Способ получения 7 -метокси-7 -(4-замещенный метилен-1, 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-гетероциклический тиометил-3 цефем-4-карбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХ ЦИАЛИСТИЧ ЕЖИ СПУБЛИХ 1024010 аэ С О 0 501/36/ К 31/545 РЕТЕН ОПИС Е ИЗ К ПАТЕНТ; й - карби й-монокарбамоильразол-ил фенил, арбокси кси-,(низ= ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ 1 ТИЙ(71) Яманоути фармасьютикал Ко Лтд(низший) алкил,шая) алкоксикарбонильнаяано-, карбамоильная илино- или й,й-ди/низший алкарбамоильная группа, пиили 2-метилтио,3,4-тиазол-ил;й -1-метилтетразол-ил.2"метил,3,4-тиадиазол-ил, .о т л и ч а ю щ и й с я тем.,чтотоксиметил-/ или 3"карбамоилокситил/-с-метокси-(4-замещеннметилен,3-дитиэтан-илкарбоксмидо)-3-цефем-карбоновую кислоформулы- П. К имеют указанные й 1 - ацетил или карбамо одвергают взаимодействию с иклическим тиолом Н - йеет указанные знач еском растворителе мпературе или при о р и т е т и оший алкил, ая алкил- низший 02.02,78 пи й" - карбокси- или цианогруппа;Р - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, цианогруппа, пиридил или 2-метилтио,3,4-тиадиазол-ил; й - 1-метилтетраэол-ил. Изобретение относится к способу получения йовых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения 7-ациламидо-гетероциклический тиометил- -3:цефем-карбоновых кислот взаимодействием 7-ациламидо-ацеток 1симетил-цефем-карбоновой кислоты или ее производного с соответствующим гетероциклическим тиолом или его производным 1 11.Однако в настоящее время является актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к химиотерапевтическим агентам, известным в настоящее время.Целью изобретения является получение новых, антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организмЭта цель достигается тем, что со гласно способу получения 7 СЬметокси- -75- 4-замещенный метилен,3-дитиэтан-илкарбоксамидо/-3-гетероциклический тиометил-цефем-карбоновых кислот Формулы 09. 06. 78 при Я - карбокси, низшая алкоксикарбонильная или карбамоильная группа; Рф - низшая аокилтиогруппа, карбокси/низший/ алкил или карбокси- или низшая алкоксикарбонильная группа; Р - 2 - метил -1,3,4-тиадиазол-ил. алкилсульфонил, сульфамоил, Фенил,оксифенил, бензоил, карбокси (низший) алкил, карбокси-, низшая алкоксикарбонильная, циано-, карбамоильная или й-моно- или й,й-ди-(низшийалкил) карбамоильная группа, пиридилили 2-метилтио,3,4- тиадиазол-ил;й - 1-метилтетразол-ил илиЪ/2-метил, 3,4-тиадиазол-ил,3-а цетоксимет ил- (или 3-ка рбамоилоксиметил) -И.-метокси- (4-замещенный метилен,3-дитиэтан,-илкарбок- .самидо) -3-цефем-карбоновую кислотуФормулы где Р и й имеют указанные значеЯ.ния;й - ацетил или карбамоилгруппа,подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом 3где й имеет .указанные значения,в органическом растворителе прикомнатной температуре или при нагре-вании,Примерами инертного растворителя являются ацетон, диметилформамид,метанол, этанол, вода и Фосфатныйбуфер и, если необходимо, используютих смесь. Взаимодействие предпочти 40 тельно проводить в присутствии основания, такого как гидроокись щелочного металла, карбонат щелочногометалла, кислый карбонат щелочногометалла, триалкиламин, пиридин, диметиланилин и т,д.Образующееся соединение формулы 1. выделяют подкислением реакционной смеси и извлечением образованного таким образом осадка или путем обработки реакционной смеси растворителем.10Соединения формулы 1 могут бытьпревращены в фармацевтически приемлемые нетоксичные соли,Эти соли включают соли щелочныхметаллов (например, соли натрия15или калия, которые прлучают, исполь.зуя 2-этилгексаноат натрия .или калия, или соли аммония, или сольорганического амина, или соли с новокаином или этаноламином),Соединения формулы 1 можно приме 20нять орально, ректально или с поиощью инъекции ( подкожно, внутримышечно или внутривенно).Инъекция стерильного раствора или 2суспензии, содержащих эффективное,но не токсичное количество цефалоспоринового соединения 1, являетсяпредпочтительным видом применения.30Дозы цефалоспоринового соединения формулы 1 обычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут поразному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.Исходное соединение получают следующим образом.В 8 мл 54-ного раствора кислого 40 карбоната натрия растворяют 200 мг 7-(4-карбокси-оксиизотиазол-ил) тиоацетамидосЬметоксицефалоспорановой кислоты. Раствор перемешивают около 2 ч при комнатной температуре.45 После окончания реакции полученную . реакционную смесь доводят до рН 1 2 М соляной кислотой и затем экстрагируют дважды смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении 1:1. Органический. слой промывают на 50 (сыщенным водным раствором хлористогонатрия, сушат над безводным сульфатом магния и раствдритель отгоняют,Получают 180 мг (903 выхода) белогд порошка 7 Р-Г( карбамоил)"(карбокси метилену,3-диэтан-г-илкарбоксамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты. ЯМР-спектр (0- 5 М 50) К (рр(п) Н: 5,го (1 н8 ,5), 5, 12 (1 н,- Б -5К , 5), 4,8 г (2 н, "э,48 (2 н, сн о у 3-сеО -зо), 3,44 (2 Н ОСН., 5), 2,04 (3 Н,-ОСОСН, 5) .П р и м е р 1. В 6 мл воды добавляют 300 мг 7 р) -Г 4-(карбамоил)(карбокси) метилен,3-дитиэтан-илкарбоксамидо 1-7 сС- метоксицефалоспорановой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто-метилтетразола и 116 мг кислого карбоната натрия с последующим перемешиванием около 16 ч при 60-62 ОС. рН реакционной смеси доводят до 12 К соляной кислотой при охлаждении льдом, и образовавшийся осадок извлекают с помощью фильтрации, сушат над пяти- окисью фосфора при пониженном давлении., Получают 75 мг светло-желтого порошка 7-1-( карбамоил)(карбокси) метилен,2-дитиэтан-г-ил)-карбоксамидос-метокси-(1-метилтетразолЪ(1 Н,5) . ,12 (1 н, - Ж Составитадь З.ПаТыповаРедактор Л.Веселовская Техред А.Бабинец Корректор Г,Огар Заказ 4247/52 Тираж 418. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5щ еееве теиет теещеМЕ