Способ получения алкилтиобензимидазолов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК А ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АТЕ е Киме указанное заимодейстпроводят гося хлора ил)"амино кислоты оЯ знач ие с н Ведьесети вводят во щим агенто образовавш хлорируюановление ида 2 (ало гидр1 Н-бщей ер коксикарбозол-сульфо ООВ6 ЛУЧЕНИЯ АЛКИЛей формулы 4) (57) 1. СПОСОБ ОБЕНЗКЩЩЗОЛОВ с я тем, что, роцесса и расшиалкилтиобензимида- фир карбаминовой о алкил г соответстрмулы целью ения олов, нслоты значение,створа а окиси ЖН-СООТГ л и.ч аачестве хлуют пятихло личаютановлениеком или мел ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(71) Хиноин Дьедьсер ешТермекек Дьяра РТ (ВНР),З-алкил,у.)алкилч а ю щ и иупрощениясортиментаалкиловыйобщей форму где К имеет указанное значение, подвергают вааимодейстнию с хлорсу фоновой кислотой или олеумом и пол ченйую сульфоновую кислоту общей формулы уЯ) С 07 Р 235 28 А 61 К 3/4 Н де К имеет указанное значение,осуществляют, взаимодействие 2-(ал оксикарбонил)-аминоН-бензимидаол-тиола общей формулы М 1 Я,К 3 МК- СООТГ де К имеет указанное значение, Ь ай,где К, имеет указанноеа- галоген,в присутствии водного рагидрата окиси калия илинатрия при 25-45 С.2, Способ по п.1ою щ и й с я .тем, что врирующего агента испольристый фосфор.3. Способ но а.1ощ и й с я тем, что .вососуществляют оловом, цизом в кислой среде.1 1126208 2Изобретение относится к способу где К имеет указанное значение, получения алкилтиобенэимидаэолов об- вводят во взаимодействие с хлорирую щей формулы щим агентом, проводят восстановле"Х ние образовавшегося хлорангидрида1 1 Щ 5 2- (алкоксикарбонил)-аминоН-бенэимидаэол-сульфокислоты общейхБ 1формулыН М( где К Салкил К С алкйлф обладающий биологической активностью. 10Известен способ получения 2-меток-.сикарбониламино-пропилтиоН"бензимидаэола, заключающийся во взаимодействии 4-пропилтио-о-фенилендиамина гидрохлорида с цианамидом,и,иетилхлорформатом Я .Недостатком известного способаявляется использование в качествеисходного соединения труднодоступного 4-пропилтио-о-фенилендиамина, получаемого трехстадийным способом.Первая стадия состоит в нитрованииш-хлор-ацетанилида, которое приводитк образованию изомерных продуктов,что снижает выход и требует разделения полученных продуктов. Вторая стадия состоит во взаимодействии полученного 3-хлор-нитроацетанилидинас проилмеркаптаном. Выход на этойстадии не вьшге 403. Пропилмеркаптан -ядовитое и неПриятно пахнущее вещество. Полученный таким образом 2-нитро-пропилтиомеркаптан с помощьюкаталитического гидрирования переводят в 4-пропилтио-о-фенилеидиамнн.Цель изобретения - упрощение процесса и расширение ассортимента ал илтиобензимидаэолов,Поставленна ается согласно способу к иобен.зимидазолов ук ЛЫ фзаключающемуся ствииалкилового зфи й .кислоты общей формулы где К " имеет указанное значение,и осуществляют взаимодействие 2- (алкоксикарбонил)-амино -1 Н-бензимидазол-тиола общей формулы МН -огде К имеет указанное значение, (ответствующим галоидным алкилом фмулыКГал ) где К 4 имеет укаэанное значение,Гал - галоген,в присутствии водного,растта окиси калия или гидратанатрия при 25-45 С.В качестве хлорирующего агентаиспользуют пятихлористый фосфор.Кроме того, восстановлени тв35 ляют в кислой среде оловом,или железом,Преимущество предлагаемого способа состоит в том, что в качествеисходного вещества используют деше 40 вьй, получаемый в промышленном масштабе продукт формулы 3, из которогоблагодаря простому технологическомуспособу путем применения дешевыхвеществ получают как известный про 45 дукт, обладающий ценными антигельминтными свойствами, так и новые биологически активные производные бензимидазола.П р и м,е р 1. Получение 2- (ме 50 токсикарбонил)-аминоН-бензимидазол-сульфокислоты.В круглодонную четырехгорлую колбуемкостью 250 мл, снабженную мешалкой,вора гидра-, окиси е осущесцинком к я цель достиг получения ал азанной форму во взаимодей ра карбамииовоилт где К имеет укаэанноес хлорсульфоновой кисумом н полученную султу общей формулы начение,той или олеоновую кислоН - СООВ 058 термометром и серно-кислотным образо вателем (счетчиком) пузырьков, поме-.щают 120 мл 20 Ж-ного олеума и при мягком охлаждении ледяной водой добавляют эа 15-20 мин при 30-40 С 38,4 го3 11262 (0,2 моль) метилового эфира 1 Н-бензи- мидазол-ил-карбаминовой кислоты.О Температуру повышают до 55-60 С и смесь перемешивают 2 ч при этой температуре. При этом 1200 мл диэтилового эфира охлаждают с помощью льда с солью до -10 С и реакционную смесьОс олеумом при перемешивании выпивают в эфир таким образом, чтобы температура не превышала 0 С.О1 ОПродукт получают в виде белого кристаллического осадка, отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром и 100 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес 48,5 г 15 (теоретически. 54,26 г. Выход 80,Найдено, Е: С 39,2, Н 3;5; Я 15,1; Б 12, 1.Вычислено, %: С 39,84; Н 3,34; Я 15,49;. 8 11,8. 20П .р и м е р 2, Получение хлорида 2- (метоксикарбонил)-амино 1-1 Н- -бензимидазол-сульфокислоты, НС 1.В колбу емкостью 500,мл, снабженную мешалкой, помещают 81,3 г25 (0,3 моЛь) 2- (метоксикарбоннл)-аминоН-бензимидазол-сульфокислоты и 300 мл метанола и прикалывают 403-ный водный раствор ЯаОН при комнатной температуре вплоть до дости- ЗО жения рН 7,5. Исходное вещество растворяется и выделяется натриевая соль 2-,(метоксикарбонил)-амикоН-бензимидазол-сульфокислоты. После перемешивания в течение 1 ч смесь з 5 отфильтровывают, промывают неболь.шим количеством метанола и высушивают. Вес 90 г.Высушенную натриевую соль сульфокислоты при 110 С расплавляют с 130 г 40о(0,625 моль) пятихлористого фосфора и перемешивают следующие 2 ч при этой температуре.Смесь выливают на 400 г колотого льда, промывают ледяной водой и за тем 100 мл абсолютного этанола при -10 С высушивают. Вес 82 г (теоретиОтически 97,86 г). Выход 843,Найдено, Е: С 32,9", НЗ,О С 1 21,6, Я 13,0; Б 9,75. 50Вычислено, Ж: С.33,14; Н,2,78, СЯ 21,4; Я 12,88, 3 9,83.П р и м е р 3. Получение хлорида 2- (метоксикарбонил)-аминоН- -бензимидазол-сульфокислоты, НСФ. 55В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серио-кислотным преобразо 08 4вателем (счетчиком) пузырьков, вводят100 мл (178,7 г, 1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20 С в течение 30 мин при мягком охлажденииледяной водой вводят 38,4 г (0,2 моль)метилового эфира 1 Н-бензимидазол-ил-карбаминовой кислоты послечего смесь нагревают до 40 С, Смесьперемешивают при этой температуре2 5 ч и реакционную смесь выливаютУов 1000 мл охлажденного до -10 Сэтанола таким образом, чтобы температура не превышала ОфС Охлаждаютсильно посоленным льдом. Продуктотфильтровывают, промывают 00 млохлажденного абсолютного этанолаи высушивают. Вес 6016 г (теоретически 62,2 г) Выход 933. Т.пл.250 С.Найдено, 7: С 32,94; Н 3,02,фС 21,64 ф Я 12,91, 8 9,81,Вычислено, 7: С 33, 14 Н 4, 78 фС 2 21, 74 Я 12,88; 8 9,83П р и и е р 4. Получение 2-1(метоксикарбонил)-амико -1 Н-бензимидазол-сульфокислоты, НСЮ.По примеру 3, однако продукт выделяется следующим. образом.Реакционную смесь хлорсульфоновой кислоты выливают на 800 г колотого льда, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают небольшимколичеством ледяной воды к 100 млохлажденного до -10 С абсолютногооэтанола и высушивают. Вес 52,1 г(теоретически 65,2 г), Выход 803.Выделенный из воды хлорангидридцелесообразно применять без вцсушивания, так как во время сушки онразлагается,Найдено, Ж: С 33; Н 3; СФ 21,7;М 290; 8 9,80.Вычислено, Х: С 33,4; Н 2,78;С 21,74; Я 12,88, 8 9,83,П р и м е р 5. Получение хлорида 2- (метоксикарбонил)-аминоН-бензимидаз ол-сульфокислоты, Н 80 .В четырехгорлую колбу, емкостью 200 мл, снабженную мешалкой, термометром и образователем (счетчиком) пу. зырьков с серной кислотой, предварительно помещают 100 мл (178,.7 г) (1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20 С в течение примерноО30 мин при охлаждении ледяной водой добавляют 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1 Н-бензимидазол-ил-карбаминовой кислоты и смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при.оа и перемешивают 30 мин при 50 С. Получают прозрачный раствор, из которого выделяются кристаллы, Смесь охе- лаждают до комнатной температуры,отфильтровывают, и осадок промываютнебольшим количеством воды. Получен".ный 2. - (метоксикарбоннл)-амино 1-1 Н 15 -бензимидазол-тиол,обрабатываютсогласно примеру 6. Выход 5 г,Т.пл. 210 С.е- П р и м е р 8. Получение хлорида 1" -2- (этоксикарбонил)"аминоН-бен 20 зимидазол-сульфокислоты.ы В 100 мл (178,8 г, 1,53 моль)оно;" . хлорсульфоновой кислоты при 15-20 Свводят 41 г (0,2 моль) этиловогоа эфира 1 Н-беи"имидазол-ил-карбаминон вой кислоты в течение примерно 30 миносмесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционнуюпе- смесь выливают на охлажденный дой -10 С абсолютный этанол, Получаютар 30 продукт в виде белых кристаллов,иолкоторые отфильтровывают, промываютадка, этанолом и высушивают. Выход 59 гпе (теоретически 68 г) .ают Найдено, Х; С 35,0 . Н 3,1 С 20,6;ды ;35 Б 12,7, 8 9,3.Вычислено, 2: С 35,3, Н 3,26;С 2 20,84, И 12,35; 8 9,43.П р и м е р 9. Получение 2- (этоксикарбонил)-амино -5-этилтиоНпомо-бензимидазола. этой температуре в теение 2,5 ч и акционную смесь вводят в охлажден до -10 С раствор 1000 мл диэтилово го эфира и 300 мл этилацетата тако чтобы температура не превьппала 0Выделившийся кристаллический п дукт белого цвета отфильтровывают промывают 200 мл охлажденного эфир и высушивают в вакуумном эксикато ре; (Высушенный продукт более не гигроскопичен). Вес 64,40 г (теор тически 77,4 г), Выход 83 р 2 Х. Т.пл, 142-145 С (разложение).Найдено, 7: С 2752, Н 2,8; С 2 9,18; И 10,12; Б 16,45.Вычислено, 3: С 27,87 ар Н 2,6 С 7 9,14, И 10,83, 8 16,54.П р и м е р б. Получение 2-(м токоикарбонил)-аннно 1 -5-пропиптио -бензимидазола.В 100 мл 407-ной серной кислот всыпают при 0 С 20 г пороокообраз го цинка и при перемешивании прибавляют 10,8 г (0,033 моль) хлорид .2 "(метоксикарбонил)-аминоН-бе зимидазол-сульфокислоты и смесьоперемешивают при 0 С н течениеО 2 ч, Смесь нагревают до 80-90 С,и ремеоивают в течение 1 ч при это температуре. Получают 2- (метоксик бонил)-амикоН-бензимидазол-т в виде белого кристаллического ос Осадок охлаждают до комнатной тем ратуры, отфильтровывают и промыв небольшим количеством ледяной во Осадок растворяют в пятикратном количестве диметилформамида, нер воривоийся цинк отфильтровывают промывают диметилформамидом, рН вора устанавливают равным 8-9 с щью 4 ОЖ-ного раствора гидроокиси натрия, добавляют б мл н.-пропилбромида и при опри охлаждении ледяной водой поддерОС в теживают температуру при 25-30 С в те-. чение добавления. Смесь перемешивают 30 мин и оставляют стоять в течение 48 ч, Раствор пятикратно раз" бавляют водой, Выпавший осадок отФильтровывают, промывают водой и ацетоном и высушивают .Получачают 5 50 г продукта, выход 62,8 Я. После пере- кристаллизации из хлороформа продукт плавится при 208-210 С (разложение). Вычислено, Х; С 54,32 Н 5,70,Я 15,84 8 12,03,Найдено, .Е: С 54,36; Н 5,64Я 16,00; Я 11,92,В 110 мл. 407.-ной серной кислоты при 0 С всыпают 20 г порошкообразного цинка и при перемеоивании добавляют 11,2 г (0,33 моль) гидрохлорида хлорангидрида 2- (этоксикарбонил)- -амино -1 Н-бензимидазол-сульфокислоты, Смесь перемешивают в течение .2 ч при 0 С. В виде белого кристаллического осадка выделяется 2- (этоксикарбонил)-амнно -1 Н -бензимидазол- -5-тиол. Осадок растворяют в пятикратном количестве диметилформамида и нерастворивоийся цинковый порошок отфильтровывают. рН раствора устанавливают равным 8-9 с помощью добавки водного раствора едкого натра, после чего добавляют 5 мл бромистого этила и смесь оставляют стоять в течение1126208, 8 Н 15,84, Я 12,08Заказ 8567/46 ти ак 409 Додзнзское ее ъ, в:яд, ,.пр 48 ч. После разбавления водой выделяется продукт, который отфильтровывают,прожвают водой и ацетоном. Выход 4,4 г .Найдено, 7.: С 54,2 Н 5,52;И 159901 Я1,85Вычислено,: С 54,32; Н 5,70;К 15984 Я 12908П р и м е р 10. Получение 2- (метоксикарбонил)-анино) -5-пропилтиоН-бензимидазола.В.100 мл 103-ной соляной кислотыпри 0-10 С всыпают 1,5 г порошка иОдобавляют 10,8 г (09033 моль) гидрохлорида хпорангидрида 2- (иетокситткарбонил)-анино -1 Н-бензимидазол- . 15-5-сульфокислоты и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Всыпают еще 10 г порошка железа.и перемешивают следующие 6 чпри 25-30 С. Металлы растворяют- аОся, после чего вьделяется 2- (метоксикарбонил)-амино 1-1 Н-бензимидазол.-5-тиол, который отфильтровывают,растворяют в 1 ОЖ-ном растворе гидроокиси калия и при 40-45 С вводят во взаимодействие с 8 мп н-пропил-бромида, Выделившийся продукт отфильтровывают р промывают водой и ацетоном и высушивают.Вес 4 г.Т,пл,213-214 С разложениеНайдено, Ж: С 54,25 Н 5,80; 30141 15,90; Я 11,90.Вычислено, Х: С 54,32; Н 5,70;141 .15,84, Я 12,08.П р и м е р 11. Получение 2-(метоксикарбонил)-амино -5-пропилтио-Н-З-бензимидазола.В 100 мл 1003-.ной соляной кислоты прн комнатной температуре всыпают 10,8 г (0,033 моль) гндрохлоридахлорангидрица 2- (метоксикарбонил)- 4 О"амикоН-бензимидазол-сульфокис-.Лоты и 10 г порошка железа. Смесь .перемешивают 5 ч при 70-80 С и выОпавший в осадок 2- (метоксикарбонил)-амино 1 -1 Н-бензимидазол-тиол от 45фильтровывают и переводят в. 2-(метоксикарбонил)-амино -5-пропилтиоН-беизимидазол согласно примеру 10.Т.пл. 208-210,С.Найдено, Ж: С 54,0 Н 5,8099й 159809 р Я 12,0.Вычислено, Ег С 54,32," Н 5,70;Я 15,84, Я 12,08.П р и м е р 12. Получение 2-(ме 55атоксикарбонил)- амино 1-1 Н-бенэимидазол-тиола. В 100 мл ОХ-ной соляной кислоты лри 0-10 С всыпают 6 г порошка оловаои добавляют 0,8 г (0,033 моль) гидрохлорида 2- (метоксикарбонил)-амнно -1 Н-бензимидазол-сульфокислоты. Смесь перемешивают 2 ч при температуре ниже 10 С и 10 ч при 25 С. Исходные вещества растворяются и продукт выделяетя. Вес 6 г (81,53). Т.пл. 214"215 С (разложение).Найдено, 7: С 48,22; Н 4,2099 Я 18,52; Я 13,80.Вычислено, 7: С 48,60; Н 4,06; Н 18,88, Я 14,39.П р и м е р 13. Получение 2-(ме" токсикарбонил)-амино 1-5-пропилтио- -1 Н-бензиьпщазола.В снабженный мешалкой реактор емкостью 150 мп загружают 50 мл (89,35 г; 0,767 .моль) хлорсульфоновой кислоты добавляют к ней при не.Уо большом охлаждении при 15-20 С 19,2 г (0,1 моль) метилового эфира (1 Н-бензимндазол-ил)-карбаминовой кислоты и перемешивают при 40-45 Со в течение 2,5 ч, после чего при интенсивном охлаждении проводят зейгерование хлорсульфоново-кислой реакционной смеси с 20 г (О, 169 г-атом)порошка олова, 50 мл концентрированной НС и 250 мл воды при 0-(+10) Со Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при О-(+10)оС, в течение 6 ч при 25-30 С, в течение 2 ч при 70-80 С и охлаждают до комнатной температуры, Полученный раствор 2-1(метоксикарбонил)-амино -1 Н-бензимидазол-тиола подвергают зейгерованию в растворе 100 г НаОНД 65 г КОН в 450 мл воды при температуре не выше 40 С, смесь обрабатывают активированным углем и фильтруют. К фильтрату добавляют 25 мл н-цропанола и 14 мл (18,9 гре 09 154 моль) н-пропилбромида и.перемешивают в течение 3 ч при 40-45 С. ОбразующийсяОв результате реакции продукт выпайаее ет в осадок в виде. белых кристаллов, которые отфильтровывают, промывают водой, заливают ацетоном и высушиваотта Вес 22,3 г (843). Т.пл. 211-2.13 С (с разложением).Найдено, Х; С 54,37, Н 5,64," О, 16;00," 8 11,90. Вычислено, Ж; С 54,32; Н 570;