Способ получения замещенных пиразолов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик/04 Гааударатаенний квинтет Саевта Миннстроа СССР аа дедам нэееретеей в аткрытай(72) Авторы изобретен ТЦ Заивител НЫХ ПИРАЗОЛ 4) СПАС ЧЕНИЯ ЗАМ Изо н к области спите- где в, обладающих биоло- алкнл Укаэанные свойства тил "возможность приме- кенил яйстае. ннл чения звмещенныхивме 13 днкврбоннль аэином илн его прьгдеполучение 1 а е пир взоловииан итс а замещенных пираэолической активностью. озволяют 1 првдполагвтьпения их в сельском хоз ляется ще нных 7,7,С 4, Р -цик в Стф "и"ловл циклоапквнил- СН 2).Я груп Известен способ полу пиразолов вэаимодвйств ного соединении с гидр изводными 1Белью изобретения яв новых соединений - зам формулы г 1 т и Р - влкил С,е килмвтип СР-С 7, цикловл замещенный цикповпкнл С Са-Ст, метилзвмещенный 20 или 1 и влкил С -С; Я - никлометил С -Ст, дикловлкил 1 , мезамещвнньей пиклоалкил Сй Сте. теиклоапСа Су, метнлзамещвнный йиклоалкеСаффСту алкнл Сх С ея.71н, /ХР 37 и 3 - водород, галогейрогруппа, метилтиогруппа, метнлсульфоыил,огруппа, карбокснльная группа, карбвлкоксильнаягруппаС Сй, алкил С Са, галоидалкин Се -С 4," содержащий 1-4 атома гаттогена и влкоксигруппа С -С; Х - аннон с зарядом от 1 до 3; тп - целое число 1, 2 .или 3.Соединения формулы (Т) получают взаимодействием дикетонв,формулы где К и Кимеют указасоединением формулыЭХЯ- ЪНягде Р - водород или ал М протонного ипи впротонн577985 0-5 ея 7 Таблица 1 Внешний вид 3температуре от 70 С до 15 ООС, с последующим взаимодействием с алкнлирующим агентом в присутствии растворителя при температуре от 5 ОС до 20 ООС, и выделяют целевой продукт. бВ качестае алкилирующего агента применяют алкилгалогенид С-С, сульфат диалкила, фосфат алкила, алкилсерцую кислоту и алкйлтолуолсульфонат, В качестве галогенафтор, хлор, йод или бром. В качестве алкила - алкил и алкоксил как с нормальной так и с разавтвленной углеродной цепью, галондоалкил и карбоалкоксил.Примерами анионов шляются хлорид, бромид и йодид, сульфат, кислая сернокислая соль, метилсульфат, бензолсульфонат,перехлорат алкоксибензолсульфонат С :, алкилбензолсульфонат С -С преимущественно паратолуолсульфонат, фосфат, алкансульфонат СС., соединение формул 10О В ЗОКгде Ц галоген, метил, галоидметил или,днгалоидме тип,б У ВР и й - галоген,.Р - водород илн метили Ы - хлор или метилПредпочтительными .дастворителями являются протонные растворителя, такие как низшие спирты, включающие метанол, а-прованса, изопропанол, н-бутанол и изобутанол.В качестве апротонных растворителей могутфть использованы ксилЪ толуЖ бензопилднмегилсульфоксид, диметилформамид нли пири дивПроцесс алкилирования пиразола протекает преимущественно в присутствии. растворителя при температуре от 50 ОС до 200 ОС,4Заместитель Р в формулео1 П) 1 ра плавл С 4преимущественно в пределах от 90 до 120 ОС.Наиболее предпочтительными растворителямив процессе алкилирования являются: толуол,ксилол, и хлорбензол, кетоны С-С, такиекак метилизобутилкетон и метилбутилкетон;спирты С-С, диполярные аппотонные растворители - диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, нитробензол, И, Й-диметилацетамид; простые эфиры, тахне какдиоксан и тетрагидрсиуран,П р и м е р 1. Получение 1,3-дициклогексил,3-пропанднона.39,5 г (0,889 моля) гидрида натрия охлаждают на ледяной бане 18 С, Затем медоденно добавляют 1700 мл диметилсульфоксида, Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают и вводят покаплям смесь 138,9 г 10,80 моли) этилового эфира циклогексанкарбоновой кислотын 101,9 г (0,80 моля) циклогексилметилкетопаСмесь перемешивают 12 ч при комнатнойтемпературе Смесь охлаждают, добавляют,50 мл фосфорной кислоты, и экстрагируютпростым эфиром. Промывают водой, высушивают и отгоняют под вакуумом, получают золотисто желтый маслянистый продукт. Выход204 г, Продукт имеет сильный запах эфираи его очищают комплексными соединениямимеди. Очищенный продукт - белые кристал"лы с т. пл. 50-52 С,Найдеж)1 %а С 76,20 р Н 10 э 0325 24 2Вычислено,%; С 76,22; Н 10,24,Аналогично из этилбензоата и циклопропилметилкетона в присутствии амида натрияполучают 1-циклопропил-З-фенил,3-прэпав-,дион в виде твердого вещества с т, пл. 3637 ОС. Зто же соединение с т, пл. 38-4 ООСможно получить этилциклопропанкарбоксилйта, ацетофенона н гидрида натрия,В табл. 1 приведены свойства соединенийформулы И ) где К фенил полученныхнз этилоьых эфиров карбОИОВОЙ кислоты иацетофенона. в присутствии амида натрия,Кристаллы кремового цвета бесцве".вый маслянистый продукт,отверждается при ОС Воскообразное белов твердое веществоТак же получают нижеперечисленные пропандиоиы,1, Э-дицикдогексеннл, Э-пропандион;1, З-дициклопентнд, Эпропандион 1, 3-дициклогексид, 3-проп андиощ 1-фенил-н-пеитид, З-пропанднон, 1-фенил-циклогеитан 1 у 3 процандиоиу 1 фенид 3 ундекид 1 т Э пропандиокэ 1 т 3 дибензил 11 3 пропандионт 1-бензил-З-цикдогексид, З-пропандион," 1,- - -( 1-метидииклогексил( З-фенид, 3-пропант дион; 1-(2-метилциклогекснл) -З-фенил, З- -нроцандион 1-3-ди-третбу тид, 3-пропав- дион, 1-пиклогексил-З-(мета-топил)-1, З-йроаандион; 1-циклогексил-(орто-фторфеннл)- -1, 3-пропандион; 1-(парахлорфенид) - 3-цикдопентил, З-проН, 1-(пара-бромфенил)- -З-циклогексил, З-пропандион, 1-бензил- -3-(пара-метил иобензил) -1, 3-пропандион;1-цикдогексил-(пара-цианофеюид) -1, Э-пропандион; 1-циклогекенд-(мета-трифторметилфенил)-1, 3-пропандноя; 1 нара анизид--+-гекснд, 3-пропавдион: Х-пиклогексилме 4 тил-З-фаел, Э-пропандиою 3., 3.дициклопропидметид, 3-пров анди ощ 1, З днциклопропил, 3-пропандион; 1 ииклогексид- -атил, 3-пропанаион; 1-циклопентид- -фенид, 3-пропандион; 1, 3-дицикдогексилметил, 3-пропанднон; 1-пиклогексил 3- -(пара-метидсульфонилфенил )-1, 3-пропандион; 1-(2-карбоксифенил)-3-циклогексидБелое твердое вещество Бесцветн. Маслянистая жидкость цветная маслянистая жидкост 2,3-лропаидион в виде двунатриевой соли;1-( 2-карбоксифенил)-З-циклопе нтил, 3-пропаидион в виде двунатриевой соли; 1-бенэил-(2-карбокссифенцд)-1, 3-пропанднон в виде двунатриевой соли.П р и и е р 2, Получение 3-циклопропид--З-феннд,3-пропандиона н 250 мл 2-про-панола нагревают с обратным холодильником,затем добавдя 1 от по каплям 10,2 г (0,22МОЛЯ) МЕТИЛГИДРВЗИНат РаСТВОР НВГРЕВВЮТ2,5 ч, затем фильтруютлегкие фракции отГоняют В Вакууме получают жедтую иаслянистую.жидкость. Выход 39,2 г,Продукт очищают хроматографически на:елнхагеле при элюнров анни хлороформом,Найдено, %:С 77,92; Н 7,33; М 13,56,13 14 2Вычислено, 7 о: С 77,68; Н 7,26; И 13,52,В табл.2 представлены свойства промежуточных соединений формулы где символуказывает возприсоединения метилового577985 Таблица 2 Температура плавления,Способ очистки,Внешний вид Желтое маслооб е веществоБес цве разное с последующим хроеским разделением сАЕ 2 О 3 Н-С Н,Выдели аслообр ел иде гидрохлорид тв Белое твердое Перекристаллизац ента ществоЖелто-.ораюкевмаслообразное тв лтое масло ное веществ 78 Желтое маслообразно ещество С г. Желтое маслооное вещество е маса н вещество Соединениями формулы 1же: 3,5-дициклогексенил-3, 5-дибензил-метилпираз-хлорфенил)5-циклопентил(и 2) -метилпираэол; 3-(пара-бромфенил)- 5-циклогексид-(и 2)"метилпиразол; 3-бенэид(и 2)- -метил-( пара-метил.фгиобензил)-пиразол;35 (р,р, дихлор) 1 метилпиразол; 3 цик азины, получаициклогексил.3 5-дициклосифенил)-5- азол; 3-(21 (и 2)-ме- -1 (и 2)Заместитель в формуле 1 могут быть так 45метиажразоп;од; 3,5-ди-трез5-дициклопропил 5-циклогексил)-метил-(1- 50 циразол 1-(и 2), сил)-5-фенилпи)-метил-( мегексил-( ортопиразол, 3-(пара 55 Хроматогр афическое разделениес использованием силикагеля3 маслооб- дистилляцияество матографичиспользовани3 Хроматографическое разделениес использованием АО и2-пропанолаПерекристаллиэация при низкойтемпературе из гексана логексил-(пара дианофенил(и 2)-ме тилпиразол; 3, циклогексил, (и 2)-метид- "5 (мета фгрифторметилфенил)-пираэол; 3 (пара-анизил)-5-и-гексил(и 2)-метилпи разол); 3-циклогексилметид 1(и 2) метил -5-фенилпиразол; 3,5-(дициклогексилметил)1-метилпираэол; 3-циклогексилатил(и 2) метилпиразол; 3-цианопентилметил(и 2)-метил-фенил-пиразол,Кроме того, используя гидрют следующие соединения; 3,5-днешний ви 57 крист 8; Й 8,96 ойства солей хлоро описанному спокачестве исходно- щего метипмеэтилано со ппи-оОти со,1 Х + СЕъ С 10 я-метиппиразоп и 3-(2-карбометоксифенип)- -5-цикпогексип 4( и 2) -метиппиразоп.П р и м е р 3, Получение метилсупьфатв З-цикпогекснп, 2-диметипфениппиразопа.Смесь 8 г (0,033 моля) 1-метип(5- -циклогексил-( 3)-фениппиразопа; растворяют в обезвоженном топуопе, нагревают до 65 оС, затем добавляют 4,5 г (0,035 моля) диметилсупьфвтв, смесь нагревают 2 ч, охлаждают, фильтруют, промывают обезвожен- О ным топуопом, высушивают вакуумом при комнатной температуре, получают хрупкое твердое вещество, Выход 6,3 г, Т, пп, 48-5." 0(Найдено, %: С 56,91;Н 7,33; К 7,12 ИС 18 Н 26 "2 4Вычислено, Ъ С 56,24; Н 734; Й 7,29,33,1 г (0,167 мола) пропил-метил- -3-фениппиразопа и 250 мп обезвоженного топуопа нагревают с обратными хоподипьником, Затем раствор охлаждают, добавляют Звместитепь К в формуле (%0 Аналогично получают спедующие соединения: метипсупьфат З-цикпогексип,2-диметип-(мета-топил)-пирвзопа метипсупьфат З-цикпогексип,2-диметип-(орто-фторфенип)пиразопщ метипсупьфвт 3-(цара-бром фенип)-5-цикпогексип,2-диметиппиразопа; метипсупьфат 3,5-(р,р -дикпорбензип) -1,2--диметилпирвзопа; метипсупьфвт 3-цикпогексип,2-диметип-(мета-трифторметипфениц)-пиразопа; метипсупьфат 3-(пара-анизип) 41 диметип-Ь-и-гексиппиразопа; метипсупь фат, З-циклогексип,2-диметип-Ь-этиппиразопа; метипсупьфат 3,5 дициклогексип 1 -2-метиппирвзопа; метипсупьфат 3-(2-кврб метоксифенип)-5-цикпогексип,2-димети разопв метнпсупьфат 3-(2-карбометокси нип)-5-циклопентип 1,2 диметилпирвзопа.П р и м е р 5; Получение перхлората 5-цикпопропип,2-диметип-З-фениппирвзопа,500 мп водного раствора, содержащего 55 10 г метнпсупьфвта 5-цикпопропип,2-диметип-феннппиразола экстрагируют простым эфиром, Водный слой отделяют и обра 1018 мп (0,193 моля) диметипсупьфата,Смесьвыдерживают при 100 оС в течение двух споловиной часов. Затем охлаждают, фильтруют,:высушивают под вакуумом, получаюттвердый продукт кремового цвета. Выход.49,5 г с т, пп, 163-170 С,НайденЬ, %; С 55,27; Н 6,23; М 9,48;ЬЪ,99.15 202 4Вычиспено,%: С 55,54; Н 6,22; Й 8,64;Ь 9,89,При замещении 3-циклопропип-метип-фениппирвзопа соответственно 1-метиппиразопом, цопучвют соединения, представленныев табп, 3 общей формупы Маспообрвзное вещество коричевого цвета батыввют его 10кислоты, перемешивруют, получают твцвета Выход 6,Найдено, % ССС 11,48С 14 Н 17 С Й 20Вычиспено,%: С 53,76;С Й 11,34,мп рвзбввпенной солянойвют в течение 1 чфипьердое вещество кремового1 г, т, пп, 160-161 оС,54 фОу Н 540; Я 8,90 В табл. 4 приведены св кислоты, полученных п , с исцопьзованием в оединения соответствую упьфатв, имеющих форму577985 12 Таблица 4 Температура плаилення Внешний вид Белое твердое вешество 75-76 5 згБелое твердоевещество 102-103 142-146 1.8-119,5 Белое твердое вещасТвердое вещестбежевого цвета тв 73-8 эфироме водный спОЙ ают насыщенным водкадия. Перемешиваюшивают, Получают енного цвета. Выхо 2 ОС. труют, высутво солом 150-15 Г 49,07 б; И 81 88,2 идов С 49 ф 429 Н 5,04 иведены свойства ерхлора 40азопа.5-цикформупе 1 Х итеп мпература ппавпния, ОС Внешний Твердое вешество тускло-желтого цвет 74-7 Т 22 ств ОЕ ев вет ре Заместитель в формуле УИ Аналогично могут быть получены следующие соединения: нерхлорат 3,5-днбензил,2-диметиппиразола, перхпорат 3-бенэил-пиклогексеннп,2-диметиппиразола, перхлорат 1,2-диметип-( 1-метипцикпогексил)-5-феннлпнразопа; паохпорат 3-циклогексилметил, 2-диметип-феннлпиразопа; перхлорат 3, 5-дицикпогексипметнл,2-диметиппиразопа; перхпорат 3-бензнл-(2-карбоксифенил)-1,2-диметиппнразопа; перхлорат 3-бензил-( 2-карбометоксифеннл)-1,2-аиметиппиразопа; перхлорат 3-бензил-( 2-карбо. метоксифенил)-1,2-диметилпирвзола,Так же получают цронзводзые птов пнразопа, например перхпорат 1-тр-Фтип-З, 5-диниклогексип-метилпирП р и м е р 6. Получение Йодидалопропил,2-диметип-З-феннлпнразола,Раствор 12,3 г метипсупьфата 5-цнклопропил,2-диметнл-З-фениппиразола в 100 Твердое вещество кремового цвета Белое твердое вещество мл воды экстрагируютотделяют и обрабатывным раствором Йодида30 мин, фильтвердое вещес4 р 7 г с те плаНайдено,%:С 14 Н 1782Вычисленое фф35 В табл 5 прфоРМУЛЫ енных описанным способом из соответуюших метилсульфатОВ, Таблица 5,577985 сн Аналогично получают следующие соединении: йодид 3, 5-дициклогексеннл,2-диметилпиразола; йодиа 3,5-дитрет бутнл,2-диметилпираэола; йоднд 3,5-дициклопропилметил,2-диметюптиразола, йодид 3,5-дипикб лопропил,2-диметилпнразола; йодид 3, 5- -дициклопропил, 2-диметилпиразола; йодид 1,2-диметил-Зг( 2-метилциклогексил)-5-пнразола йодид 3- пара-хлорфенил) -5-циклоивнтил,2-диметилпиразола; йодид-цикло й гексил- аснара-цианофенил) 1,2-диметилпиразола йодид циклопентилметил,2-диметил-фенилпираэола; йоднд 3-1 2-карбометоксифенил) 5-циклогексенил-диметилпи разола; йоднд 3-2-карбоксифенил)-5-цнкло-гексил,2-диметилпиразопа; йодид 3-( 2- -карбокснфенил)-Б-циклопентил,2-днметилпиразола. где 3, ,и 2 водород, галоген, нитрогрупЬа, метилтиогруппа, метилсульфоннл, цнаногруппа, карбоксильная группа, карбоалкохсильная группа С 1-СФф алкил Гм С 4 галоидалкил С -С, содержащий 1-4 атома галогена, и алкокснгруппа С -С.; Х - анион с зарядом от 1 до 3; в 1целое число, равное 1,2 илн 3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что дикетон формулы О О И и 4 Вф- С-СНй-С-В где й и К имеют указанные значения, подЭ 4вергают взаимодействию с соединением фор- яО мулы формула изобретении 1, Способ получения замешенных пираэоаов формулы где й водород или алкил, С, -С , в средепротонного илн апротонного растворителя прив втемпературе от 70 до 150 С, е,цоследузэ1 ф Хщим взаимодействием с алхилнрующим агенц) том в присутствии растворителя при темпеВВф , ратуре от 5 оС до 2 ООоС, и выделяют целе 5вой продукт,где иР -алкилС-СР циклоал.Способпоп. 1, о тлич авщийкнлметил С -С, цнклоалкнл С С., метилза, с и тем, что, в качестве алкилирующеготэмещенный циклоалкнл С-Ст, циклоалкеннл агента применяют галогеннд С -С алкила,1 4С -С, метнлзамещнный циклоалкенил С-Ср сульфат диалкнла, фосфат алкила, алкилсергруппа =(СНх)-Я, где й -Оили 1, иал - З Фю кислоту и алкнлтолуолсульфонат, .С Св;- С -С ,циклоалкнл ЯС:,метнлэамещенныйцнклоал- )Источники инФормации, принятые во вникал С С дйклоалкеннл С С, метнлзаме манне прн вкспертнэе:щенныйциклоалкеннл Ц С" алкил С-С, и 1, Эльдерфнлд Р, Гетероциклнческие соегруппа 40 диненна, М, нзд., И.Л 1961, с, 42-43. Составитель Т, Якунинадактор Р. Антонова Техред. Н. Андрейчух;Корректор,М. демч Подписноевета Министровоткрытийнабд. 45 Тираж 553дарственного хомитета Сопо делам -изобретений иМосква, Ж-З 5, Раушская Заказ 3245/5 БНИИПИ130 Филиал ППП Патентф г. Ужгород, ул, Проектная, 4