов, .) = 9,3 и 10.7 Гц), 5,67 - 5,85 (1 Н, мультиплет), 6,23 (1 Н, дублет, Л = 9,3 Гц), 7,12 - 7,40 (15 Н, мультиплет), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Инфракрасный спектр поглощения(жидкая пленка) 1 мзкс см 1: 3350, 1740, 1675,1590.15(с) Аллил 2-В)-3-бензилокситетрадеканоиламино 1-2-деокси-0-дифен илфосфорил-0-В)-3-тет радека н оил о к сите т радеканоил 1- и-О-глюкопиранозид100 мг соединения, полученного как этоописано в примере 15(Ь), растворяли в 2 млтетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 0,4 мл 3 К водногораствора хлористоводородной кислоты, поСле чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, Вконце этого времени тетрагидрофуранудаляли выпариванием при пониженномдавлении. Остаток растворяли в этил ацетате и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия инасыщенным водным раствором хлориданатрия в указанном порядке, после чегосмесь сушили над безводным сульфатоммагния и концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощиоперативной хроматографии на силикагеле, .используя смесь (7;3, обьемы) циклогексанаи этил ацетата в качестве элюента, чтобыполучить 90 мг (выход 950 ) соединения иэзаголовка примера в виде твердого вещества,Инфракрасный спектр поглощения(нуйоль) эмакс, см ": 3470, 3330, 1735, 1720,1650 1590.Элементный анализ:Рассчитано для С 7 оН 11 о 01 зКРС 69,80 Н 9,20 й 1,16 Р 2,57 Найдено: С 70.07 Н 9,20 И 1,21 Р 2,30%15(с 1) Аллил 2-(В)-3-бензилокситетрадеканоилэмино,б-дидеокси-0- дифенилр(фосфорил-фтор-0-В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-й-О-глюкопи раноэид0,7 мл раствора 70 мг (0,06 ммоля) соединения, полученного как описано в примере 15(с), в сухом метиленхлориде медленнодобавляли в 0,8 мл раствора 40 мг(0,23 ммоля) трифторида диэтиламиносеры в сухомметиленхлориде при одновременном охлаждении льдом и смесь перемешивали приодновременном охлаждении льдом в течение 3 часов. В конце этого времени смесьперемешивали при комнатной температурееще в течение 30 минут. Реакционную смесьзатем сливали в 40 мл льда и воды, и слойметиленхлорида собирали, Водный слойэкстрагировали метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводнымсульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь(8:2, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 60 мг (выход 87 о ) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества,Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион;0,88 (9 Н, триплет 3 = 7,3-7,8 Гц), 1,10- 1,65 (22 Н, мультиплет), 2,15 (2 Н, триплет, 3 = 7,6 Гц), 2,34 (2 Н, дублет, 3 = 5,9 Гц), 2,42 (2 Н, дублет, 3 = 6,3 Гц), 3,70 - 4,07(4 К, мультиплет). 4,27 - 4,55 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,55 (2 Н, АВ-квартет, 1 =- 11,5 Гц), 4,69 (1 Н, дублет дублетов, 1 = 9,3 и 19,9 Гц), 4,84 (1 Н, дублет, 1 = 3,9 Гц), 5,03-5,24 (3 Н, мультиплет). 5,43 (1 Н, дублет дублетов, Л = 9,3 и 10,7 Гц), 5,63 - 5,80 (1 Н, мультиплет), 6,25 (1 Н, дублет, Л = 8,8 Гц), 7 12 - 7,38 (15 Н, мультиплет),Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) йлакс см: ЗЗЗО, 1740, 1730, 1660, 1600.15(е) 2-В)-3-Бензилокситетрадеканоиламино,б-дидеокси-0- дифенилфосфорил-фтор-0-ЯЯ)-3-тетрадека ноилокситет радекэноил- О-глюкопиранозэ16 мг (0,019 ммоля) гексафторфосфата бис/метилендифенилфосфин/циклооктад вен иридия (1) добавляли в 10 мл раствора 46 О мг (0,37 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 15(д), в сухом тетрагидрофуране и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали в потоке азота в течение 3 часов. В конце этого времени в реакционную смесь добавляли 0,19 г (0,74 ммоля) иода, 1 мл воды и 0,12 г (1,48 ммоля) пири- дина, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 80 мл атил ацетата и промывали 5% в/о водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбонэта натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния, Далее, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (75:25, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюентз, чтобы получить 370 мг (выход 85 ) соединения из заголовка примерз в виде светло- желтого твердого вещества.Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц) д долей на миллион;1,07 - 1,72 (62 Н, мультиплет), 2,15 (2 Н, триплет, 1 = 7,6 Гц), 2,25 - 2,45 (5 Н, мультиплет), 3,82 - 4,25 (ЗН, мультиплет), 4,39, 4,62 (2 Н, АВ-квартет. Л = 11,2 Гц),4,42 (2 Н, дублет дублетов, 3 .= 2,4 и 46,9 Гц), 4,67 (1 Н, дублет дублетов 1 = 9,3 и 19,1 Гц), 5,04 (1 Н. дублет,510 Л = 3,4 Гц), 5,04 - 5,15 (1 Н, мультиплет), 5,41 0.135 г соединения, полученного как это описано в примере 15(1), растворяли в 8 мл тетрагидрофурана и в полученный в резуль(1 Н, дублет дублетов, 3 = 9,3 и 10,7 Гц), 6,22.1590.15 Щ 2,6-Дидеокси-0-дифенилфосфо 20 рил-фтор-В)-3- окситетрадеканоиламино-0-В)-3-тетрадекэноилокситетрадеканоил- О-глюкопираноза370 мг соединения, полученного как этоописано в примере 15(е), растворяли в 4 мл25 тетрагидрофуранэ и в полученный в результате раствор добавляли 0,37 г 10 ов/впалладия на углероде, В смесь затем добавляли 24 мл метанола и 2 капли муравьинойкислоты, после чего смесь перемешивали30 в течение 3 часов в потоке водорода, одновременно подогревая до 35 С, Далее,реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном, а палладий на углероде из нееудаляли фильтрацией, используя вспомога 35 тельное фильтрующее средство Целит. Затем фильтрат сушили выпариванием припониженном давлении. Остаток подвергалиочистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь40 (65:35, обьемы) циклогексана и атил ацетатав качестве элюента, чтобы получить 220 мг(выход 65 о ) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества,Инфракрасный спектр поглощения45 (нуйоль) омакс см: 3450 - 3200, 1740, 1642,1595.Элементный анализ:Рассчитано для СбоНюМО 12 ГР,С 66,95 Н 9,27 М 1,80 Е 1,76 Р 2,880 50 Найдено; С 67,00 Н 9,01 й 1,39 Г 1.73 Р2 88 о 15(9) 2,6-Дидеокси-б-фтор-(й)-З-окситетрадеканоиламино-0-(й)- 3-ттетрадеканоилокситетрадеканоил-О-глюкопираноз55 ил.фосфэттате раствор добавляли 27 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в потоке водорода. Реакционную смесь затем разбавляли тетрагидрофураном, чтобы растворить нерастворившиеся материалы, а платину удаляли фильтрацией, Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 107 мг (выход 92 ф) соединения из заголовка примера в виде порошка.Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) долей на миллион:0,80 - 0,98 (9 Н, мультиплет), 1,12-1,95 (62 Н, мультиплет), 2,47 (2 Н, триплет, 1 = 7,3 Гц), 2,77 - 2,92 (2 Н, мультиплет), 2,97-3,36 (2 Н, мультиплет), 3,62-3,70 (1 Н, мультиплет), 4,45-5,80 (7 Н, мультиплет), 6,24 (1 Н, дублет дублетов, Л = 8,8 и 10,7 Гц), 8,88 (1 Н, дублет, ,1 =9 8 Гц),Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) 7 макс см; 3600 - 3200, 1780, 1640, 1380.Элементный анализ:Рассчитано для СвНМК 012 ГР:С 62,38 Н 9,92 Г 1,52 Г 2.06 Р 3,35 Найдено; С 61,56 Н 9,75 К 1,50 Г 1,91Р 3.09/ П р и м е р 16. 2,6-Дидеокси-б-фтор- (5)-3-окситетрадеканоиламино-0-(В)- 3- тетрадеканоилокситетрадеканоил-О-глюко пиранозил-фосфат16(а) Аллил 24(5)-3-бензилокситетрадека ноил а мино о-део кси-б-О-третичн.- бутилйдиметилсилил-0-(В)-3-тетрадеканоилокси тетрадеканоил О-глюкопиранозид0,5 г (0,51 ммоля) аллил 2-(Я)-3-бензило кситетраде ка ноил ам и но-део к с и-0-( В)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил-а - О- глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(б) растворяли в 10 мл сухого метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 0,16 г(1,29 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,12 г (0,78 ммоля) третичн.-бутилдиметилсилилхлорида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом, Смесь затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Далее, ее сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 Элементный анализ:Рассчитано для С 76 Н 1 уКОаР 5;С 69,21 Н 9,48 К 1,06 Р 2,35 Найдено: С 69,37 Н 9,22 К 1,05 Р 2,2916(с) Аллил .2-(Я-бензилокситетрадеканоиламино-деокси-0-дифенилфосфорил-0-(В)-2-тетрадеканоилокситетрадека ноил-а- О-глюкопиранозид0,56 г (0,42 ммоля) соединения, полученного как это описано в и римере 16(в), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добаоляочистке при помощи хроматографии на силикагеле, используя смесь (9;1. обьемы) циклогексана и атил ацетата в качествеэлюента, чтобы получить 0.56 г (выход 99соединения из заголовка примерз в видебесцветного масла,Инфракрасный спектр поглощения(В)-3-тетрадеканоилокситетраде ка ноил О-глюкопиранозид0,56 г (0,51 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 16(а), 0.19 г(1,54 ммоля) 4-диметиламинопиридинарастворяли в 12 мл сухого метиленхлоридаи в раствор медленно добавляли 4 мл раствора дифенил хлорофосфата в сухом метилене, после чего раствор перемешивалипри комнатной температуре в течение 4 часов. В конце этого времени метиленхлоридудаляли выпариванием при пониженномдавлении, а остаток разбавляли этил ацетатом, Затем смесь промывали насыщеннымводным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, послечего его сушили над безводным сульфатоммагния, Растворитель, далее, выпаривалипри пониженном давлении, а полученныйв результате остаток подвергали очисткепри помощи оперативной хроматографиина силикагеле, используя смесь (9:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качествеэлюента, чтобы получить 0,63 г (выход 93 ф )соединения из заголовка примера в видебесцветного масла,Инфракрасный спектр поглощенияли 2 мл 3 И водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в этил ацетате. Далее, смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния, Растворитель затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (7;3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 0,45 г (выход 89%) соединения из заголовка примера в виде порошка,Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) 1 макс см; 3450, 3320, 1730, 1650, 1585,Элементный анализ;Рассчитано для СтоН 1 оИО 1 зРС 69,80 Н 9,20 И 1,16 Р 2,57%Найдено: С 70,07/ Н 9,13 И 1,16 Р2,53 16(0) Аллил 2-Я)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-дидеокси-0-дифенилфос форил-фтор-0-ЯВ)-3-тетрэдеканоилокситетрадеканоил)-а-О-глюкопиранозид4 мл раствора 0,39 г (0,32 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 16(с), в сухом метиленхлориде медленно добавляли в 4 мл раствора 0,21 г (1,3 ммоль) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 часов при одновременном охлаждении льдом; затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в тече ние 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 40 мл смеси ледвода и слой метилен хлоридэ собирали. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии нэ силикагеле, используя смесь (8;2, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,36 г (выход 91 ) соединения из заголовка примера в виде порошка,Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) 1 макс см: 3350, 1740, 1675, 1590.Элементный анализ:Рассчитано для С 70 Н 1 вО 12 ИР г С 69,68 Н 9,11 И 1.16 Р 1,57 Г 2,57 Найдено: С 69,88 Н 9,09 И 1,19 Р 1,60 Р 5 258%16(е) 2-Я)-3-Бензилокситетратедканоилами но)-2,6-дидеокси-0-дифенилфосфор ил-фтор-0-В)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-О-глюкопираноза10 3,6 мг (0,004 ммоль) гексафторфосфатабис/метилдифенилфосфин/циклооктадиен иридия (1) добавляли в 2 мл раствора 100 мг (0,08 ммоля) соединения, полученного как это описано в. примере 16(д), в сухом тетра гидрофуране, и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре .в течение 3 часов в потоке азота. В реакционную смесь добавляли 40 мг (0,17 ммоль) 20 иода, 0,2 мл воды и 30 мг (0,33 ммоль) пиридина, и полученную в результате смесь пе 25 30 35 40 50 55 ремешивали при комнатной температуре 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворяли в 20 мл этилацетата и полученный в результате раствор промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбонатэ натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия вуказанном порядке; его затем сушили над безводным сульфатом магния, Растворительдалее, удаляли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (3:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 90 мг (выход 90%) соединения иэ заголовка примера в виде светло-желтого порошка.Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) имакс см 1: 3400. 1735, 1720, 1665, 1590,Элементный анализ:Рассчитано для С 67 Н 1 овИ 012 РР: С 68,98 Н 9,07 И 1,20 Е 1,63 Р 2,66 Найдено: С 69,04 Н 9,16 И 1,12 Г 1,60 Р 2,53/16(1) 2,6-Дидеокси-0-дифенилфосфо(рил-фтор-(5)-3-окситетрадекэноилами но-0-(Б)-3-тетрадекэноилокситетрадеканоил)-О-глюкопирэнозэ0,20 г соединения. полученного кэк это описано в примере 16(е), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана.и в полученный в результате раствор добавляли 0,2 г 10% в/в палладия на углероде. В смесь добавляли 12 мл метанола и одну каплю муравьиной кислоты. после чего смесь перемешивали в тече оДЬЗ И30 35 40 50 55 ние 5 часов в потоке водорода. одновременно нагревая смесь до 35 С. В конце этого времени реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и палладий на углероде удаляли фильтрацией, используя вспомогательное фильтрующее средство Целит. Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,15 г (выход 81%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) умакс см: 3600 - 3100, 1730, 1660, 1590Элементный анализ:Рассчитано для СбоН 99 Й 012 РР;С 66,95 Н 9,27 й 1.30 Е 1,76 Р 2,88% Найдено: С 67,030, Н 9,22 К 1,38 Р 1,71 Р 2,70%16(9) 2,6-Дидеокси-б-Фтор-(Я)-З-окситетрадеканоиламино)-3-0-(В)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)-О-глюкопиранозил-фосфат72 мг соединения, полученного как зто описано в примере 16 Щ, растворяли в 4 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 15 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в потоке водорода. Затем реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и смесь нагревали до 45 С, чтобы растворить материалы, напоминающие агар-агар. Далее платину удаляли фильтрацией, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 62 мг соединения из заголовка примера (количественно), спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион:0,80 - 0,97 (9 Н, мультиплет), 1.10-1,90 (62 Н, мультиплет), 2,45 (2 Н, триплет, 1 = 7,3 Гц), 2,84 (2 Н, дублет, 1 = 5,9 Гц), 3,11 (1 К, дублет дублетов, Л = 6,4 и 16,3 Гц), 3,27 (2 Н, дублет дублетов, Л = 6,4 и 16,3 Гц), 3,62-3,70 (1 Н, мультиплет), 4,38-5,50 (7 Н, мультиплет), 6,25 (1 Н, дублет дублетов, 3 - 9,3 и 10,9 Гц),Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) имакс см: 3600-3200, 1730, 1700, 1650,П р и м е р 17. 2-Деокси-ЦЗВ)3-окситетрадеканоиламино)-3-0-(ЭВ)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-О- глюкопиранозил-фосфат17(а) Аллил 2-деокси-(Зй)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-3-0-(33)-3- (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-4,6-0-изропропилиден-/3-О-глюкопиранозид4,1 г (7,12 ммоля) аллил 2-деокси-(ЗЯ)З-бензилокситетрадеканоиламино,6-0-изопропилиден-р-О-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 1(ерастворяли в 100 мл диэтилового простого эфира, В полученный в результате раствор затем добавляли 4,54 г (9,26 ммоль)(Зй)-З,2-дифтортетрадеканоилэтокси/тетрадекановой кислоты, а затем 1,9 г(9,26ммоль) й,й-дициклогексилкарбодиимида и0,087 г (0,712 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Полученную в результате смесь, далее, перемешивали в течение 1 часа прикомнатной температуре, после чего растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а в смесь добавляли атилацетат, Полученный в результате осадок отделяли фильтрацией и слой этил ацетатапромывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщеннымводным раствором хлорида натрия в указанном порядке: его затем сушили надбезводным сульфатом магния. Этил ацетатудаляли выпариванием при пониженномдавлении, а получающийся остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (5:1,объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г (выход74%) соединения из заголовка примера,Спектр ядерного магнитного резонанса/17(Ь) Аллил 2-деокси-З Я). 3-бенз илокситетрадеканоиламино 1-3-0-ЯЗВ)-З-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрздекзноилЩО-глюкопиранозид4,8 г (4,58 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17(а) выше,суспендировали в 200 мл 90% водного раствора уксусной кислоты, Полученную в результате суспензию затем перемешивали2 часа при температуре 50 С, В конце этого времени уксусную кислоту удаляли выпариванием при пониженном давлении, аостаток подвергали очистке на хроматографической колоние из силикагеля, используясмесь (1:1, обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить3,1.г (выход 67%) соединения из заголовкапримера.Спектр ядерного магнитного резонанса(СНОЗ), 1/макс. см: 1760, 1673,Элементный анализ:Рассчитано для С 50 Н 99 Р 2 ИО ю (молекулярный вес, 10008,4):С 69,08 Н 9,90 И 1,39 Е 3.77%Найдено; С 69,17 Н 9,85 й 1,38 Г 3,62%17(с) Аллил 2-деокси-ЗЯ)-3-бенэилокситетраде ка но ил а ми н о-0-ЗЪ)-3- (2,2 дифтортетрадеканоилокси)тетрздекано. ил)-6-0-бензилоксиметил-О-глюкопирзнозид2,5 г (2,48 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(в), растворяли в 50 мл метиленхлорида, В этотраствор добавляли 500 мг (3,22 ммоль) бенэилхлорметилового простого эфира, з затем. 374 мг (3,22 ммоль) тетрзметилмочевины,Эту смесь перемешивали в течение ночипри комнатной температуре, Рзстворительудаляли выпариванием при пониженномдавлении и образуюгцийся остаток растворяли в атил ацетате. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным растворомбикзрбоната натрия и нзсьцценным водным 5 10 15 ЗО 35 40 50 55 раствором хлорида натрия в укаэанном порядке; его ззтем сушили над безводным сульфатом магния, Далее, атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (3:1. обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 1.65 г (выход 59%) соединения иэ заголовка примера и 0,95 г исходного материала.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС 1 з, 270 МГц) д долей на миллион:0,84-0,94 (9 Н, мультиплет), 1,16 - 1,75 (60 Н, мультиплет), 1,91 - 2,11 (2 Н, мультиплет), 2,32-2,46 (2 Н, мультиплет), 2,51-2,73 (ЗН, мультиплет), 3,35 - 3,46(1 Н, мультиплет), 3,60 - 3,99 (бН, мультиплет), 4,18-4,30 (1 Н, мультиплат), 4,34 (1 Н, дублет, Л =- 8,3 Гц), 4,44 - 4,66 (4 Н, мультиплет), 4,79 (2 Н, синглет); 4.98-5,38 (4 Н, мультиплет), 5,59-5,87 (1 Н, мультиплет), 6,89 (1 Н, дублет,3 =8,8 Гц), 7,23-7,43 (10 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (СНС 13), 1/макс см: 1760, 1675,Элементный анализ;Рассчитано для С 55 Н 1 отР 2 МО 11(мол.мас.1128,6):С 70,24 Н 9,56 К 1,24 Г 3,37%Найдено: С 70,03 Н 9,49 1 ч 1,29 Р 3,38% 17(б) Аллил 2-деокси-(ЗВ)-3-бенэилокц л ситетрздеканоиламино)-3-0-ЗВ)-3- (2,2- дифтортетрздеканоилокси)тетрадеканоил) -4-0-ди фе н ил фосфорил-б-бе н зил оксиметил-О-гл юкопиранозид610 мг (0,54 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(с), растворяли в 20 мл метилен хлоридз. В этот раствор затем добавляли 100 мг(0,59 ммоля) дифенил хлорфосфата, затем 33 мг (0,27 ммоль) 4-диметиламинопиридина, Дзлее, смесь перемешивали в течение 3 часа при комнатной температуре, Одновременно, убеждаясь в развитии реакции, в реакционную смесь 4 отдельными порциями добавляли всего 640 мг (2,38 ммоль) дифенил хлорфосфата и 198 мг(1,62 ммоля) 4-диметиламинопиридина. Ззтем реакционную смесь промывали 1 й водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; далее, ее сушили над безводным сульфатом натрия. Метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонке из силикагеля, используя смесь(4:1, обьемы) циклогексана и этил ацетзта в качестве элюента, чтобы получить 530 мг (выход 72 о ) соединения из заголовка примера.Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц), д долей на миллион:0,83-0,94 (9 Н, мультиплет), 1.08 - 1,75 (60 Н, мультиплет, 1,87 - 2,09 (2 Н, мультиплет), 2,29-2,55 (4 Н, мультиплет), 3,56 - 3,87 (4 Н, мультиплет), 3.94 (1 Н, дублет дублетов, , = 6,4 и 12,7 Гц), 4,24 (1 Н, дублет дублетов, . = 5,4 и 12,7 Гц), 4,43 - 4,81 (8 Н, мультиплет), 5,03 - 5,29 (4 Н, мультиплет), 5,50 (1 Н, дублет дублетов,= 9,3 и 9,8 Гц), 5,69 - 6,87 (1 Н, мультиплет), 6,34 (1 Н, дублет,= 8,3 Гц), 7,18 - 7,39 (20 Н, мультиплет).Инфракрасный спектр поглощения (СНС 3) Рмакс см , 1760, 1678, 1597, 1496, 960.Элементный анализ:Рассчитано для С 7 вН 1 вМ 014 Е 2 Р (молекулярный вес, 1360,7):С 6885 Н 858 й 1.03 Е 2 70 Р 2 28 оНайдено: С 68,15 Н 8,32 й 0,92 Р 2,60 Р 2,7 го 17(е) 2-Деокси-.г-ЦЗВ)-З-бензилокситетрадеканоиламино)-3-0-ЗВ)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-4-0-ди фенилфосфорил-О-глюкопираноза530 мг (0,39 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(г), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, В этот раствор затем добавляли 33 мг (10 омоли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиенбис(метилдифенилфосфин)иридия, а атмосферу в реакционном сосуде заменяли, сначала, на азот, а затем на водород. Убеждались, что катализатор активирован и что его цвет изменился с красного на бесцветный,и затем атмосферу в сосуде снова заменяли на азот. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. после чего добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре и. далее, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавляли атил ацетат и смесь промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; его, далее, сушили над безводным сульфатом магния. Этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, используя смесь (1:2, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента. чтобы получить 258 мг (выход 55) соединения из заголовка примера. Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСз, 270 МГц) д долей на миллион: 0,82 - 0,98 (9 Н, мульти пл ет),07 -1,77(СНОз) 1 умзкс см: 1750, 1660,15 Элементный анализ:Рассчитано для Св 7 Н 1 о Й 01 зГР (молекулярный вес, 1200,5):С 67,03 Н 8,73 й 1,17 Е 3,16 Р 2,58 о Найдено: С 66,91 Н 8,61 К 1,13 Г 3,04 Р20 2,46 17(1) 2-Деокси-ЗВ)-3-окситетрадеканоиламино)-З-О-ЯЗВ)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил-0-дифенилфофорил-О-глюкопираноза25 250 мг (0,21 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17(с),растворяли в 10 мл метанола, В полученныйв результате раствор добавляли 100 мг 10 о в/в палладия на углероде, Затем реакцион 30 ную смесь подвергали каталитическому восстановлению в атмосфере водорода втечение 3 часов при комнатной температуре. В конце этого времени метанол удаляливыпариванием при пониженном давлении,35 а остаток подвергали очистке при помощихроматографической колонны на силикагеле, используя атил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 122 мг (выход 53 о )соединения из заголовка примера,40 Инфракрасный спектр поглощения(СНС 3), тмакс см: 3425, 2925, 2855, 1760,1660, 1590, 1490, 1180, 1157, 965.Спектр ядерного магнитного резонанса14 1836378 10. арильные группы являются незамещенныэцилоксиметоксикарбонильных групп, в которых эцильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; ацильная часть может представлять собой любую из 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 эцильных групп, примеры которых приведены ниже, с числом атомов углерода от 1 до б; конкретным примером этих групп является пивалоил-оксиметоксикэрбонильнэя группа; эралкилоксикарбонильных групп, в которых эралкильная часть включает в себя алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до б,.замещенную эрильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные ми или содержат кэк минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно -1 или 2 низшие элкок- сильные группы или нитрогруппы; аралкильные части таких групп могут представлять собой группы, примеры которых приведены выше; примерами тэких арэлкоксикэрбонильных групп являются бензилоксикарбонильная, 4-метоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикэрбонильнэя, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы;элкоксиалкоксиметильных групп, в ко-. торых каждая из элкоксильных частей содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и которые могут быть одинаковыми или разными, хотя предпочтительно, чтобы общее число атомов углерода в двух алкоксильных частях не превышало 7, более предпочтительно - не превышало 4; примеры таких элкоксильных групп были приведены выше, а примеры элкоксиалкоксиметильных групп включают 2-метоксиэтоксиметильную и 2-этоксиэтоксиметильную группы;метильных групп, содержащих один, два или три, предпочтительно один или два галогеноалкоксильных заместителя, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена кэк минимум одним атомом гэлогена (нэпример, атомом хлора, фтора. брома или иода, предпочтительно атомом хлора); ограничения нэ число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением тех ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно, чтобы каждая алкоксильная группа содержала от 1 до 3 гэлогеновых заместителей; примеры таких групп включают 2,2,2-трихлорэтоксиметильную и бис-(2-хлорэтокси)метильную группы;гэлогеноэтильных групп, в которых этильнэя часть замещена кэк минимум одним атомом галогена (нэпример, атомом хлоре, фтора, брома или иода, предпочти85 мг (0,08 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17 Щ, растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. В этот раствор добавляли 15 мг окиси платины и реакционную смесь подвергали каталитическому восстановлению в атмосфере водорода в течение 5 часов при комнатной температуре, В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 98 а) соединения из заголовка примера,Инфракрасный спектр поглощения (КВг), смаке см; 2956, 2932, 2853, 1761, 1644, 1549, 1467, 1188, 1128. 1058, 972,П р и м е р 18. Соли триэтиламина фосфорилированных соединенийЕсли необходимо получить растворимую в воде соль триэтиламина фосфорилированного соединения, полученного по любому из вышеупомянутых примеров, можно осуществить следующую обработку.30 мг фосфорилированного соединения суспендировали в 8 мл 0,1 Гч водного раствора хлористоводородной кислоты и затем в суспензию добавляли 30 мл смеси (1:2, объемы) хлороформа и метанола, после чего суспендированный материал растворяли при помощи ультразвука, В раствор добавляли 10 мл хлороформа и 10 мл 0,1 Гч водного раствора хлористоводородной кислоты, что приводило к разделению смеси на два слоя, Слой хлороформа собирали, а хлороформ удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворили в 0,10 ь водном триэтиламине, чтооы получить водный раствор, который можно было использовать в качестве пробы при определении активности.П р и м е р 19, (1) Аллил 2-дезокси- (2,2-дифтортетрэдекэноиламино)-4,6-0-изо пропилиденф О-глюкопиранозидК раствору 7,5 г 2,2-дифтортетрадекановой кислоты в 50 мл дихлорметана прибавляют 5 мл оксэлилхлорида и каплю ДМФ, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и концентрируют. Раствор концентрата, растворенного в 150 мл дихлорметана, прибавляют по каплям к раствору 5.44 г аллил 2-ами но-дезокси,6-0-и зо про пил иден- -О-глюкопиранозида и 2,5 г тризтиламина в 50 мл дихлорметана, После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа реакционную смесь концентрируют, Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водным раствором кислого углекислого натрия и водным раствором хлорида натрия, Органический слой сушат в присутствии сульфата магния, после чего осушитель удаляют фильтрацией и растворитель отгоняют, Остаток очищают колоночной хроматографией на 5 силикагеле с получением 8,1 г укаэанного взаголовке соединения,(2) Аллил 2-дезокси-(2,2-дифтортетрадека ноилами но)-4,6-0-изо и роп ил иден- 0- (й)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил /3-О-глюкопиранозидК раствору 8.0 г соединения (1), описанного в вышеприведенном примере, в 150 мл дихлорметана последовательно прибавляют 6,0 г (В)-3-тетрадеканоилокситетрадека новой кислоты 1,6 г ДМАФ.и 3,2 г ДЦК, послечего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, После .удаления фильтрацией нерастворившихся веществ фильтрат концентрируют и остаток 20 очищают колоночной хроматографией нэсиликагеле, используя смесь 5:1 циклогексанэ и этилацетата в качестве элюента, с получением 9,0 г укаэанного в заголовке соединения (2).25 (3) Аллил 2-дезокси-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-3-0-ЦР)-3- тетрэдеканоилокситетрадеканоил)-/3-О-глюкопиранозидСуспензию 9,0 г соединения (2), описанного в примере выше в 900 мл 850 ь-ной 30 водной уксусной кислоты нагревают притемпературе 60 С в течение одного часа.Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикэгеле с использованием смеси 2:1 35 циклогексана и этилэцетата в качестве элюента, получая 4,3 г указанного в заголовке соединения(3).(4) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-дезокси-(2,2-дифтортетрэдеканоиламино)-3- 40 0-(В)-3-тетрэдеканоилокситетрэдеканоил)-р- О-глюкопиранозидК раствору 4,2 соединения(3), описанного в Примере выше, и 350 мл бензилхлорформиата в 100 мл дихлорметана 45 прибавляют 300 мг ДМАФ при охлаждениина льду, После завершения прибавления температуру смеси постепенно повышают до комнатной. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа ее 50 концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, Раствор промывают водным раствором хлоридэ натрия и сушат в присутствии сульфата магния, После удаления фильтрацией осушителя фильтрат кон центрируют и остаток очищают колоночнойхроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексанэ и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (4).144 1836378 представляет собой группу. защищающуюфогфорную кислоту;Х - атом галогена,для получения соединения общей формулы5 И СН 2 Ой5)нров,2 ." ов,10 где одна иэ групп или обе группы В 1 и В 4представляют собой группу формулы -15 ОР(=0)(ОВ 1 оЬ, где В 1 о имеет указанное значение, и, если только одна иэ них представляет собой укаэанную группу, то другая пред. ставляет собой, в случае Я"г защищеннуюгидроксильную группу или атом фтора, или20 в случае В"4, защищенную гидроксильнуюгруппу, имеют указанные значения,а затем, если требуется, удаляют защищающие группы и необязательно замещают любую одну из более из групп, обозначенных25 Я" 1, Я 2, Яз, В" 4 и ЯБ, любой или любыми изгрупп, обозначенных Я 1, В 2, Вз, В 4 и ВБ вобщей формуле 1, или необязательно этерифицируют полученный продукт, или получают его соли.30 Приоритет по признакам:11,12,89 при всех значениях радикаловэа исключением Я 1 - Е и В - Е,20,02.90 при всех указанных значенирадикалов. Табли СОСН СН(ОН)С Н-СОСНГСН(ОН)с Н Фторзамещенной тетрадеканоилоксигруппой,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляютвзаимодействие соединения общей формугде одна из групп В 1 и В 4 представляет собой гидроксильную группу, а другая, в случае В. представляет собой эамещенную гидроксильную группу или атом фтора, или, в случае В 1, группу формулы - ОР(=0)(ОН)2 или замещенную гидроксильную группу;В 1 и В 2 независимо друг от друга выбирают иэ группы, состоящей из групп, обозначенных В 2 и Вз, и определенных выше групп, обозначенных В 2 и Вз, в которых любая реакционноспособная группа является эамещенной. и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу;Вю - защищенная гидроксильная группа или атом фтора,с соединением общей формулы 1 Н0НЙ -Р-Х1010где группы, обозначенные В 1 о, могут быть одинаковыми или разными, а каждая иэ них СОСНРСН(ОН)с Нтельно атомом хлора или брома); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением ограничений, диктуемых числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно наличие от 1 до 3 галогеновых заместителей; примером такой группы является 2,2,2-трихлорэтильная группа,арилселенилэтильных групп, в которых арильная группа представляет собой карбо-. циклическую арильную группу с числом атомов углерода от б до 14, причем указанная . арильная группа является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже(например, те арильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно фенильная группа, которые могут содержать заместители, но предпочтительно являются незамещенными); примером предпочтительной группы из этого раздела является 2-(фенилселенил)этипьная группа,Когда В 2 или Вэ представляют собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацильная группа может являться незамещенной ипи может содержать как минимум один заместитель, выбранный иэ группы, состоящей иэ заместителей типа (а), определенных выше и иллюстрируемых более подробно примерами ниже; ацильная группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и примеры незамещенных групп включают гексаноильную, гептаноипьную, октаноильную, нонаноильную, деканоипьную, ундеканоильную, 4-метилдеканоильную, 9-метилдеканоипьную, 4-этилнонаноильную, 4,8-диметилнонаноильную, додеканоильную (лауроильную), тридеканоипьную, тетрадеканоипьную (миристоипьную), пентадеканоильную, гексадеканоильную (пальмитоипьную), гептадеканоипьную, 2-метилгексадеканоильную, 15-метипгексадеканоильную, 14,14-диметилпентадеканоильную, октадеканоипьную (стеароильную), 16-метилгептадеканоильную, нонадеканоипьную, 2-метилоктадеканоильную, и козаноильную группы. Среди этих групп предпочтительными являются алифатические аципьные группы с нераэветвленной или аразветвпенной цепью с числом атомов углерода от 10 до 16, более предпочтительно - имеющие в этом интервале четное число атомов углерода, т.е, 10, 12, 14 или 16. Предпочтительными являются насыщенные группы.5 10 15 Когда заместитель типа(а) представляет собой атом галогена, он может быть атомом 20 30 35 40 45 50 55 Когда заместитель типа (а) представляет собой алифатическую карбоксильную аци-. локсигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, или галогенозамещенную алифатическую карбоксипьную ацилоксигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацилоксигруппа может представлять собой ацилокси-эквивалент любой из ацильных групп, примеры которых приведены выше для В 2 или Вэ. В случае галогеноэамещенных групп галогеновый заместитель может представлять собой атом фтора, хлора, брома или иода, но предпочтительным галогеновымзаместителем является атом фтора. фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно - атомом фтора или хлора, более предпочтительно - атомом фтора.Когда заместитель (а) представляет собой арильную группу, она содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является карбоциклической группой, которая может быть незамещенной или может содержать как минимум один из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, Когда эта группа является замещенной, конкретные ограничения на число заместителей отсутствуют, за исключением ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители (например, 5 в случае фенильных групп и 1 в случае нафтильных групп); однако, как правило, предпочтительным является число заместителей от 1 до 4, Примерами таких незамещенных групп являются фенильная, а-нафтипьная и Р-нафтильная группы. Примеры замещенных групп включают; галогенозамещенные арильные группы, такие как 2-фторфенильная, 3-фторфенильная, 4-фторфенильная, 2-хлорфенильная, 3- хлорфенильная, 4-хлорфенильная, 2-бромфенипьная, З-бромфенильная, 4- бромфенильная, 3,5-дифторфенильная, 2,5- дифторфенильная, 2,6-дифторфенильная, 2,4-дифторфенил ьная, 3,5-дибромфенильная, 2,5-дибромфенильная, 2,6-дихлорфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 2,3,б-трифторфенип ьная, 2,3,4-трифторфенильная, 3,4,5-трифторфенильная, 2,5,б-трифторфенильная, 2,4,6-трифторфенильная, 2,3,б-трибромфенильная, 2,3,4-трибромфенильная, 3,4,5-трибромфенильная, 2,5,6- трихлорфенильная, 2,4,б-трихлорфенипьная, 1-фтор- а-нафтильная, 2-фтор-а нафтильная,3-фтор-а-нафтильная, 1-хлорр-нафтипьная, 2-хлор- а-нафтильная, 3-бром- а-нафтильная, 3,8-дифтор- а-нафтипьная, 2,3-дифтор- а-нафтильная, 7,8-диф 1836378160Продолжение табл.225 10 тор- а-нафтильная,5,6-дифтор-а-нафтильная, 3,8-дихлор- а-нафтильная, 2,3-дихлор-а-нафтильная, 4,8-дибром-а-нафтильная, 5,6-дибром-с-нафтильная, 2,3,6-трифтор-а-нафтильная, 2,3,4-трифтор-а-нафтильная, 3,4,5-трифтор- а - нафтильная, 4,5,6-трифторюнафтильная, и 2,4,8-трифтор-а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной галогеноалкильной группой, такие как 2- трифторметилфенил ьная, 3-трифторметилфенильная, 4-трифторметилфенильная, 2-трихлорметилфенильная, 3-дихлорметилфенильная, 4-трихлорметилфенильная, 2-три бромметил фе н ил ь н ая, 3-дибромметилфенильная, 4-дибромметил- фенил ьн ая, 3,5-бис(трифторметил)фенильная, 2,5- бис(трифторметил)фенильная, 2,6-бис(трифторметил)фенильнэя, 2,4-бис(трифторметил)фенильная, 3,5-бис(трибромметил)фенильная, 2,5-бис(ди- бромметил)фенильная, 2,6-бис(дихлорметил)фенильная, 2,4-бис(дихлорметил)фенильная, 2,3,6- трис(трифтор- метил)фенильная, 2,3,4- трис(трифторметил)фенильная, 3,4,5-трис (трифторметил)фенильная, 2,5,6-трис(трифторметил) фенильная, 2,4,6-трис(трифторметил)фенильная, 2,3,6-трис(трибромметил)фенильная, 2,3,4-трис(дибромметил)фенильная, 3,4,5-трис(трибромметил)фенил ьнася,2,5,6-трис(дихлорметил)фе нил ьная, 2,4,6-трис(дихлорметил)фенильная,.1-трифторметил-р-нафтильная, 2-трифторметил-а-нафтильная, 3-трифторметил-а-нафтильная, 1-трихлорметил-а-нафтильная, 2-дихлорметил- а-нафтильная, 3- трибромметил-а - нафтильная, 3,8-бис(трифторметил)-а-нафтильная, 2,3-бис(трифторметил)-О-нафтил ьная, 4,8-бис(трифторметил)-й-нафтильная, 5,6-бис(трифторметил)-а-на фт ил ьн э я, 3,8-бис(трихлорметил)-а-нафтильная, 2,3-бис (дихлорметил)-анафтильная, 4,8-бис(дибромметил- а-нафтильная, 5,6-бис(трибромметил)- а-нафтильная, 2,3,6-трис(трифтор- метил)-а- нафтильная, 2,3,4-трис(трифторметил)- а-нафтильная, 3,4,5-трис(трифторметил)- а-нафтильная, 4,5,6-трис(три- фторметил)- анафтильная, 2,4,8-трис(трифторметил)- а-нафтильная группы; арильные группы, зэмещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилфенильная, 3- метилфенильная, 4-метилфенильная, 2- этилфенильная, 3-пропилфе- нильная, 4-этилфенильная, 2-бутилфенильнэя, 3- пентилфенильная, 4-пентилфенильная, 3,5-диметилфенильная, 2.5-диметил- фенильная, 2,6-диметилфенильная, 2,4-диметилфенильная, 3,5-дибутилфенильная,15 20 25 30 35 40 45 50 55 2,5-дипентилфенильная, 2,6-дипропилметилфен ил ьн ая,2,4-дип ро п илфе н ил ьна я, 2,3,6-триметилфенильная, 2.3,4-триметилфенильная, 3,4,5-триметилфенильная, 2,5,6-триметилфенильная, 2,4,6-триметилфенильная, 2,3,6-трибутилфенильная, 2,3,4-трипентилфенильная, 3,4,5-трибутилфенильная, 2,5,6-трипропилметилфенильная, 2,4,6-трипропилфенильная, 1-метил- В-нафтильнэя, 2-метил-а-нафтильная, 3 метил- а - нафтил ь н а я, 1- эти л-а-нафта ильная, 2-пропил- й-нафтильная, 3-бутила-нафтильная, 3,8-диметилр-нафтильная, 2,3-диметил-а-нафтильная, 4,8-диметил-анафтильная, 5,6-диметил- а - нафтильная, 3,8-дизтил- а-нафтильная, 2,3-дипропил- анафтильная, 4,8-дипектил-а-нафтильная,5,6-дибутил ю-нафтильная, 2,3,6-триметил- анафтильная, 2,3,4-триметил-а-нафтильная, 3,4,5-триметил-с - нафтильная, 4,5,6-триметил- а-нафтильная и 2,4,8-триметил- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной аминогруппой, такио как 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3,5-диаминофенил, 2,5-диаминофенил, 2,6-диаминофенил, 2,4-диаминофенил, 2,3,б-триаминофенильная, 2,3,4-триаминофенильная, 3,4,5-триаминофенильная, 2,5,6-триаминофенильная, 2,4,6-триаминофенильная, 1-амино-В-нафтильная, 2-амино- а - нафтильная, 3-аминоа - нафтильная, 3,8-диэмино-а- -нафтильная, 2,3-диамино-а-нафтильная, 4,8-диамино-а-н афти л ь нэ я, 5,6-диаминоа-нафтильная, 2,3,6-триамино-а-нафтильная, 2,3,4-триамино-а-нафтильная, 3,4,5- триамино-а-нафтильная, 4,5,6-триаминоа-нафтильная, и 2,4,8-триамино- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруппой, такие как 2-нитрофенильная, 3-нитрофенильная, 4-.нитрофенильнэя, 3,5-динитрофенильная, 2,5-динитрофенильная, 2,6-динитрофенильная, 2,4-динитрофенильная, 2,3,6-тринитрофенильная, 2,3,4-тринитрофенильная, 3,4,5-тринитрофенильная, 2,5,6-тринитрофенильная, 2,4,6-тринитрофенильная, 1-нитро- Р-нафтильная, 2-нитро-юнафтильная, 3-нитро- а-нафтильная, 3,8-динитро- й-нафтильная, 4,8-динитроанафтильная, 5,6-динитро-а-нафтильная, 2,3,6-тринитро-а-нафтильная, 2,3,4-тринитро-а-нафтильная, 3,4,5-тринитро- й-нафтильная, 4,5,6-тринитро- а - нафтильная, и 2,4,8-тринитро-а-нафтил ь на я группы; арильные группы, замещенные как минимум одной цианогрупцой, такие как 2-цианофенильная, З-цианофенильная, 4-цианофенильная, 3,5-дицианофениль13 27ОН -СОСЯ СНРС Н 3-277 Р 3-278 Р Составитель Н. НарышковаТехред М.Моргентал Корректор Н. Ревская Редактор Т. Шагова Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 3005 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-З 5, Раущская наб 4/5