Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

ФВ - этероксилХ - атомна,7 - атомилиД - .своб фицированная каьная группа,водорода или га ео,оге та (Япопония) алогена етоксиг ная ами или ок руппа, ногрупп ы ЯСО оид-, н или па формул ано-, гал ли бенэил й с я теП ЯН-, троО Щ груп фенил, ци л"фенил и ч а ю щ и ие формул где 1" или ме м, что отли соедине ЕТИА 1 А нтнои груп сгсн,х,УДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТЙ 1(46) 15.0683. Бюл. й 22 (72) Мицуру Есиока, Соитир Есио Хамасима, Икуо Киккав Терудзи Цудзи и Ватару Наг ния)(71) Сионоги энд Ко, Лтд (Я (53) 547.867.2,07 (088,8) (56) 1. Патент СССР по зая йф 2464302/23-04, кл. С 07 Э 1976.2. Патент СССР й 546282кл. С 07 1) 501/04, 1973(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- -ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ формулыОСН,где У является двухпой формулыск,цр С 07 1 э 498/04// А 6 О гдеУ и А имеют указанные значения, подвергают воздействию молекулярного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве й-галоидирующего реагента и метилата лития или натрия, или калия, или магния в качестве основания в метаноле, в среде галоидуглев 6- дорода, например дихлорметана, или эфира. например тетрагидрофурана, или амида, например Н, й -диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от -55 ОС до ОфС в течение периода времени 5 - 70 мин.ФЧ ФФ ФВ 5 а аЕ 333 ФС ФФФ Л 8 Лтуре Ьт -70 С до - 10 С, смешивают с 1-4 экв. метилата металла в метаноле и перемешивают при температуре .от -50 С до 0 С 5-70 мин, Реакционную смесь можно нейтрализовать уксусной 5 или минеральной кислотой, после чегЬ продукт переносят в органический. растворитель.Способ позволяет получить 953-ный выход соединений .1.10Соединения 1, полученные в результате метоксилирования, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного раст-. ворителя, непрореагировавших веществ, 15 побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей с помощью концентрирования, экстрагирования, промывки, сушки и т, д. и очищены при помощи повтор. ного осаждения, хроматографии, кристал 20 лизации, абсорбции или других методов очистки. Стереоизомеры в положениях 3 или 7 разделять в результате тщательной хроматографии или фракционной перекристаллизации. При желании сте- Ь реоиэомеры можно подвергать последующей обработке без. их отделения.Соединения 1 можно использовать в качестве исходных веществ для получения известных бактерицидных 30 1-детиа-оксацефалосопринов с высоким выходом. Выбор групп А, СООВф и Х в исходных веществах и промежуточных веществах может зависеть от легкости протекания реакции, обЗ 5 ращения или, использования, устойчиво. сти в условиях реакции и обработки, отходов, затрат и других практических факторов.Соединения 1 или П, включающие в качестве СООВ" карбоксильную группу, являются бактерицидными веществами,П р и м е р ы 1 - 24 (табл. 1).7 р-незамещенныйс-амидо-детиа- -оксацефам 3 Х растворяют в растворителе и смешивают в метаноле с И-гало. идирующим агентом и основанием в соответствии с условиями, представленными в табл. 1, в результате+ 10 см , а экспериментальные ошиб.ки в ЯМР-спектрах - в пределах1 0,2 ч/млн.Точки плавления являются нескорректированными.Для сушки раствора используютбезводный сульфат. натрия.Ниже приведены примеры 5 и 9, пока.зывающие экспериментальную процедуруметоксилирования,П р и м е 5К раствору 486 мгдифемилметил З.-бензамидоЖ-оксиФ."карбоксилата в 20 мл безводногодихлорметана добавляют 0,15 мл трет.бутилгипохлорита и 1,1 мл 2 н. раст-,вора метилата лития в метаноле приф-50 С, и смесь перемешивают 15 мин,смешивают с 1,2 мл уксусной кислоты,перемешивают " 5 мин, разбавляют охлажденным льдом водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Бесцветный пенистыйостаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 250 мг,дифенилметил-бензамидоо.-метокси-Ы;окси-метил-детиа-оксацефамс-, карооксилата (вьход483). П р и,м е р 9 . К раствору 187 мг дифенилметил 7 а,-бензамидо.-бромо Е-бромэтил-детиа-оксацефамс- -карбоксилата в 1 мл безводного дихлорметана добавляют 46 мкл трет.- бутилгипохлорита и 0,17 мл 2 И раствора метилата лития в метаноле при -30 С и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч,физические константы полученных соединений приведены в табл. 2.о о с А 3Р1 й 1 а ущ% СОщ сщ сг 1 11 333И1 3 ФФ 31В1 1 Ю й 3 С3 Р 11с1 1 м1 дсиа31 З 3 3 Д О 3 са 33 ь1 Ю Е; 33 ф 31 33 з 1:Фх Ь х б 1 цъ ФФЪВх 0.01 б ЭФ 38 - Ям аахм бд О м Э х О 8 1 ю х ФГ Ю Я б 1 ф а Ф х 0Ф Ю 3 х,э чю х