Способ получения 2-замещенных 1, 4-бензодиазепинов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
112 б 209 Соединбладаютвойствами вным где К реЯ 5 д Изобретение относится к способу получения 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов общей Формулы где К К 15водород или Галоид)водород или галоид или трнфторметильная группа,водород или алкильная группа С-С 6,ения общей Формулы (Т)ценными Фармакологическимив частности антиконвульседативными и мускульнорелаксирующими, а также снимающими страх и агрессивность действием, что позволяет испольэовать их как транквилизаторы, гипнотики и антиэпи.- лептики.Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению является способ получения 2-замещенных производных 1,4- -бензодиаэепинов, заключающийся в том, что ацилдиамин общей Формулы- водород или низший алкил,К - окси- или ацилоксигруппа,кольца А и В могут быть за 4мещены нитротрифторметильной, алкильной, алкоксильной группой или атомом галогена, или их солей,подвергают взаимодействию при нагвании с хлорокисью Аосфора, взятов избытке,Полученную реакционную смесь после удаления избытка хлорокиси.фосфора обрабатывают нуклеофильным реагентом при повышеннои температуре5в присутствии инертного растворителя.Целевой продукт выделяют В свободномсостоянии или в виде соли И . Основными недостатками известго способа являются значительноевремя циклизации и невысокий выхцелевого продукта. Целью изобретения является повыше. ние выхода целевого продукта и сокращение времени реакции.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей Формулы (1), заключающемуся в том, что ацилдиамин общей Аормулы(п) В 12С 2 МН С8.2СНОК О подвергают взаимодеиствию с хлорокисью АосАора, при этом хлорокисьФосфора используют в количестве 7 -17 лоль на 1 моль ацилдиамина и процесс циклизации ведут при температу"ре ее кипения,Реакционную смесь после отделенияизбытка хлорокиси ФосАора обрабатывают нуклеофильным реагентом при повышенной температуре в присутствииинертного растворителя.Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли.В качестве нуклеофильных реагентовиспользуют гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла,карбоксилат или алкоголят щелочногометалла, содержащий алкил С 1 -С 6.Предпочтительными являются соединения натрия и,калия.В качестве растворителя при использовании алкоголятов щелочныхметаллов используют соответствующиеспирты,Могут быть использованы и другиеапротонные растворители, такие какдиметилсульфоксид, диметилАормамид,триамид гексаметилфосАорной кислоты,Гидроокиси и карбонаты щелочныхметаллов используют обычно в видеих водных растворов, в соответствующем случае, в присутствии растворителя, который смешивается с водой какдиоксан, тетрагидрофуран.П р и м е р 1. 70 г Н-фенилl-И 1-метил"И -(2 -хлорбензоил)-2-ок 2си,3-,диаминопропана нагревают в350 мл окснхлорида ФосАора (отношение исходного ацилдиаминпропана кРОС 7 - 1 г к 7,8 г = 1 моль к17 моль) в течение 2,5 ч с обратнымхолодильником до Т.кип, (108-110 С).После этого избыточное количествооксихлорида фосАора отгоняют в ваку"уме, остаток переносят в 500 млЭ 1126209 4 хлороформа,и хорошо перемешивают с пин (ндентичный с продуктом, полу г льда, 200 мл воды и 200 мл ченным по примеру 2). концентрированной натриевой щелочи.Ортенннеектю Фену отделяют, лроммве- -метил-.л 2-(2 -хлорбензоил 1-2-окон ют водой до нейт альной еаР ой Реакциир вы -1,3-диаминопропана нагрева т сУшивают над сУльфатом натРиЯ и ис мл оксихлорида фосфора (отношепаряют. Остаток в течение 3 ч переме- ние исхние исходного ацилдиаминпропана к шивают с 250 мл эфира, смешивают с р Г 1 моль к 100 г-глинозема и отфильтровыва моль в т и 2 5ь в течение , ч с обратным ют, После отгонки эфира остается . 1 р холодильником до Т. кип. (108-110 С), 50 г сырого продукта, который состо- Затем избьз ыточное количество оксихлоит из смеси 1-метил-хлорметил" рида Фосфора отгоняют, остаток вно- -(2 -хлорфенил)-2,3-дигидроН4- 400р сят в мл хлороформа и встряхи-бензодиазепина и 1-метил-хлор-(2 - лвают с 400 мл ледяной воды н 200 мл -( -хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро концентр ртрированнои натриевой щелочи. . -1,5-бензодиазецина. Сырой продукт Хлороформную формную фазу промывают водой до вносят в 750 мл метанола, в котором нейтрал йейтрально реакции, высушивают. над предварительно растворяют 4 г нат- ь атом натрия и выпаривают. Остария, и нагревают в течение 5 ч с . ток (74 6 )г растворяют в 1000 мл обратным холодильником. После этого о метиленхл ридт енхлорида и нагревают с 41,6 г растворитель отгоняют, остаток раст- М-бромсукцинииид- ромсукцинииидом в течение 24 ч с воряют в 250 мл толуола и промывают обратным холодил н водой до нейтральной реакции.о одильником. Растворительотгоняют и остаток растворяют в смеОрганическую Фазу хорошо переме- си состоя " 250оящеи из мл толуола и шивают с 200 г АО в.стадии актив 250 мл ф О ности 11-1 П, основной (стандарт ют. Разб ймл э ира. Основание экстрагируют. Раз авленной соляной кислотой ра, Иегс 1 с) и фильтруют. Растворитель (20%) иотгоняют. Остаток (43 г), который центрировани в результате обработки концентрированной натриевой щелочьюсостоит из 1-метил-метокснметю- . и толуолом переводят в тол - -( -хлорфенил)-2,3-дигидроНр 4- фазу. толуол " фледовательно через 50 г А О в стаН-бромсукцинимида в течение 24 чИегсЕ) и 150 г А 7 Одни активности 11-111 (стандарт Га.с о ратным холодильником, После это- ности 1 осн ( нд р а.Иегс 1 сбс и гО в стадии активости , основной (стандарт Ра.Иегс 1 с го растворитель отгоняют и остатокрастворяют в смеси, состоящей из 35 После испарения толуола выделя мл эфира и 125 мл толуола, Осно- ют 35 р 5 г маслянистой смеси, состоявание экстрагируют достаточным коли- щеи из 7-бром-метил-хлорметилчеством разбавленной соляной кислоты 5 (2 -хлорфенил)-2,3-дигидро Н-. (20 ). Затем добавлением концентриро-. 1,4-бензодиазепина и 8-бром-меванной натриевойщелочи выделяют осио 40 тил 3 хлор-(2 -хлорфенил)-1,2,3,4- ванне и экстрагируют 125 мп эфира. тетрагидро;5-бензодиазецина. Добавлением раствора газообразной Смесь растворяют в 750 мп этанола, соляной кислоты в эфире осаждают гид" в котором пРедварительно было растрохлорид и перекриеталлизовывают его ворено 6,5 г натрия, и нагревают в из 150-250 мп этанола. 45 течение 24 ч с обратным холодильником. Затем этанол отфильтровывают,Выход составляет 25,3 г 7-бром- остаток растворяют в 300 мл хлоро-.метю-метоксииетил-(2 -хлорфе- форма и промым и промывают водой до нейтральнил)-2,3-дигидроН,4-бензодиазе" ной реакции. Органическую Фазу отде 193-19 С С.пина в виде гидрохлорида. Т. пл. .5 О ляют и высушивают над сульфат ом натС. Рия. Растворитель отгоняют и остаток.Вычислено,е; Вг 18 6 СУ 16 41 ,4(24 г) Фильтруют со смесью толуол/хло.Найдено,: Вг 18,8 С 2 16,1., роформ (9: 1) через 50 г окиси.алюПодобным образом, за исключением , миния (стандарт Ра. Иегск). Послетого, что применяют натрий в этаноле 55 отгонки ррастворителя остаток Раствовместо метанола., можно получить 7- ряют в а еяют в ацетоне и смещивают с раство-бромметил-этоксиметю-Г 2-хлор- ром газообразн йром газоо разной соляной кислоты вфенил)-2,3-дигидроН,4-бензодиазе. эфире до кислой реакции, При этомосаждается гидрохлорид в виде желтых кристаллов, которые собирают и перекристаллизовывают из этанола (100 - 200 мл),Получают 7-бром-метил-этокси метил-(2 -хлорфеннл)-2,3-дигидро- -1 Н,4-бензодиаэепина в виде гидрохлонда с выходом 15,6 г. Т, пл.191- 194 С.Вычислено, Х: Вг 18,0; С 15,9.Найдено, Х: Вг 18,3С 156.Подобным образом при применении раствора натрия в метаноле получают 7-бром-метил-метоксиметил-(2 - -хлорфенил)-2,3-дигидроН,4-бен ,зодиазепин из смеси, состоящей из 7-бром-метил-хлорметил-(2 -хлорфенил)-2,3.-дигндроН,4-бензодиазепина и 8-бром-метил-З-хлор-б-, (2- -хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагндро,5- 2 О -бензодиазецина. П р и и е р 3. 70 г И -(4-бромФенил)-И-метил-И -(2 -хлорбенэоил)- -2-окси,3-диамийопропана нагревают в 250 мл оксихлорида Фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к РОС 1 - 1 г к 6 г = 1 моль к 15 моль)9в течение 2 5 ч с обратным холодиль- .ЭОником до Т. кип. (108-110 С). После30 этого избыточное количество оксихло" рида Фосфора отгоняют и остаток с 50 мл воды и 500 мл метипизобутилкетона перемепп 4 вают так долго, пока не появятся сверкающие красные кристаллы. Кристаллы собирают и перемеши+ 35 вают с хлороформом, льдом, водой и натриевой щелочью. Осадок, полученный из хлороформовой Фазы, обрабатывают 200 мл эфира и 100 г-глинозема. После фильтрации и отгоики растворителя получают маслянистый остаток (30 г), который состоит из 7-бром- -1-метил-хлорметил", 5-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидроН,4-бензодиазепина и 8-бром-меткл-З-хлор-.б-(2 "( - 45 -хлорфенил) -1, 2, 3, 4-тетрагидро, 5- бензодиазецина. Из смеси можно получить с раствором натрия и метанола/ 7-бром-метил-метоксиметил-(2 " -хлор 4 еннл)-2,3-дигидроН,4-бен 50 зодиазепин нли с натрием в этаноле1 7-бром-метил-этоксиметнл-(2- -хлорфенил)-2,3-дигидроН,4-бензодиаэепин.55П р и м е р 4, 250 г И-метил-И -Фенил-И -(2 -хлорбензоил)-2-ок-.2си,3-диаминопропана нагревают в 500 мл оксихлорида Фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к РОС - 1 г к 3,3 г = 1 моль к 7 моль) в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кин. (108-110 С). Смесь вьюливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Соединенные органические Фазы промывают натриевой щелочью, сушат.над судьфатом натрия и испаряют в вакууме. Получают 255 г сырого продукта, который растворяют в, 300 мл толуола н нагревают вместе с раствором 50 г натрия в 1,4 л метанола в течение 24 ч с обратным холодильником. Раствор после этого: унаривают приблизительно до 800 мл, выпивают в ледяную воду и экстрагируют приблизительно 4 л метиленхлорида. После высушивания над сульфатом натрия раствор концентрируют приблизительно.до 3 л и нагревают со 150 г И-бромсукцинимида в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор промывают разбавленной натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток вносят в толуол и фильтруют через глинозем. Толуол отгоняют, остаток вносят в 2,5 л ацетона, и в результате пропускания газообразного хлористого водорода выпадает гидрохлорид. Получают 163,5 г 7-бром-метил-метоксиметил-(2-хлорфеннл)-2,3-дигидро- -1 Н,4-бензодиазепингидрохлорида с Т. нл. 193-196 С.П р и м.е р 5. 270 г И -мети-И 1- -(4-хлорфенил)-И 2-(2 -хлорбензоил)- -2-окси,3-диаминопропана вносят при йеремешивании в 550 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к РОС 7, - 1 г к 3,4 г=1 моль к 7 9 моль). После .этого смесь йагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С), Охлалдают до 80 С, выпивают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы.встряхивают с натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 275 г сырого продукта, который нагревают с 330 г ацетата натрия в 1,1 л диметилформамида в течение 2 ч до 130 фС. После фильтрации диметилФормамид отгоняют в вакууме, оста-, ток растворяют в 1,2 л метанола и нагревают с 240 мл 207-ной натриевой-дигкпроН,4-,бенэодиазепина, который перекристаллизовывают из 1 л изопропанола и получают кристаллы с Т; пл. 172-174 С.П р и м е р 6, 600 г М 1-метилФ-2-окси,3-диаминопропана вносят в . 15 2,6 л оксихлорида фосфора (отношение . исходного ацилдиаминпропана к РОС 7з1 г к 72 г 1 моль к 166 моль) и нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т кип. (108-110 С). 20 Непрореагировавший избыточный оксиорид фосфора отфкпьтровывают, оста.ток вносят в хлороформ и выпивают в ледяную воду, Хлороформную фазу отделяют, сушат над сульфатОм натрия и 25 испаряют в вакууме. Остаток для кристаллизации вносят в метилизобутилкетон и кристаллизат.отсасывают. Получают 320,7 г смеси, состоящей из 7-хлор-метнл-хлорметил-(2 -30 -хлорфенил)-2,3-дигидроН-,1,4-бен-. зодиазепингидрохлорида и 8-хлор- -метил-хлор-(2 -хлорфенил)-1,2,3, 4-тетрагидро,5-бензодиазепингидрохлорида. Из маточного раствора можно выделитьдополнительно 131 г смеси35 гидрохлоридом.125 г этой смеси нагревают в -1,2 л диоксана и 820 мл воды с 880 мл 20%-ного раствора карбоната натрия в40 течение 1 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и водную Фазу экстрагируют хлороформом Раствор хлороформа высушивают над сульфатом натрия, испаряют и45 твердый остаток перемешивают с ацетоном, Получают 68,5 г 7-хлор--метил-гидрометил-(2 -хлорфенкп)- -2,3-дигидроН"1,4-бензодиазепина с Т. пл. 12-174 С.50 После этого избыточное количество оксихлорида Фосфора отгоняют в вакууме, остаток вносят в 1000 мп хлороформа и хорошо смешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органическую Фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перемешивают в течение 3 ч с 500 мл эфира, смешивают с 100 г -глинозема и фильтруют. После испарения эфира остается 110 г сырого продукта, который состоит из смеси 1-метил-хлорметил-(2 -фторфенил)- -1 Н,3-дигидро,4-бенэодиазепина.и 1-метил-хлор-(2-фторфенил)- -1,2,3,4-тетрагидро,5-беизодиаэе- цина. Сырой продукт вносят в 1,5 л метанола, в котором предварительно растворяют 8,9 г натрия, и нагревают в течение 5 ч. с обратным холодиль" ником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в 500 мл толуола .и промывают водой до нейтральной реакции, Органическую фазу пропускают через 200 г А 80 в стадии активности 11-111 основной (стандарт Ра. Мега) и фильтруют. Растворитель отгоняют.Остаток (93 г), который состоит из 1-метил-метоксиметкп-(2- -фторфенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина, растворяют в 1200 мл метиленхлорида.и кипятят с 53. г Н-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 мп эфира и 250 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной соляной кислоты (20%). Затем основание осаждают добавлением концентрированной натриевой щелочи и экстрагируют эфиром (250 мп). В результате добавления раствора газообразной соляной кислоты в эфире осаждается гидрохлорид, который перекристаллизовывают иэ 200-300 мп этанола.П р и м е р 7. 151 г И 1-Фенил-И 4-метил-Н -(2 -Фторбензоил)-2-ок"2си,3-диаминопропана нагревают в.430 мл оксихлорида Фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к 55 РОСУ - 1 г к 4,8 г = 1 моль к 9,4 моль) в течение 3 ч с обратным холодкпьником до Т. кип. (108-110 С),Выход составляет 60,2 г 7-бром- -1-метил-метоксиметкп-(2 -Фторфенил)-1 К,3-дигидро,4-бенэодиазепина в виде гидрохлорида с Т.пл.183-185 С. Вычислено, %: С 52,3; Н 4,6,0 6,8; Вг .19,3; С 2 8,6.(гидрохлорид) 16 15,1 Вг = 14,9 Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 Составитель М.Золотарева Редактор В.Данко . ТехредМ.Гергель : Корректор;Е.Сирохмананщ Ф Ю Заказ 8567/46 Тираж 409Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5
СмотретьЗаявка
2356801, 07.05.1976
Калй-Хеми АГ
ВОЛЬФГАНГ МИЛЬКОВСКИ, РЕНКЕ БУДДЕН, ЗИГФРИД ФУНКЕ, РОЛЬФ ХЮШЕНС, ХАНС ЛИПМАНН, ВЕРНЕР ШТЮМЕР, ХОРСТ ЦОЙГНЕР
МПК / Метки
МПК: C07D 243/14
Метки: 2-замещенных, 4-бензодиазепинов
Опубликовано: 23.11.1984
Код ссылки
<a href="https://patents.su/7-1126209-sposob-polucheniya-2-zameshhennykh-1-4-benzodiazepinov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 2-замещенных 1, 4-бензодиазепинов</a>
Предыдущий патент: Способ получения алкилтиобензимидазолов
Следующий патент: Биполярный электрод для электрохимических процессов
Случайный патент: Здание-холодильник а. а. мзокова и в. п. андросова