Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически совместимых солей (его вариант)

(22 (23 (31 (32 (33 (46 мулы БН 3 ф ГОСУДАРСТВЕННЫИ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИСОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ)(57) Изобретение касается замещенныхпростых аминоэфиров, в частностиарилоксипропаноламинов общей форК К К К -С Н-СН -СН(ОН)-СН -НН-Х 1 2 3 4 6 2 Х- АККККК5 б 1 8 9где К - К - одинаковы или различны Н, Р, ОН, низшая алкокси- или бензилоксигруппа; Х=С -С -алкилен; А -моно-, би- или трициклический 5-или6-членный гетероциклический остаток,который может быть гидрирован, илитиофен, или если по крайней мере один и К - В. не водород, он представля 1 4 ет фенил при ограничении, что если А - остаток урацил-б-ила, то заместитель в 5-ом положении урацила не должен быть водородом; К -К з - одинаковы или различны; Н, БН , окси 2метил, низший алкил, фенил, О, 8, или их фармакологически совместимые соли, которые обладают кардиотонным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных простых аминоэфиров были получены новые соединения по двум вариантам. Первый вариант получения осуществляют реакцией: К К В К -С Н - О-СН -СН(ОН)- СН - У + оР1 2 4 6 2 2 +НИ-Х-МН- А -К К К К К - соедине 5 6 7 8 з ния общей формулы, где У=С 6 или метилмеркаптогруппа; К, -К и Х - указаны выше. Второй вариант получения ведут реакцией; КК К К С Н-О-СН --СН(ОН)-СН -НН-Х-ЙН +У-А К К К К Кй 5 6 7 8 3 ФаааЬ -1, где У=С Й метилмеркаптогруппа; К, - К и Х - указаны выше. ИспытанияЯ показывают, что полученные соединения проявляют кардиотоническое дей- ь ствие на уровне известного 1-фенокси- Ж 3-12-(26-диметилфениламино)этилами- ф 3 но 1 пропанолано не увеличивают на" ф грузку на сердце, 2 с.п.ф-лы, 2 табл.Изобретение относится к способуполучения новых производных арипокси -пропаноламинов общей формулы 1. во-сн,снсн,-кн-х-нн -н,нз я Он 16ч В 30 где К, - К являются одинаковыми илиразличными и обозначают водород,фтор, оксигруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу;Х - алкилен С - Сд 6А - моно-, би- или трицикличес 15кий пяти- или шестичленный гетероциклический остаток, содержащий азот,который может быть гидрирован, илитиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков К , КК 5 или К не обозначает водород,4представляет собой также фенильныйостаток, при ограничении, что, еслиА представляет собой остаток урацилб-ил, то заместитель в положении 5урацильной части молекулы не является водородом;К - К - одинаковы или различ 5 Чны и обозначают водород, аминооксиметильную группу, низший алкил фенил, а также кислород, серу,в частности к фармакологически совместимым солям этих соединений, которые обладают кардиотонным действием.Цель изобретения - получение новых производных пропаноламинов, обладающих улучшенными свойствами.П р и м е р 1. Бензоат 1-фенокси 3-(2-(4-индазолиламино)этиламино -пропан-ола.3,5 г 1-хлор-окси-феноксигли 40церина и 7,0 г 4-(2-аминоэтиламино)индазола растворяют в 7 мл диметилформамида при нагревании, после чего отстаивают в течение 25 ч при комнатной температуре. Растворяют в метиленхлориде, дважды встряхивают сводой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают раствор отбеливающей глиной, испаряют, растворяют вэтилацетате и добавляют 3,0 г бензой Оной кислоты, Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола придобавлении отбеливающей глины и активированного угля.Выход 4,1 г (443 от теории), бесцветные кристаллы, т.пл.156-157 С.Применяемый в качестве исходногосоединения 4-(2-аминоэтиламино)индазол можно получить из 4-оксииндазола и избыточного количества сульфата этилендиамина с выходом 437.от теории (в водном растворе в течение 1 ч при нагревании до температуры кипения флегмы): светло-бежевые кристаллы, т.пл.138-140 С (из метиленхлорида).Аналогичным образом получают следующие соединения .Оксалат 1-фенокси-(2-(1,2,4-триметил-пиразолон-ил-аминоэтиламинопропан-ола, т.пл,141 в 1 С (разл,).1-Фенокси-2-(2,4,5-триметилпиримидин-ил-амино)-этиламинопропан-ол, т,пл. 119-121 С.1-(4-Бензилоксифенокси)-3-(2-(2,6- диметилфениламино)-этиламино-пропан-ол, масло.1-(4-Пропоксифенокси)-3-(2-(2,6- диметилфениламино)-этиламинопропан-ол, т,пл. 51 - 54 С, нейтральный фумарат, т.пл.168-169 С (этанол),1-(3,4-Диметоксифенокси)-3-(2- (1,3,5-триметилпиримидин,4-дионб-ил-амино)этиламинопропан-ол, т.пл. 103-104 С.Нейтральный фумарат 1-фенокси(3-(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-б-ил-амино)пропиламинопропанола, т,пл. 132-133 С.Нейтральный фумарат 1-(4-оксифенокси)-3-( 2-(2,6-диметилфениламинопропан-ола т.пл.193-195 С.1-(4-Фторфенокси)-3-(2-(2,6-диметилфениламино)этиламинопропан-ол, т.пл. бензоата 105-106 фС.Оксалат 1-фенокси-12-(2-метил 4-оксиметилтиофен-иламино)этиламинопропан-ола, т.пл.117-120 С,1-Фенокси-Э-(2-(6-хлорпиридазинЭ-ил-амино)этиламино-пропан-ол,т.пл.147-149 С,1-Фенокси-(2-(2-аминохиназолин 4-ил-амино)этиламино-пропан-ол,т.пл. фурарата 204"206 С.1-Фенокси-(2-(Э-метилиноксалин 2-ил-амино)этиламинопропан-ол,т.пл.152-153 С (нейтральный гидратфумарата).1-Фенокси-2-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-ил-амино)-этиламинопропан-ол, т.пл.99-100 С.Сескви кислый фумарат 1-фенокси-(2-(1,3-диметил-Н-бутилпиримидин. т,пл.151- 153 С (при образовании пузырей), 20Варианты осуществления способаприведены в примерах 2-5.П р и м е р 2. Сескви кислый фумарат 1-фенокси - 3-12-(1,3-диметилН -бутил-пиримидин,4-дион-б-ил-амино)этиламино 1 ропан-ола.5,5 г 4-хлор,3-диметил-н-бутилпиримидин,6-(1 Н,ЗН)-диона и5,0 г 1-фенокси-(2-аминоэтиламино)пропан-ола перемешивают в 20 мл 30диметилформамида 4 дня при 80 С, Испаряют раствор, остаток растворяют вметиленхлориде, встряхивают с водой,высушивают и очищают хроматографически через колонку с силикагелем элюирующим раствором метиленхлорнд - метанол 9:1. В результате испарениячистых фракций получают 4,4 г желтоватого масла. Его растворяют в этилацетате и смешивают с раствором 401,3 г фумаровой кислоты в этилацетатеПосле кристаллизации осадок отсасывают и промывают этилацетатом,Выход 2,4 г (173 от теории), бесцветные кристаллы, при 76 С спекание, т.пл. 78-80 С (образование пузырей). П р и м е р 3. Кислый фумарат 1- фенокси-2-(1,3-диметил-фенилпи римидин,4-дион-б-ил-амино)этиламинопропан-ола.5,0 г 4-хлор,3-диметил-фенилпиримидин,6-(1 Н, ЗН)-диона, 4,2 г 1-фенокси-(2-аминоэтиламино)про 55 пан-ола и 3,5 мл Б-этилдииэопропиламина нагревают в 20 мл ацетонитрила в течение 48 ч с обратным холо 1272976 4дильником. Смесь испаряют в вакууме,переносят остаток в метиленхлорид,встряхивают раствор с 2 н.растворомедкого натра, высушивают и разделяют хроматографически на колонке с силикагелем элюирующей смесью метиленхлорид - метанол и насыщенный аммиаком метанол 40:1:1.Полученное в результате испарениячистых фракций масло (5,3 г) растворяют в 10 мл этилацетата, после чегосмешивают с раствором 2 г фумаровойкислоты в 20 мл этанола. После кристаллизации осадок отсасывают и промывают этилацетатом.Выход 6,7 г .(627 от теории), бесцветные кристаллы, т.пл,181-183 С.П р и м е р 4. 1-фенокси-(3(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-бил-амино,2-диметилпропиламино 1 пропан-ол.4,5 г 4-хлор,3,5-триметилпиримидин,6-(1 Н,ЗН)-диона и 6,1 г 1-фенокси-З-(З-амино,2-диметилпропил,амино)пропан- ола (Кр , 159-161 С,иэ фенилглипидилового эФираи 2,2 диметил,3-диаминопропана) в 8 млпиридина перемешивают 50 ч при 80 С.Затем смесь вносят в метиленхлорид,встряхивают с водой, высушивают, испаряют и хроматографируют через силикагель.Выход 2,3 г (247 от теории), бесцветные кристаллы, т.пл.111-112 С(из этилацетата).П р и м е р 5. Кислый фумарат 1 фенокси-З-(1,3,5-триметилпиримидин-он-тион-ил-амино)этиламинопропан-ола,5,0 г 1-фенокси-(2-аминоэтиламино)пропан-ола и 5,2 г 4-метилмеркапто,3,5-триметилпиримидин(ЗН)-он-(1 Н)-тиона нагревают в150 мл изопропанола в течение 22 чс обратным холодильником. Реакционную смесь хроматографируют. Полученное слегка желтоватое масло (7,5 г)растворяют в этилацетате. Добавляютраствор 2,3 г фумаровой кислоты всмеси этилацетат - эталон, отсасывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из этанола.Выход 5,8 г (493 от теории) желтых кристаллов, т.пл.151-153 С (приобразовании пузырей).Применяемый в качестве исходногосоединения 4-метилмеркапто,3,5-триметилпиримидин-(ЗН)-он-(1 Н)-ти(из этилацетата), с хорошим выходом фполучают метилированием 4-меркапто 1,3,5-триметилпиримидин-(ЗН)-он 6-(Н)-тиона,Аналогичным образом получают следующие соединения.Оксалат 1-фенокси-З-(1,2,4-триметил-пиразолон-ил-амино-этиламинопропан-ола, т.пл.141-142 С 1 о(разл.) .1-Фенокси-З-(2,4,5-триметилпиримидин-ил-амино) -этиламинопропан-ол, т.пл. 119-121 С.1 в (4-Бензилоксифенокси) - 3- ь 2(2,6- 15диметилфениламино)этиламино 1 пропанол, масло.1-(4-Пропоксифенокси) в -Г 2-(2,6 диметилфениламино)-этиламино 1 пропан 2-ол, т.пл,51-54 С. 20Нейтральный фумарат, т.пл.168169 С.1-(3,4-Диметоксифенокси)-3- 2(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-бил-амино)этиламинопропан-ол,25т,пл. 103-104 С.Нейтральный фумарат 1-фенокси-(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-ил-амино)пропиламино)пропанола, т.ил. 132-133 С.Бензоат 1-фенокси-12-(4-индазолиламино)-этиламинопропан-ола,т.пл.156-15 С.Нейтральный фумарат 1 в (4-оксифен -окси) -3-12-(2,6-диметилфенил) амино 1 35пропан-ола, т.пл.193-195"С.1-(4-Фторфенокси-2-(2,6-диметилфениламино)этиламино 1 пропан-ол,т,пл.105-106 С.Оксалат 1-фенокси- Г 2-(2-метил4-оксиметилтиофен-ил-амино)этиламинопропан-ола, т.пл.117-120 С.1-Фенокси- 2-(6-хпорпиридазин 3-ил-амино)зтиламино 1 пропан-ол;т,пл,147-149 С. 451-Фенокси- 2-(2-аминохиназолин 4-ил-амино)этиламино 1 пропан - 2-ол,т.пл,фумарата 204-206 С.1-Фенокси- 12-(3-метилхиноксалин-ил-амина)этиламино 3-пропан- 50ол, масло, т,пл. 152-153 С (нейтральный гидрат фумарата),1-Фенокси-2-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-ил-амино)-этиламино 1 пропан-ол, т.пл.99-100 С (из изопропанола).Проводят биологические испытанияпредлагаемых соединений. ьВ опытах используют помеси собакобоего попа с имплантированным в артерию и бедренную вену, а также влевый желудочек через миокард катетерами, Опыты начинают не ранее, чемчерез 10 дней после операции, послеполного выздоровления собак.В ходе опыта (животное находитсяв бодрствующем состоянии) с помощьюкатетера и электромеханического , атчика непрерывно измеряют кровяноедавление. Кроме того, с помощьюигольчатого манометра, введенного вкатетер желудочка и достающего досердца, непрерывно измеряют давление в левом желудочке, которое дифференцируется по времени и из кривой с 1 р/Йг находят максимум. Частотусердечных сокращений (Гсог) рассчитывают по данным количества сокращений при быстром протягивании бумагидо момента измерений.Исследуемые соединения вливают соскоростью 0,25 мкг/кг в минуту в течение 60 мин, после чего наблюденияпродолжают в течение 30 мин. Отдельные соединения вводят в более высоких дозах(в 10 раз) или же исследуемые дозы вводят постепенно, в логарифмических количествах, чтобы такимпутем исследовать возможно большийинтервал дозировок,Из логарифма введенной в определенный момент времени дозы, действия ее на др/Йг , и соответственно частоту (1 сог) рассчитывают линейную регрессию, Иэ нее рассчитывают дозы ПЕ, . и ЭЕ . (мкг/кг), вызывающие увеличение исходных значений ор/йг и соответственно Гсогна 30 и 503 (табл.1),Результаты, полученные с использованием предлагаемых соединений исоединений для сравнения А и В, приведены в табл,1.Из табл.1 видно, что хотя соединение А - 1-фенокси- 2-(2,6-диметилфениламино)этиламино 1 пропан-ол -оказывает хорошее кардиотонное действие (увеличение др/йг ), однакоисКСпри одинаковой с синтезированным соединением дозе возрастает и частотасокращений, что ведет к чрезмернойнагрузке на сердце,В качестве количественной мерыэффективности соединений выбираютдозы, увеличивающие сократительнуюсилу сердца (ЙГйр ) и частотугде К - К имею1 11 - хлор илподвергают взаинием формулы азанные эначени па метилмеркапт действию с с не 5 н-илие ока-Проведенн К имеют указанные9значения;ыделением целевогоодном виде или в виески совместимой солучения арилоксипро гдеХ, А, К, -что всетоксичны. ледующим кта в св пр де б е ормул фармаколо ги 2. Способ п оламинов фо 1. Способпаноламинов олучения арилоксирмулы сн,-юн-х-ъиаковы или различнь игруплокводород, фтор, о коксигруппу, бен низшую сигруппу; Х - алкиле или три членный клич А - моно-, бикий пяти- или шест циклический остато который может быть ий азот,45 татков К - представля ере очает краинеи мне обознасобой также з одер ород ьный ан, или по крайК не вляет сопри огтаток ура положекулы не гидриров е, еслитатков К статок, при А - остаток тиофен, или в слуней мере один из ст обозначает водород, бой также фенильный стато А - о 0 раничении, что,цил-б-ила, то за нии 5 урацильной является водород К - К - оди 5 9 значают вод ьную группу нил, а также кислести сти мол си- фем;аковы азличнь од,низши и обо метил с о алкил ем, что ю щ с о тлисоединени феили сер род 7сердечных сокращений (Гсог) на 30 и 507 Другим критерием эффектив- ности соединений является отношение ПЕ,о, Гсог: РЕ , Йр/йг Наиболее ценйыми являются соединения, для которых это отношение веЛико, поскольку для них при увеличении дозы сократительная сила сердца возрастает в большей степени, чем частота сокращений. Таким образом, чем больше 10 указанное отношение, тем эффективнее соединение. Вместе с тем следует всегда учитывать соотношение между частотой сердечных сокращений и сократимостью. 1Соединение В - 1-фенокси-12- (1,3-диметилпиримидин,4-дио амино) этиламинопропан-ол зывает кардиотонного действия.В табл.2 приведены характеристи ки некоторых соединений. исследования показаедлагаемые соединени их фармакологически совместимые солио т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулы Х в алкилен С - С А - моно-, би- или трициклический пяти- или шестичленный гетероциклический остаток, содержащий азот, который может быть гидриров или тиофен, или в случае, если по ограничении, что, еслиурацил-б-ила, что заместительложении 5 урацильной части молелы не является водородом;К - К -одинаковы или раэБ 9и обозначают водород, амино-, ометильную группу, низший алкил,нил, а также кислород или серу,их фармакологически совместимые1272976 10 Таблица 1 Значение показателей прн Соеди нение нетИсходное значение Параметр хоннчество испытуемого соеднненнн, мхгlхг ОЕ Уравнение регрес5 1,25 ра 98 98 108 23 105 105 97 9993 115 96 10,9 у 531 оВ х+95,5 4,5 149 141 Есог чрг 2,05 2,48 2,60 2,90 у 671 оВ к+86,5 8,8 3,68 4,4 2,15 3,48 98 97 106 100 105 ра 106 02 8,55 у 571 оВ х+96,9 15 3,81 85 63 65 03 57 77 Есог4 Р/Вс 4 вВО 1 ф 55 2 ф 74 у 8108 к+1 14 ф 4 3,20 3,30 3,40 3,80 4,40 2,30 П р н м е ч а н н е. Ва - среднее артериальное кровяное давление, мм рт.ст,;Есог - частота сердечных сокращений, число ударов в ен;драпе - скорость возрастания давления в левом келудочке, мм рт.ст,/сОЕ, и ОЕ,соответствуют дозе, при которой исходное значение увеф личнвается на 30 и 502, мкг/кг. Таблиц а 2 Гсогпр/Йг Гсог Гсог Йр/Йс"1 ИОН где К - К и Х имеют указанные зна 1 гчения;подвергают взаимодействию с соединением формулы СоеДи- РЕ,30. не ние Ир /Йс приме- и г/кг) ра где Т - хлор или метилмеркаптогруппа,с последующим выделением целевого1 Опродукта в свободном виде или в видефармакологически совместимых солей. РЕ+ 609,ИЙйГ/КГ)Йсог Гсог примера 48 21,2 36,8 75,5 2,1 18,7 1,9 9,7 236 42 72,7 29 27,19 Редактор И,Дербак Заказ 6352/58 Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 0+зов Ирйе и г/кг) ЭЕ,