Способ получения макролидных соединений

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ 8 СПУБЛ(51)З С 22//А 01 й 43 СУДАРСТВЕННОЕ ДОМСТВО СССР ОСПАТЕНТ СССР) ЕнТНОЕ ОБРЕТЕНИ ПИСАН И К ПАТЕНТ ж т ука ра,жон ли,Д часн,Изобретениеучения новых маантибиотиков фор носится к способу поолидных соединенийлы 1я т роксиль тся в Е зсн ков -3 антибиот ак оли нь 1 МИ СОЕ е новы щих бо(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИНЫХ СОЕДИНЕНИЙ(57) Изобретение касается макролидов, встности получения соединения общей ф гдЕ В 1 - СНЗ, С 2 Н 5 или иэО-СЗН 7; В 2- ниашийалкил и группа "МОВ 2" находится в Е-конфигурации; Ойз - гидроксил, обладающих анти гельминтной активностью, что мо ебыть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществзанного класса. Синтез ведутоксимированием соответствующего кетона,в котором группа Ойз-может быть гидроксилом или защищенным гидроксилом, с помощью соединения ф-лы И: В 2 - Н илинизший алкил: В 20-МН 2, с последующим выделением целевого продукта или, при необходимости, снятием защитной группы сгидроксила -ОВЗ, В другом случае, когда В 21= Н и Ойз - защищенный гидроксил, то подвергают зтерификации галогенидом ф-лы 111:В 2 - т, где т - галоген. с последующимснятием защиты с гидроксила; Новые вещества снижают до 98 поражение гельмин-тами при низкой токсичности, 2 табл. где В - представляет собой мети1или изопропил группы;В - низший алкил;2Ой - представляет собой гид3ную группу, и группа-НОВ находконфигурации,Известно получение 541, которые являются м р д динениями (фактор А).Цель изобретения - получен макролидных соединений, обладаРЕ Р 68."2,0 Бензиловый спирт 1,0 М 91 уо 840 16,0 Вада для иньекций . до 100,0 Примечание: х - продукт, производимый фирмой,СЛ, .хх - продукт, производимый фирмой Оупаа 11 ЙоЬе.В соответствии с этим примером производится растворение активного ингредиен-.та в Му 91 уо 840. Производится растворение неионогенного поверхностно-активного вещества и бензилового спирта в большей части воды. Производится приготовление эмульсии путем добавления масляного раствора к водному раствору и одновременно осуществляется гомогениэация с помощью обычных методов, Обьем смеси доводится . до требуемого и осуществляется упаковка в стерильных условиях.Аэрозоль для распыления. мас./об,Диапазон 0.01-2,0 мас.3/об.Активный ингредиент ОЛ Трихлорзтан29;9Трихлорфторметан 35,0Дихлордифторметан . 35,0 В соответствию с этим примером производится смешение активного ингредиента с трихлорэтаном, и полученная смесь вводится в азрозольный контейнер, Осуществляется продувка верхней части баллона газообразным пропеллентом и осуществляется обжатие клапанного узла в нужном положении. Осуществляется заполнение до требуемого веса жидким пропвлентом под давлением через клапан, Производится ус.тановка нажимной головки и крышки,Таблетки.Способ производства - влажное гранул ированиеАктивный ингредиент 250,0 мг Стеарат магния 4,5 мг.Маисовый крахмал 22,5 мг Гликолат крахмаланатрия9;0 мг Сульфат лаурилэнатрия 4.,5 мгМикрокристаллическаяцеллюлоза для покрытия.таблеток массой до 450 мг В соответствии с этим примером праизводится добавлениедостаточного количества 10 крахмальной пасты. к активному ингредиенту с получением в результате требуемой влажной массы, пригодной для гранулирования. Производится получение. гранул и их сушка с использованием сушилки с кипящим слоем или лотковой сушилки, 20 Большие ветеринарные пилюли с медленным выделением активного компонента,э далее производится просеивание черезсито, добавление оставшихся ингредиентови таблетирование.В случае необходимости таблетки могут5 быть окрест пекой с использованиемоксипропилметилцеллюлозы или другогоаналогичного пленкообразующего материала, с использованием растворяющей системы нэ водной или безводной основе.10 Плэстификэтор или пригодный красительмогут быть введены в раствор, образующийпленочное покрытие,Ветеринарные таблетки для.лечения маленьких домашних животных.15 Способ производства - безводное гранулированиеАктивный ингредиент 50 мгСтеарат магния 7.,5 мгМикрокристэллическаяцеллюлоза для покрытиятаблеток, весом . около 75 мгВ соответствии с этим примером производится смешение активного ингредиентасо стеаратом магния и микрокристэлличе 25 ской целлюлозой. Далее производится уплотнение смеси и размельчение комковсмеси путем пропускэния через ротационный гранулятор с получением в результатесвободнотекучих гранул и последующей пе 30 реработкой этих гранул в таблетки. Таблетки могут быть покрыты пленкой принеобходимости, как было указано выше.Инъекции для ввода в молочнуюжелезу животных мг/доза Диапазон35 Активныйингредиент 150 мг 0;05-1,0 гПолисорбэт 603,0 мас. /массаБелый пчелиный воск40 6,0 мас,/масса до 3 г до 3 или 15 гАрахисовое масло 91,0 мас./массаВ соответствии с этим примером производилось нэгревание эрахисового масла,белого пчелиного воска и Полисорбата 60 до45 температуры 1600 С при перемешивании.Полученная таким образом смесь выдерживалась при температуре 160 С в течение 2-хч и затем охлаждалась до комнатной температуры при перемешивании. Далее произ 50 водилось добавление в стерильныхусловиях активного ингредиента и носите,лю и производилось диспергирование активного ингредиента с использованиемвысокоскоростного смесителя, Очистка про 55 изводилась путем пропускания через коллоидную мельницу. Далее продукт вводился встерильные шприцы иэ пластика.,кремния 2,0 Необходи 0,35 0,01-2,0вес/о бьем н 5,0 Полисорбат 85Бензиловыйспирт 3,0Пропилен гликоль 3,0Буферный фосфат до велич, водородн. показ 6,0 - 6,5 ед, рНВода до 100 полн,объемаВ соответствии с этим примером производилось растворение активного ингредиента в Полисорбате 85. бенэиловом спирте и пропилен гликоле. Далее производилось добавление воды и, в случае необходимости, величина водородного показателя доводилась до 6 0-6 5 ед. рН путем добавления буферного фосфата и затем добавление воды до нужного объема. Полученная композиция загружалась в контейнер для орального применения для животных. Ветеринарные пасты для оральногоприменениямас,/масса ДиапазонАктивныйингредиент,4,0 1-20мас.(,/масса моеКОЛ" ВО ДО ПОЛНОГО объемаМикрокристаллическаяцеллюлоза до 100,0В соответствии с этим примером активный ингредиент смешивался с коллоидной двуокисью кремния и микрокристаллической целлюлозой путем использования пригодной аликвотной технологии смешения с тем, чтобы обеспечить необходимое распределение активного ингредиента по всему объему выполнителя, Далее осуществляется ввод полученной композиции в фармацевтическое устройство, обеспечивающее медленное выделение активного ингредиента, которое обеспечивает 1) постоянное выделение активного ингредиента или 2) импульсное выделение активного ингредиента,Ветеринарное средство для орального орошениямас. /об. ДиапазонАктивныйингредиент. Полисорбат 85 3,0Дистеараталюминия 5,05 Фракционированноекокосовое масло до 100,0В соответствии с этим примером производилось диспергирование дистеарата алюминия во фракционированном кокосовом 10 масле и Полисорбате 85 путем нагревания.Далее полученная смесь охлаждалась докомнатной температуры и производилосьдиспергирование сахарина натрия и масляном носителе, а затем диспергирование ак тивного ингредиента в полученной такимобразом основе, Готовый материал расфасовывался в пластиковые шприцы.Гранулы, предназначенные для приемавместе с пищей, в ветеринарии 20. мас./масса Диапазон0,05-5мас, /масса 60 г Активныеингредиенты 2,525 Сульфат кальцияполугидрат до 100,0Ц соответствии с этим примером производилось смешение активного ингредиента.с сульфатом кальция. Для получения гранул30 использовался процесс мокрого гранулирования, Сушка гранул Осуществлялась с помощью сушилки в кипящем слое или спомощью лотковой сушилки. Полученные гранулы загружались в пригодный контейнер,35 Ветеринарная композиция для поливамас.; /об. ДиапазонАктивный ингредиент 2,0 от 0,1 до 30Диметилсульфоксид 10,0Метилизобутилкетон 30,040 Пропиленгликоль(и пигмент) до 100В соответствии с этим примером производилось растворение активного ингредиентав диметилсульфоксиде и метилзобутилкетоне,45 Далее производилось добавление пигмента ипропиленгликоля в количе ве, необходимомдо заданного объема. Полученная композицияразливалась по контейнерам, предназначенным для поливки.50 Эмульгируемый концентратАктивный ингредиент 50 гАнионный эмульгаторПримечание: х) Продукт, производимыйфирмой 1 С 1,В соответствии с этим примерам производилось смешение всех ингредиентов дотех пор, пока не произошло их полное растворение.Гранул ы(Ь) Активный ингредиент 50 гЗупрегоп 1 с ИРх). 40 гГранулы гипса (сито В 20-60, в количестве до 1 кг).В соответствии с этим примером производилось растворение всех ингредиентов влетучем растворителе, таком как например,метилен, хлорид, и далее гранулы подвергались галтованию в смесителе и затем сушились с целью удаления растворителя,Пестицидная активность соединений,являющихся предметом настоящего изобретения, была определена с помощью проверки.на различных насекомых и местах ихобитания в соответствии са следующей общей методикой:- продукт был использован в формежидкого приготовления, Приготовления были получены путем растворения продукта вацетоне. Растворы затем были подвергнутыраэбавлению водой, содержащей 0,1 или0,01 весовых увлажняющего агента до техпор пока жидкие приготовления не характеризовались заданной концентрацией продукта.Методика испытаний, принятая в отношении большинства насекомых, включала всебя содержание определенного количества насекомых в среде, которая обычно представляет собой среду обитания или путемобработки среды полученным приготовлением (остаточный тест) или, в случае такихнасекомых как Те 1 гапусЬоз орсэ, Муыврегз 1 са 1- й 11 арагчагэ 1 одепз и Мозсэбовезбса как насекомые, тэк и среда подвергались обработке приготовлением (контактный тест), В случае Ме 1 о 1 бодупе1 псодп 1 та раствор наносился на почву, в которую были высажены саженцы томатов, ко.торые затем поразились червями, иопределялось уменьшение количества наростов нэ корнях по сравнению. с контрольными растениями.Используя эти процедуры, соединение,характеризуемое формулой 1, в кото 2 ром В -представляет собой изопуопил; В - представляет собой метил и й представляет со 20 30 ЕптегоЬ 1 оз, базтгорЫ 1 оз, НаевопсЬоз,40 45 50 55 5 10 15 бой водород; как было установлено, является эффективным при концентрациях, равных 100 частей весовых на миллион или менее.Соединения формулыхарактеризуются антибиотической активностью, т.е. например, противагельминтной (противоглистной) активностью, например против нематодов, и, в особенности, эти соединения характеризуются анти-эндапаразитической и анти-эктопаразитической активностью.Эктопараэиты и эндопаразиты поражают людей и множество различных животных и, в особенности, они поражают сельскохозяйственных животных, таких как свиньи, овцы, крупный рогатый скот, а также дичь (т.е., например, кур и индюшек), лошадей, ,кроликов, птиц и домашних животных таких как собаки, кошки, морские. свинки, хомяки и т,д. Паразитическая инфекция в живых организмах приводит к анемии и потере веса, что является важной причиной экономических потерь во всем мире.Примерами видов эндопаразитов, поражающих таких животных и/или людей, являются Апсуавтова- Азсаг 1 б 1 а, Азсаг 1 з,Азр 1 со 1 аг 1 з Вгод 1 а, Вопозтовов, Сэр 1 аг 1 а,Сов Ьег 11 э,- Соорег 1 а, Суайозтовез,01 стуосао 1 оз, О 1 го 61 аг 1 а, Огасопсооз,Нетегайз, Нуозтгопдуоз,1 оа, Метазтгопдуоз,Иесатог, йеватоб 1 гоз, Меватозргобез,Й 1 ррозтгопду 1 оз, ОезорЬадозтовов,ОпсЬосегса, Озтейад 1 а, Охуог 1 з, РагаВага,Рагазсаг 1 з, РгоЬзтвауг 1 а, Зтгопдуов,Зтгопду 1 о 1 бз, ЗурЬаса, ТЬеаида, Тохазсаг 1 з,Тохосага, Тг 1 сЬопева, Тг 1 сЬозтгопду 1 оз,Тг 1 сЫпе 11 а, Тг 1 сЬог 1 з, Тг 1 обопсарЬопоз,Опс 1 паг 1 д апб МосЬегег 1 а. Примерами эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являтся артроподные эктопаразиты, такие как жалящие, кусающие насекомые, мясные мухи, блохи, вши, кровососущие насекомые, клещи и другие двухкрылые насекомые.Примерами таких эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются АвЬу 1 оввэ, АЬорЬе 1 ез, ВоорЫ 1 оз, СЬопортез, Со 1 ехр 1 р 1 епз, СоИорЬозе,Оевобех, ОаваИп 1 э, ОегвэтоЫа, НаеватоЫа, Наева 1 ор 1 Ьоз, НаеворЬуза 11 з, Нуа 1 ова, Нуробегвэ, 1 хобез, Оподпайоз, 1.осэ, Ме 1 орЬадоз, Оезтпез, ОтоЬ 1 оз, 01 обестез, Рзогегдатез. Рзогортез, ЙЫрсерЬэоз, Зэгсортез, Зо 1 епоротез, Зтовохуз и ТаЬапоз,Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как было установлено, являются эффективными как при использовании их "в пробирке", так и в живоморганйзме против широкого спектра эндопараэитов и зктопараэитов. Антибиотическая активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, можетбытьнапример, продемонстрирована в 5форме их активности к свободноживущимнематодам,.таким как СаепогЬаЬб 1 с 1 зеедапз и йевасозргобез ацЫоз, В - предгставляет собой метильную группу и ОВпредставляет собой гидроксильную группу, 10В особенности важным активным соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является саединение 1характеризуемое формулой 1, в котором Впгоедставляет собой изопропильную группу, 15В представляет собой метильную группу иОВз представляет собой гидроксильнуюгруппу,Соединение, характеризуемое формулой 1, в котором В представляет собой изопропил-группу,.Вг представляет собой .метильную группу и ОВ представляет собой гидроксильную группу, представляетсобой активное соединение против широкого диапазона эндопаразитов и эктопаразитов, Так, например, было установлено, чтосоединение, указанное выше, является активным и ри применении в живом организме против паразитических нематодов, таких какАзсаг 1 з, Соарег 1 а опсорЬага, СуасЬозсаглез, ЗО01 ссуосац 1 цз ч 1 чрагцз, СНгосИаг 1 а, 1 ввсз,ОазсгорЬ 1 цз, НаевопсЬоз сопсогсоз,Йевасоби 3 Ьассоз, чевасобп 1 з Ьечесапцз,чевасоб 1 гоз зрасЫдег, ИевасозргобезбцЬцз, й 1 ррозсгопдуцз Ьгаг 111 епзз, .35безорЬаозсавцв, ОпсЬосега дцссогозаОзсегса 91 а с 1 гсцвс 1 песа, Озсегсадаозсегсад 1,0 хуогз едц 1, Рагазсаг 1 з едоогцв,РгоЬзсвауга, Ясгопду 1 цз ебепсасцз, Ясопдуозчо 19 агз, Тохасага сапз, Тг 1 сЬозсгоп дуцз 40ахе 1, ТгсЬозсгопду 1 цз ч 1 сгпцз,ТгабапсарЬогоз и Одепага зсепосерЬаа, атакже против паразитических личинок, гусениц, чесоточных клещей, блох, вшей такихкак АвЬуовва ЬеЬгаецв, АЬорЬе 1 ез 45зсечепз 1, ВоорЫ 1 оз бса 1 агагсцз, ВоорЫ 1 цзв 1 сгор 1 оз, СЬог 1 орсез очз, Со 1 ехрр 1 епзвоезсцз. Оаваиа Ьочз,. ОегвасоЬа,Негвасор 1 поз, Нуробегва,подпасЬцзчСц 1, 1-ос 1 а зег 1 саса, Рзогорсез оч 3, 50ВЫрсерпацз аррепбсо 1 асцз и Яагсорсез,.Соединения, являющиеся предметомнастоящего изобретения, также могут бытьиспользованы в качестве инсектицидов,акарицидов и нематацидов для уничтожения насекомых в сельском хозяйстве, в лесном хозяйстве, на плантациях фруктовыхдеревьев, а также в общественных местах ина складах, Насекомые, живущие в почве или на сельскохозяйственных культурах, включая злаки Стакие как, например: пшеница, ячмень, маис и рис), хлопчатник, табак, овощи, также как например. соя, фрукты, такие как например: яблоки и цитрусовые, а также на клубневых растениях, таких как, например. сахарная свекла и картофель, могут быть с успехом уничтожены с помощью соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, Характерными примерами таких насекомых являются различные виды фруктовых клещей и тлей, такие как АрЫз аЬае, Ао 1 асогсЬов с 1 гсцвйехов, Муиз регз 1 сае, йерЬосесс 1 х спессерз, Н 11 рагчаса, 1 цдепз, РапопусЬцз ов 1, РЬогобоп Ьцвц И РЬуИосорсгцса о 1 е 1 чога, гесгапусЬоз огссае, а также насекомые вида Тг 1 аеогобез; нематоды такие как представители вида АрЬе 1 епсо 1 без, 01 оЬобега, Несегобега, Ме 1 о 1 бодупе и Рападге 11 цз 1 ер 1 борсога такие как НеИосЫз, Р 1 цсеИа иЯроборсега а также долгоносики, такие как АпсЬаповцз дгапбз и 1 сорЫ 1 цз дгапаг 1 оз; мучные жуки такие как Тг ЬоИцв сазсапецв, мухи, также как Мозса бовезсса, муравьи, термиты такие как Реаг РзуИа; ТЬгрз саЬас 1, тараканы, такие как ВасеИа дегвап 1 са и Реграпеса авег 1 сапа, а также москиты та- . кие как Яебез аедурс 1,В особенности, как установили зая вите-. ли настоящего изобретения, соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и характеризуемое формулой 1, в .котором В - представляет собой изапропильную группу, В представляет собой мегтильную группу и ОВ представляет собойзгидроксильную группу, является активным по отношению к ТесгапусЬцз огсса 1, находящихся на листве французских бобов, против Мугоз регзсае, находящихся на листьях китайской капусты, против НеИосЫз ч 1 гезеепз находящихся на ростках риса, против ЙИарагчаса 1 цдепз, находящихся в пластиковых коробочках, в которые помещен раствор сахара и хлопчатобумажная пряжа, против В 1 ассеИа дегвапкз, находящихся в пластиковых коробочках с кусочками пищи, против Яроборсега ех 9 оа, находящихся на листьях хлопчатника, и против Ме 1 обадупе 1 п со 9 и 1 с а.Соединения; являющиеся предметам настоящего изобретения, также могут быть использованы в качестве фунгицидов, например, против штаммов вида Сапбба зр., такие как Сапбба а 1 Ьсапз и Сапбба 91 аЬгаса и против дрожжевых грибков таких как ЗассЬаговусез сагзЬегдепзз.В соответствии с настоящим изобретением заявители настоящего изобретения создали соединения, характеризуемые фар 27 1831483настоящего изобретения, могут быть дриготовлены для использования в ветеринарииили медицине путем инъекций, и они могутбыть приготовлены в форме единичных дозировок, в ампулах или в других емкостях,содержащих единичную дозу, или в контейнерах, содержащих многоразовую дозу, вслучае необходимости и таким.композициям могут быть добавлены консерваиты. Композиции, предназначенные для инъекций,мулой 1, как было указано выше, и которые могут быть использованы в качестве антибиотиков; В особенности эти соединения могут быть использованы для лечения или обработки животных и людей, зараженных эндопаразитами, .эктопаразитами и/или плесневыми инфекциями, а также могут быть использованы в сельском хозяйстве, лесном хозяйстве, для обработки плантацийв качестве пестицидов для уничтожения насекомых, а также в качестве акарицидов. и нематоцидов. Эти соединения также могут быть. использованы в общем случае в качестве пестицидов для уничтожения насекомых и в других случаях, например, вхранилищах, зданиях и других обществен-. ных местах или местах обитания насекомых. В общем случае эти соединения могут быть применены непосредственно для организма обитания этих паразитов (т,е. организмаживотного или человека, или растения, или овощей) или эти соединения могут быть применены по месту обитания, либо непосредственно на самих насекомых.Соединения, являющиеся предметомнастоящего изобретения, могут быть приготовлены для применения любым удобным способом для последующего использования в ветеринарии или медицине, и такимобразом настоящее. изобретение оноситсятакже к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, являющееся предметом изобретения и которые пригодны для использования в ветеринарии и медицине. Такие композиции могут быть приготовлены для использования обычнымобразом с помощью одного или несколькихпригодных носителей или разбавителей, Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, включают в себя такие формы, которые в особенности приготовления для парентеральиого авода,включая ввод в молочную железу, а такжекомпозиции, предназначенные для орального, ректального, топического, внутриуминального, имплантированного, офтальмического применений,применениячерезносилигемито-уринального применения,Соединения, являющиеся предметом 10203040 могут быть приготовлены в форме суспензий, растворов или эмульсий в водном носителе, с помощью носителя, не содержащего воды, и они могут содержать агенты, способствующие образованию композиций, т.е. такие как суспендирующие, стабилизирующие, эмульгирующие, солюбилизирующие и/или диспергирующие агенты, Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в форме стерильного порошка для последующего внесения в пригодный носитель, такой как, например, стерильная, ие., содержащая пирогенов, вода, и это приготовление производится перед применением,К масляным носителям относятся многоатомные спирты и их сложные эфиры, та,кие как сложные глицериновые эфиры, кислоты жирного ряда, растительные масла, также, как например арахисовое масло, масло семечек хлопчатника или фракционированное масло кокосового ореха, минеральные масла, такие как например жидкий парафин, изопропил миристат и этилолеат, а также другие аналогичные соединения, Другие носители, содержащие материалы, такие как формаль глицерина. пропилеи гликоль, гликоли полиэтилена, этанол или гликофурол также могут быть использованы, Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхностно-активные агенты могут быть использованы либо по одному, либо в сочетании друг с другом при приготовлении композиции.Композиции, предназначенные для ветеринарного применения, могут быть также приготовлены в форме инъекций для ввода в молочную железу, как обеспечивающие медленное выделение активного компонента (предназначенные для длительного воздействия), так и иа основе, быстро выделяющей активный компонент, Эти композиции могут представлять собой стерильные растворы или суспензии в водных или масляных носителях, которые при необходимости содержат сгущающий или суспендирующий агент, такой, как, например, мягкий или твердый парафины, пчелиный воск, 12-окси стеарин, гидрогенизированное касторовое масло, стеараты алюминия или глицерин моиостеарат, Обычные иеиоиогенные, катиониые ил аииоиные поверхностно-активные вещества могут быть использованы либо по одному, либо в сочвтаиии друг с другом при приготовлении таких композиций.,Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть применены для ветеринарного или медицинского назначения в форме, пригоднойдля орального применения, т.е, в виде растворов,. сиропов, эмульсий или суспенэий, либо в форме сухого порошка для последующего смешивания с водой или другим пригодным носителем перед применением, при необходимости, с добавлением окрашивающего или ароматизирующего агентов. Твердые композиции, такие как, например, таблетки, капсулы; лепешки, шарики, пасты, порошки, гранулы или предварительно смешанные готовые формы, могут также быть использованы. Твердые и жидкие композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными специалистами в данной области. Такие композиции могут также содержать один или несколько фармацевтически пригодных носителей или наполнителей, которые могут находиться в твердой или жидкойформе, Примерами фармацевтически пригодных носителей, предназначенных для использования в твердых готовых формах, являются связывающие агенты, т.е, такиекак например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлоза, наполнители, такие как например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция, лубриканты, такие как например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния, дезинтегранты, такие как например, картофельный крахмал или натрий гликолат крахмала,или увлажняющие агенты, такие как например, сульфат лаурила натрия. Таблетки могут быть покрыты с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области.Примерами фармацевтически пригодных присадок для использования при. приготовлении жидких готовых форм являются суспендирующие агенты, такие как например, сироп сорбита, метилцеллюлоза илигидрогенизированные пищевые жиры,эмульгирующие агенты, такие как например, лецитин или акация, безводные носители, такие как например, масло миндаля, масляные сложные эфиры или этиловыйспирт, и консерванты, такие как например, метил- или пропилпара-оксибензоаты или сорбиновая кислота; также в такие готовые формы могут быть включены стабилизирующие и солюбилизирующие агенты,Пасты, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области. Примерами приемлемых фармацевтически пригод 5 10 15 20 25 30 40 50 55 ных добавок, предназначенных для использования при применении пастообразных композиций, являются суспендирующие или гелеобразующие агенты, такие как например, дистеарат алюминия или гидрогенизированное касторовое масло; диспергирующие агенты, такие как например, полисорбаты, безводные носители, такие как например, арахисовое масло, масляные сложные эфиры гликоли или макроголи; стабилизирующие и солюбилизирующие агенты. Соединения являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть применены в ветиринарных целях путем введения их в дневной пищевой рацион, как в твердую, так и в жидкую пищу, т.е, как часть дневной дозы корма или с питьевой водой.Соединения, являющиеся предметомнастоящего изобретения, могут также быть введены орально для ветеринарных целей в форме жидкой дозы лекарства, такой как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента вместе с фармацевтически . пригодным носителем или наполнителем,Соединения, являющиеся предметомнастоящего изобретения, также могут, например, быть приготовлены в форме свечей, т.е. дозировок, содержащих обычные материалы, используемые при изготовлении свечей, предназначенных для ветеринарных или медицинских целей или в форме пессарий,.т.е. например, содержащих материалы, используемые для изготовления обыкно венных пессарий,Соединения, являющиеся предметомнастоящего изобретения, могут быть использованы для топического применения, в ветеринарных или медицинских целях в форме мазей, кремов, лосьонов, шампуней, порошков, аэрозолей, композиций для макания или капель, например, глазных капель или носовых капель, Мази или кремы могут быть, например, приготовлены с по мощью водной или масляной основы с добавлением пригодных с вещающих и/или гелеобразующих агентов. Мази для глазного применения могут быть произведены по стерильной технологии с использованием стерильных компонентов. Композиции, предназначенные для применения путем полива поверхности, могут быть приготовлены для ветеринарных целей с использованием органических растворителей или в форме водной суспензии, и могут содержать агенты, которые ускоряют процесс адсорбции через кожу, и эти композиции также могут содержать агенты, которые обеспечивают солюбилизацию, стабилизацию или10 В общем случае также приготовления 5 будут включать в себя соединение, связанное с пригодным носителем или раэбавителем, Такие носители могут представлять ,собой жидкие или твердые материалы и . предназначены для того, чтобы способствовать применению соединения либо путем диспергировэния его там, где оно должно быть применено, либо путем создания приготовления, которое может быть получено пользователем и переработано в диспергиб рованную композицию, Такие приготовления хорошо известны специалистам в данной области и могут быть получены с помощью обычных методов, таких как например, смешение и/или измельчение активного ингредиента или ингредиентов вместе,с носителем или раэбавителем, таким, как например, твердый носитель, растворитель или поверхностно-активный агент.б Пригодными твердыми носителями дляиспользования в готовых формах, таких, кэк например, дусты, гранулы или порошки, могут являться материалы, выбранные из группы, включающей в себя, например, природные минеральные нэполнители, такие как диэтомит, тальк, аолинит, монтмориллонит, профилит или аттапульгит, Высокодисперсная кремневая кислота или высокодиспергировэннце абсорбентные полимеры могут, в случае необходимости, быть добавлены в композицию. Гранулированн ые носители, обладающие адсорбционнрй способностью, которые могут быть использованы, могут представлять собой как пористые материалы, такие как например, пемзе, размельченный кирпич, сепиолит или бентонит, или непористце матвриалц, такие как кальцит или песок.Пригодные предварительно грэнулированнце материалы, которые.могут быть использованы и которые могут иметь органическую или неорганическую природу, представляют собой доломит и раэмельченнцв остаткирастений. 20 30 лечению, способа ввода препарата и видаприменяемой готовой, формы, Дозировки 40 данного соединения и известного эгента -антибиотика. 45 50 55 консервацию, или тем иным или иным способом улучшают характеристики хранения и/или простоты применения,Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и., в общем случае, должны содержать один или несколько змульгирующих агентов, стабилиэирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, сгущающих агентов или окрашивающих агентов Порошки могут быть приготовлены с помощью любого приготовленного пригодного порошкообразного основания. Капли могут быть получены с помощью водного или безводного основания и также содержат один или несколько диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, стабилизирующих агентов или суспендирующих агентов, Они могуттэкже содержать консервант.Для применения путем ингаляции соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть использованы для ветеринарных или медицинских целей в форме вэроэольного потока или в форме распыленного потока,Общая дневная дозировка соединений, являющихся предметом изобретения и используемая как в ветиринэрных, так и в медицинских целях, должна находиться в диапазоне от одного до 2000 мкг/кг живой массы предпочтительно в диапазоне от 5 до 800 мкг/кг живой массы, и эта доза может быть разделена на индивидуальные дозы, принимаемые например, от 1 до 4 раз в день, Необходимо подчеркнуть, что дозировка будет зависеть от возраста и состояния больного, организма, подвергаемого для данного организма могут быть определены исходя иэ обычных соображений, например, путем сравнения активностей Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы любым обычным способом при сельскохозяйственном или садовом приме нении, и таким образом настоящее изобретение включает в себя все те композиции, содержащие соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, которые пригодны для использования в сельском хозяйстве и при обработке садов,плантаций. Такие готовые формы. включают в себя безводные или жидкие композиции, например дустц, основания, содержащие дусты или концентраты; порошки, включая растворимые или увлажняемые порошки, гранулы. включающие микрогранулы и диспергируемые гранулы; текучие композиции; эмульсии, такие как например, разбавленные эмульсии или змульгируемые концентраты; поливочные растворы, такие как например, растворы для обработки корней и семян; растворы для поливки семян; масляные концентраты; растворы масел; инъекции, также как например, инъекции для поливки стеблей; композиции для распыления, окуривания и обработки туманом.5 10 увлажняющими свойствами, могут также 20 30 35 40 Количество применяемого соединения 45 50 55 Пригодными растворителями для использования в качестве носителей как разбавителей являются ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, спирты и гликоли или их простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, амиды кислот, сильные полярные основания, при необходимости эпоксидированные растительные масла и вода.Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхности - активные агенты, такие как например, этоксилированные алкильные фенолы и спирты, соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов алкил бензол сульфоновых кислот, лигносульфоновых кислот или сульфосукциновых кислот или сульфонаты полимерных фенолов, которые обладают хорошими эмульгирующими, диспергирующими и/или быть использованы, либо в чистом виде, либо в сочетании, в укаэанных композициях,Стабилизаторы, агенты, препятствующие слипанию; агенты, препятствующие пенообразованию; агенты - регуляторы вязкости, наполнителя и адгезивы, фотостабилизаторы, а также удобрения, пищевые стимуляторы и другие активные субстанции, могут быть, в случае необходимости, введены в композиции, Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть приготовлены в смеси с другими инсектицидами, акарицидами и нематоцидами,В указанных приготовлениях концентрация активного материала в общем случае должна находиться в диапазоне от 0,01 до 99,( весовых и, более предпочтительно, в диапазоне от 0,01 до 40 весовых. Промышленные продукты в общем случае производятся в форме концентрированных композиций, которые должны быть разбавлены. при их применении, до, например, 0,001-0,0001;4 весовых. зависит от целого ряда факторов, которые должны быть учтены, и к ним относятся: вид насекомого и степень заражения, Однако, в общем случае, расход, равный в диапазоне от 10 г/га до 10 кг/га, является пригодным, и редпочтительно применять в количестве от 10 г/кг до 1 кг/га для уничтожения клещей и насекомых, и в количестве от 50 г/га до 10 кг/га для уничтожения нематодов. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения. могут быть введены или применены в сочетании с другими активными ингредиентами. В особенности соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть введены или применены в сочетании с другими известными противогельминтными препаратами, Путем обьединения соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, с другими противогельминтными препаратами может быть расширен спектр инфекционных заболеваний, вызванных паразитами, с которыми представляется возможность успешно бороться, Так, может быть реализована возможность борьбы против паразитических инфекций, по отношению к которым отдельные препараты оказываются неэффективными или обладают только 5 частичной активностью.Испытания соединений формулынабиологическую активность.Определялась эффективность действиясоединений изобретения против инфекционного заражения мышей йева 1 озр 1 го без бвЫоз, В организм самок мышей СВ/Н (весом 18 - 22 г) вводили 100 личинок йеватозрго 1 без биЫиз, и обеспечивали возможность развития инфекции (обычно 5 три недели); Затем в организм мышей вводили однократно оральным путем соединение, отвечающее данному изобретению.Соединения вводились в пропиленгликоле, Затем мышей оставляли не менее, чем на три дня (обычно на пять дней), после чего мышей с полностью развившейся инфекцией умерщвляли и удаляли иэ них тонкую кишку. Вырезанную часть кишки рассекали ножницами с затупленными краями для экспонирования слизистой оболочки кишечника, Созревших гельминтов собирали посредством модифицированного устройства Берманна, Время миграции составляло 5 ч, и в процессе этого периода миграции гельминты находились при температуре 37 С. По прошествии пяти часов исследовали нейлоновую сетку, через которую мигрировали гельминты, с использованием увеличительного стекла 2 Х. Гельминты захватывались нейлоновой сеткой, и рассчитывалось число мигрирую,их гельминтов, и получали общее число гевьминтов, приходящихся на каждую мышь, и сравнивали их с контрольными мышами.Таким образом, при осуществлении такой обработки при использовании соединения, отвечающего данному изобретению, дозой 2 мг/кг, значительно снижалось поражение гельминтами обработанных мышей.Так например, соединения из примеров 2, 4, .6, 7, 8, 11, 12 и 15 каждое дают процент снижения среднего поражения гельминтами обработанных мышей по сравнению с контрольными мышами более чем 85(50 к испытываемому растению и откладыватьяйца. Размер отрезанного кусочка варьировали таким образом, чтобы получалось при 23 Е-Метоксиамино фактор А,Оценка фактора А для борьбы сТгсЬгозсгопцуЬз со цЬгИогп оз у песчанок,В данных исследованиях пятинедельных самцов песчанок заражали инфицирующими личинками 1, со(цпзЬгИоппз (400 - 600)от овцы 0-го дня развития, На седьмой деньличинок взвешивали и начиналась обработка, Лекарства вводили путем кормления через желудочный зонд на 7-день. послеобработки. Песчанки умерщвлялись на 11день, и подсчитывали оставшихся гельминтов. Процент эффективности рассчитывали, путем сравнения количества гельминтов вобработанных животных е количествомгельминтов в необработанных, подвергнутых заражению животных с использованием нижеследующей формулы, В данныхисследованиях каждая обработка повторялась три раза.7 ь эффективности =. Среднее значениедля контрольн. животн. Среднее значениедля обработ; животн.среднее значение для контрольных животныхВ данных испытаниях лекарство растворяли в полиэтиленгликоле и диметилсильфоксиде (РЕО:ДМСО) (1:2 об/об) вколичестве достаточномдля обработки;чтобы в организм каждого животного и вводилось от 0,0313 до 0,1250 мг/кг лекарства,Данные испытания представлены в табл,1.Инсектицидное действие.Все указанные здесь концентрации относятся к концентрациям активного ингредиента. Испытательные растворыприготавливались путем растворения активного ингредиента в 45-ном раствореацетона в воде в количестве 1000 частей/млн, а затем они разбавлялись водой помере необходимости. Сетгапусйов огОсзе(р,стойкий штамм) Клещ паутинный 2-пятнистый.Для исследования была отобрана фасоль лимская, с листвой развившейся до размера 7-7 - 8 см. Данные растения обрезали, высаживая одйо растение на горшок, Небольшой кусочек отрезали от листа, взятого из основной колонки, и накладывали на каждый лист испытываемых растений;.Это осуществлялось примерно за 2 ч до обработки с тем, чтобы клещи могли перемещаться мерно 100 клещей на лист. В момент обработки кусочек листа, используемый для переноса клещей, удалялся. Зараженные клещами растения погружали в испытатель 10 15 20 25 30 35 40 ный раствор на три секунды с перемешиванием и помещали под вытяжной колпак для сушки, Растения выдерживались в течение двух дней, после чего определяли умерщвленных взрослых особей, используя первый лист. Второй лист находился на растении еще пять дней, после чего определяли количество погибших яиц и вновь появившихся бабочек,Евроазса аЬгцра, взрослые особи, цикадка картофельная.Листья фасоли лимской длиной 5 см погружали в испытательный раствор на 3 с с перемешиванием, и затем помещали под вытяжной колпак для сушки. Лист помещали в чашку Петри 100 х 10 мм,содержащую на дне увлажненную фильтровальную бумагу. В каждую чашку вводили примерно 10 взрослых особей цикадок, и обработка осуществлялзсь в течение 3 дней, после чего рассчитывали смертность насекомых. НеНоФз ч 1 гезсепз, листовертка-почкоед табачная, третьей возрастной стадии.Семядоли хлопчатника погружали в ис- пытательный раствор и затем высушивали под вытяжным колпакам. После сушки, каждый разрезали на четыре доли, и затем разрезы помещали, каждый, а пластмассовые медицинские чашки обьемом ЗО мл, содержащие кусочек смоченного зубного тампона длиной 5-7 мм. В каждую чашку помещали гусеницу третьей возрастной стадии, и чашку покрывали картонной крышкой. Обработка осуществлялась в течение трех дней, после чего рассчитывали смертность насекомых, и определяли снижение степени повреждения (табл.2).Шкала оценки:0отсутствие эффекта1 10-25 умерщвления226-35 Я умерщвления3 - 36-45 умерщвления4 - 46-55 умерщвления5 - 56-66 умерщвления666-75 умерщвления7 76-85 умерщвления8 - 86-99 умерщвления9 100 умерщвленияСоединения формулыимеют низкую токсичность. Никакой неопределенной токсичности не наблюдается, и данные соединения являются нетоксич ными при физиологически активных дозах.Формула изобретения Способ полученйя мзкролидных соединений, общей формулы 138 1831483 где В - имеют указанные значения;ОВ 1 - гидроксильная группа или за3щенная гидроксильная группа с соединеем Фомулы 1 ИЙ 1 ОЙН 2,н оцэтил или изопрой алкил; группанфигурачии;оксильная группа,.щ и й с я тем, что соеди 10 где В 1 - водород или низший алкил,2с последующим выделением целевого на- продузкта формулы 1, где В - низший алкили ОЙ - гидроксильная группа, или, когзда выделяЮт соединенив Формулы 1, где ОЙ 1 - ние 15 защищенная гидроксильная группа, снимают защитную группу и выделяют соединение формулы 1, где ОВ - гидроксильнаязгруппа, или в случае необходимости соедиНение формулы, где Й 1 - водород или ОК 120 - защищенная гидроксильная группа, подвергают простой этерификации галогенидом Формулы В У, где У - галоген, а В2 2низший алкил с последующим снятием защиты с гидроксильной группы. де В 1 - метилЙ 2 - низш ходится в Е-коОВз - гидр отличаю формулы И пил;О СНэН 15 где й имеют указанные значения; Ойзгидроксильная группа, незащищенная или тзащищенная, подвергают взаимо 2 действию 25с соединением Формулы Н 2 ИОЯ, (где йесть как было указано выше), и, в случаенеобходимости, с последующим снятием защиты для соединения, харзактериэуемогоформулой (1), в котором Ой представляет ЗОсобой защищенную гидроксильную группу,и, в случае необходимости соединение фор-,мулы 1, где В - атом водорода и ОВззащищенная гидроксильная группа, подвергают простой этерификации галогени- З 5дом Формулы Й у, где у - атом галогена, а й- низший алкил, с последующим снятиемзащиты с гидроксильной группой,Реакци осуще стал е ционной ср диапазоне о -10 до +50 О С я может быть еэ водной реактемпературах в те например от оксимированна в водной илиде, обцчно прт -20 до +100 С Растворителями, использованы, являют щиеся с водой раст спирты, например, мет ды, также как наприм мамид, й,й-диме гексаметилфос форами кие как простые цик тетрагидрофуран или простые эфиры, таки или простой диэтилов кие как, например, ац такие как например, су ды, такие как наприм углеводороды, т.е. на которые могут быть ся вода и смешиваюворители, такие .как анол или этанол, амиер, Й,й-диметилфор тилацетвмид или д, простые эфиры, талические эфиры, т.е.диоксан и ациловые е как диметоксиэтан цй эфир, нитрилы, таетонитрил, сульфоны, льфолан, углеводороер, галогенированные пример, метиленхло 55 лее высокой противогельминтной и инсектицидной активностью. Способ получения соединений, характеризуемых формулой (1) заключается в том, 5 что соединения, характеризуемые формулой (3) рид и сложные эфиры, такие как этилацетат, а также смеси, состоящие из двух и более таких растворителей,В тех случаях, когда используется водная среда для проведения реакции, то реакционная среда обычно может быть буферирована с помощью соответствующей кислоты, основания или буферного раствора до величины водородного показателя, равного от 2 до 9 ед, рН,К пригодным кислотам относятся минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота, и карбоновая кислота, такая как например, уксусная кислота, Пригодными основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия; гидроокиси, такие как например, гидроокись натрия и карбоксилатц щелочных металлов, такие как например, ацетат натрия. Пригодным буферным раствором является раствор, состоящий из ацетата нария и уксусной кислоты,Соединения формулы П являются либо известными соединениями, которые указаны в Патентной заявке Великобритании М 2176182 (заявка в СССР % 4027456,7) или могут быть получены из известных соединений, описываемых в описании с использованием стандартных процедур,Реакция этерификации может быть осущеетвлена с использованием реагента, характеризуемого Формулой Й у (где Я есть как было указано выше, а У - группу, такую как хлор, бром или йод,Изобретение иллюстрируется следующими примерами и приготовленными (температуры указаны в "С, Е означает литр и ЕВОН - означает этанол),В приводимых примерах и приготовлевиях соединения поименованы как производные известных факторов, факторов А, В, С и О. Фактор А представляет собой соеди-. нение, характеризуемое формулой (/1), в ко.тором В представляет собой изопропил, а В представляет собой водород; фактор В представляет собой соединение, характеризуемое формулой (Я), в котором В представляет собой метил и й представляет собой метил; Фактор С представляет собой соединеМе, характеризуемое формулой (И) в котором й представляет собой метил и й представляет собой водород, и Фактор Д представляет собой соединение, характеризуемое формулой (Ч) в котором й представляет собой этил и К представляетсобой водород.н О ра А. улированный из ны сле Дрожжевой экстракт(Охой 3 39) 30 Микологический пептон 25 (ОхоЫ 1 40) 5 Агар М 3 (Охо 1 б 1 13) . 15 Дистиллированная вода объемом до 1 л, водородный показатель равен 5,4 ед. рН и подвергались инокулированию при темпе ратуре 28 С в течение 10 дней.Созревшая культура на скошенном агаре далее покрывалась 6 мл 10% раствора глицеринового раствора и затею защищалась стерильным инструментом с тем, чтобы 35 разрыхлить споры и мицелий. Аликвотные роли, обьемом 0,4 мл, полученной суспензии спор переносились в стерильные полипропиленовые пробирки, которые затем заваривались (эапаивались) и хранились в 40 атмосфере паров жидкого азота до тех пор, пока не возникала необходимость в их использовании.Две колбы Эрленмейера емкостью 250 мл, содержащие 60 мл засеянной среды, 45 были приготовлены следующим образом:гл 15,0 15 3,9 1,0 до 1 лателя сре;7 ед. рН, Оед. рНс роокиси нае. Величиды после на 7,3 ед. риготовление 1 - 5-кето Фактпоры ЙСВ 12015 были иноа скошенный агар. изгатовлющих.компонентов: Д-глюкозаГлицеринПептон соиХлорид натрияУглекислый кальцийДистиллированная вода(Величина водородного показды первоначально была равна 6которая затем доводилась до 7,помощью водного раствора гидтрия перед обработкой в автоклавна водородного показателя среобработки в автоклэве была рав рН). Каждая из колб подвергалась инокулированию с помощью 0,2 мл суспензии спор, взятой иэ пробирок.Далее колбы подвергались инкубации 5 при температуре 28 С в течение 3 дней вшейкере, вращающемся со скоростью 250 об/мин (с диаметром орбитального вращения, равным 50 мм).Содержание обеих колб было использо вано для инокулирования ферментационной емкости (объемом 70 л), содержащей 40 л той же самой среды, с добавлением полипропилена 2000 (0,06% объема/объемным), Полипропилен 2000 был добавлен, как зто 15 необходимо при проведении процесса ферментации для контроля пенообраэования, Процессферментации проводился при температуре 28 С при перемешивании и аэрации, достаточных для того, чтобы обеспечить поддержание уровня растворенного кислорода выше, чем 30% насыщения. Спустя 24 ч ферментации порция бульона емкостью 9 л была загружена в ферментер обьемом 100 л, содержащий 450 л среды, полученной следующим образом:глД-глюкоза . 2,8Солодовый декстрин(Оощ Сагоп 9) 0,06% (об,/об.) Перед стерилизацией величина водородного показателя доводилась до 6,5 ед.рн;Процесс ферментации проводился притемпературе 28 С при перемешивании и аэрации. Противовспенивающий препарат - полипропилен 2000 добавлялся в соответствии с требованиями, и величина водородного показателя снижалась до 7,2 ед. рН путем добавления раствора серной кислоты до тех пор, пока не происходило созревание культуры. Ферментация с созреванием 50 культуры произошла через 5 дней.Бульон, в количестве 450 л, был подвергнут осветлению в центрифуге типа "Вест- .фалия КА 25" и остаточный, образующийся сверху в результате отстаивания, материал 55 заменялся водой,.в объеме 20 л. Извлеченный клеточный материал, в количестве 25,5 г, подвергался перемешиванию в течение 1 ч в смесителе типа "Сильверсон, модель ВХ" с использованием остаточного количества этанола с получением в результате матери 18314835 10 15 20 30 35 40 50 55 ала общим объемом 75 лПолученная суспензия подвергалась фильтрации, и твердый остаток повторно экстрагировэлся метанолом, в количестве 35 л, и фильтровался. Объединенный фильтрат, в количестве 87 л, разбавлялся водой в количестве 40 л, и экстрагировался далее петролейным эфиром, в количестве 30 л, имеющим температуру 60 - 80 С, Спустя ЗО мин фазы разделялись на центрифуге типа "Вестфалия МЕМ 1256" и нижняя метанольная фаза подвергалась повторному экстрагированию петролейным эфиром, в количестве 30 литров, имеющим температуру 60 - 80 С, после добавления воды в количестве 40 л. После разделения нижняя фаза повторно подвергалась экстрагированию петролейным эфиром в количестве ЗО л, имеющим .температуру 60 - 80 С, Объединенные фазы петролейного эфира, объемом 85 л, подвергались концентрированию путем трехкратного пропускания через выпариватель пленочного типа фирмы "Пфаудер 8,8-12 Ч" (давление паров 0,1 бара, температура паров 20 С, температура пара 127 С). Концентрат, в объеме 9 л, подвергался сушке с использованием сульфата натрия, в количестве 2 кг, и далее подвергался концентрированию при пониженном давлении при температуре 40 С с помощью вращающегося пленочного выпаривателя,Маслообразный остаток, в количестве 130 г, подвергался растворению в хлороформе с получением материала в обьеме 190 мл. который затем пропускался через колонку типа "Мерск", заполненную двуокисью кремния - 60 (200 х 4 см), размещенной в хлороформе, Колонка подвергалась промыванию хлороформом (500 мл) и далее производилось элюирование смесью, состоящей из хлороформа и этилэцетата (3:1) и фракции с примерным объемом, равным 40 мл, собирались после отбора предшествующего объема, равного 1400 мл,Фракции ВВ 32-46 подвергались смешиванию и выпариванию с получением в результате масла, в количестве 21,2 г. Фракции МЛй 47-93 подвергались смешению и выпаривались с получением в результате масла в количестве 20,1 г, которое подвергалось растворению в смеси, состоящей из хлороформа и этилацетата (в соотношении 3:1) до обьемэ, равного 50 мл, Эта смесь затем вводилась в колонку типа "Мерск 7734", заполненную двуокисью кремния - 60 (200 х 4 см), находящейся в смеси, состоящей из хлороформа и этилацетата в соотно шении 3:1, и фракции с примерным объемом, равным 40 мл, собирались после предшествующего отбора фракций в количестве 1,400 мл, Фракции М 22-36 соединялись и подвергались выпариванию с получением масла, в количестве 3,1 г, которое далее добавлялось к маслу, полученному изфракций 32 - 46 из первой колонки, Объединенные масла подвергались растворению в кипящем метаноле (4 мл) и затем добавлялись к горячему пропан-олу, в количестве 20 мл, и далее подвергались кристаллизации.Маточный раствор после кристаллизации подвергался выпариванию с получением в результате масла, которое растворялось в равном объеме метиленхлорида, и полученная смесь загружалась в колонку (30 х 2,2 см) типа "Мерск Кизельгель 60" (сито М 70-230 по АСТМ, арт. В 7734), содержащую метиленхлорид, Слой промывался метиленхлоридом в количестве, равном двум объемам слоя и затем подвергался элюированию смесью, состоящей из хлороформа и этилацетата, в соотношении 3:1, вколичестве, равном двум объемам слоя. Выпаривание элюата позволило получить масло, которое подвергалось растворению вметаноле и затем подвергалось препаративному жидкостному хроматогрэфированию с высокой разрешающей способностью на установке "Сферисорб Б 5 005-2" (250 мм х 20 мм РЬазе Зер. 11 б). Порции образца, объемом 5 мл перекачивались насосом в колонку в течение периода времени, равного 1 минуте,и содержимое колонки подвергалось элюированию смесью, состоящей из ацетонитрила и воды, в соотношении 7:3 при следующих условиях:Время, мин Подача, мл/мин 0,00 О,ООВремя ввода1,00 . О,ОО1,10 30,0039,90 30,0040,00 35,0075,00 35,00Материал, который был злюирован изколонки препаративного жидкостного хроматографа с высокой разрешающей способностью. подвергался исследованию методом ультрафиолетовой спектроскопии при длине волны, равной 238 нанометров,В результате выпаривания объединенных фракций с пиком элюирования, имевшим место на 33,4 мин, было получено соединение, указанное в заголовке, в количестве 34 мг, в виде твердого материала. Е.1, Масс-спектроскопия позволила обнаружить молекулярный ион при 610 и дала харэктерисгические осколки при: 592. 574,556, 422, 259 и 241.5 10 лась очистке путем хроматографирования через "Мерск Кизельгель 60", сито М 230- 400 (60 мл). Элюирование содержимого колонки осуществлялось смесью, состоящей 15 из гексана и этилацетата в соотношении 2:1,что позволило получить соединение, указанное в заготовке, в виде желтой пены в количестве 58 мг.В результате кристаллизации из гекса на было получено соединение, указанное взаготовке, имеющее температуру точки плавления, равную 203 С, а о + 133 (с 1,12, СНСз),(ЕВОН) 244 нанометра (г,26,200),25 30 40 45 П р и м е р 1. 23(Е)-Метоксиимино Фактор А.(а) 5,23-дикето Фактор А,Охлажденный льдом раствор, получен-. ный из концентрированной серной кислоты в количестве 1,2 мл дихроматанатрия в количестве 120 мг в воде, в количестве 2 мл, добавляли в течение 15 мин к охлажденному льдом раствору 5-кето Фактор А (в количестве 200 мг) и сульфату кислого тетрабутиламония, в количестве 15 мг, в этилацетате, в количестве 4 мл, при интенсивном перемешивании, Спустя один час, полученная смесь подвергалась разбавлению этилацетатом и органическая фаза промывалась насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Высушенная органическая фаза далее выпаривалась и полученная смола очищалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито М 230-400, в количестве 100 мл. В результате элюирования с помощью 10 О, раствора этилацетата в дихлорметане было получено соединение, указанное в заголовке в виде палево-желтой пены, в количестве 86 мг; д(СОСз) включала 6,57 (мультиплет, 1 Н), 2,50 (синглет, 2 Н), и 1,89 (мультиплет, ЗН).(Ь) 5-кето, 23(Е)-метоксиимино Фактор А В соответствии с этим примером 5,23- дикето Фактор А в количестве 475 мл, гидрохлорид метоксиламина, в количестве 69 мг и безводный ацетат натрия, в количестве 175 мг подвергались растворению в метаноле, Спустя 1,5 ч выдерживания при комнатной температуре, раствор выдерживался в течение 16 ч при температуре -18 С, разбавлялся атил-ацетатом и тщательно промывался однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, Высушенная органическая фаза подвергалась выпариванию, и образовавшаяся пена желтого цвета подвергалась хроматографированию с использованием "Мерск Кизельгель 60", сито Ы 230-400, в количестве 120 мл. В результате элюирования колонки смесью, состоящей из гексана и этилацетата, в соотношении 4:1, было получено соединение, указанное в заготовке в виде желтой пены, в количестве 255 мг а 8 + 80 (с 1,20. СНСз), Ямаков (ЕВОН) 241 нанометр (827;500), 50 (цаксСНВгз), 3530, 3460 (ОН) 1708 (С . 0), 1676(С С-С"О), 986(С-О), д(СОСз) включала 6,58 (синглет, 1 Н), 3,84 (синглет, 4 Н),.3,80 (синглет, 1 Н); 3,58 (мультиплет, 1 Н), 3,30 (дублет 141 Н),. 1,00 (дублет 6, ЗН), О,В 6 (дублет 6, ЗН), 0,92 (дублет 6, ЗН).(1) Борогидрид натрия, в количества 6,5 мл добавлялся к охлажденному льдом раствору 5-кето. 23(Ц-метоксиимино Фактор А (83 мг) в изопропаноле(20 мг). Полученная в результате смесь желтого цвета подвергалась перемешиванию в течение 35 мин в ледяной ванне, затем раэбавлялась этилацетатом и тщательно промывалась однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Высушенная органическая фаза далее выпаривалась и полученная в результате смола желтого цвета подвергад (СОС 3) включала 4,29 (триплет 7, 1 Н), 3,84Раствор 5-кето, 23(Е)-метоксимино. Фактор А, в количестве 50 мг в безводном тетрагидрофуране, в количестве 1 мл, добавлялся к охлажденному до температуры -78 о раствору гидрида литий трис-трет-бутокси алюминия в количестве 261 мг, в безводном тетрагидрофуране, в количестве 3 мл. Спустя 0,75 ч выдерживания при температуре -78 С полученный раствор разбавлялся этилацетатом в количестве 30 мли далее тщательно промывался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой и водой. Высушенная органическая фаза подвергалась выпариванию и полупродукт - сырец подвергался очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито В 230-400, 40 мл. Элюирование осуществлялось 25% этилацетатом в гексане с получением в результате соединения, укаэанного в заготовке, в виде пены белого цветаа Ь + 128 (с 0,95, СЙСз), д (СОС 3) включая 4.29 (триплет 7. 1 Н); 3,84 (синглет, ЗН),3,29 (дублет 15,.1 Н),П р и м е. р 2, 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-ацетат.В соответствии с этим примером безводный раствор ацетата натрия, количестве 2,8 г, в воде (15 мл) добавляли к раствору 25-кето Фактор А, 5-ацетата (в количестве 3,13 г, пример 18, патент Великобритании В 2176182). в метаноле и далее добавляли гидрохлорид метоксиамина, в количестве 3,01 г. Полученный таким образом раствор подвергался перемешиванию в течение 1,5 чпри температуре 20 С, разбавлялся этилацетатом и тщательно промывался 0,5 нормальной хпористоводородной кислотой,водой и рассолом, Высушенная органическая фаза выпаривалась до почти сухого состояния, и пена беловатого цвета былаподвергнута очистке путем хроматографированию на "Мерск Кизельгель 60", сито 1 а230-400, 600 мл. Элюирование колонки осуществлялось смесью, состоящей из гексана 10и этипацетата в соотношении 4:1, что позводило получить соединение, укаэанное в заголовке в виде бесцветной пены, вколичестве 2,14 г 1 а 0 +128 (с 1,35, СН С 3)макс(ЕВОН) 244 нанометра (смакс 27 250),151 макс(СНВгз) 3460, 3480 (ОН), 1733 (ацетат),1715 (С=О), 995 (С-О), (СОСз) включая в себя5,5-5,6 (мультиплет, 2 Н), 3,84 (синглет, ЗН),3,29 (дублет 15, Н), 2,16 (синглет, ЗН),П р и м е р 3, 23(Е)-оксиимино Фактор А,5-ацетатРеакция 25-кето Фактор А, 5-ацетата сгидрохлоридом гидроксилаина была осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной описанной выше в примере 1.Полупродукт - сырец был подвергнут очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60), сито Я 230 - 400. Процесс элюирования осуществлялся смесью, состоящей из этилацетата и ацетонитрила в соот 30 ношении 4:1, с получением в результате соединения, указанного в заготовке, в виде бесцветной пены, 1 а 15+ 132 (с 1,01, СНС 1 з)Ямас(ЕВОН) 244 нанометра (емакс 35 27800), ю, (СНВгз) 3565, 3470 ОН 1732 (ацетат), 1712 (С=О), 993 (С=О), д (СООз) включал 8,12 (синглет, 1 Н), 5,5 - 5,6 (мультиплет, 2 Н),Раствор продукта, полученного в соответствии с примером 2, в количестве 1,88 г в метаноле подвезгался охлаждению в ледяной ванне и затем производилось добавле 45 ние однонормалъного водного раствора гидроокиси натрию в количестве 5,6 мл, и полученный таким образом раствор подвергался перемешиванию в ледяной бане в течение 1,5 ч. Полученный раствор 50 разбавлялся зтилацетатом и тщательно промывался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Высушенная органическая фаза выпаривалась, и образовавшаяся пена очищалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито В 230 - 400, в количестве 400 мл. В результате элюирования содержимого колонки смесью, состоящей из гексана и этиланетата в соотношении 2;1, была получена бесцветная пена в количест 3,42 (дублет 15, 1 Н), 2,16 (синглет ЗН). П р и м е р 4. 23(Е)-метоксиимино Фактор А. ве 1,429 г, После кристаллизации из гексана было получено соединение, указанное в заголовке в чистом виде, имеющее температуру точки плавления, равную 203 С, 1 а 1) +132 (с, 1,21 СН Оз), Ямас(ЕВОН). 244 нанометра ( емакс 29200), Рмакс (СНВгз) 3540 (ОН) (С=О), 992 (С=О), д(СОС 1 з) включая 4,29 (триплет 7, 1 Н), 3,84 (синглет: ЗН), 3,29 (дублет 15:1 Н),П р и м е р 5. 23 (Е)-оксиимино Фактор А,В результате гидролиза продукта, полученного в примере 3, в соответствии с методикой, описанной в примере 3, был получен продукт, который подвергался хроматографированию на "Мерск Кизельгель 60), сито М 230-400, в количестве 400 мл. После элюирования смеси, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 1;1, было получено соединение, указанное в заголовке в аиде бесцветной пены, а 1 Ю+140 (с 1,24, СНС 1 з),Лмакс(Е 1 ОН) 244 нанометра ( Емакс 26700) Умас (СНВгз) 3565, 3490 (ОН) 1710 (С=О) 994 (С=О), д (СОС 1 з) включал 8,11 (синглет; 1 Н), 4,29 (триплет 7:1 Н), 3,41 (дублет 15:1 Н).П р им е р 6, 23(Е)-этоксиимино Фактор А.Раствор безводного ацетата натрия, в количестве 140 мг, в воде, в количестве 3 мл, добавлялся к раствору 23-кето Фактор А, в количестве 200 мг, (полученному, как указано в примере 23, патент Великобритании М 2176182) и гидрохлорида этоксиамина, в количестве 126 мг, в метаноле, в количестве 20 мл, Спустя 2 ч выдерживания при температуре 20 С полученный раствор разбавлялся с помощью простого эфира (40 мл) и промывался водой. Высушенная органическая фаза выпаривалась, и образовавшийся в результате продукт, представляющий собой пену беловатого цвета, очищался путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито М 230-400, в количестве 90 мл, В результате элюирования содержимого колонки с помощью смеси; состоящей из этилацетата и гексана в соотношении 1:2, было получено соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной пены, в количестве 189 мг;ай+125 (с 1,00, СНС 1 з) Ямас(ЕтОН) 244 ннометра ( оас 28200), Рмакс(СНВгз) 35400, 34800 (ОН), 1705 (С О), 990 (С=О), д(СОС 1 з) включал 3,40 (триплет 7:1 Н), 4,10 (квинтет 7:2 Н), 3,31 (дублет 15:1 Н), 1,21 (триплет 7;ЗН),Соединения 7, 8 и 9 были получены аналогичным образом из 23-кето Фактор А и(двойной дублет 9,2, 1 Н). 4,5-4,7 (мультиплет, 2 Н), 4,29 (триплет 7, 1 Н), 3,36 (дублет14, 1 Н), соединение было получено из гидрохлорида аллилоксиамина.П р и м е р 8, 23(Е)-изопропилоксииминоФактор А.1 а 15+116 (с 0,97, СНС 1 з)Лмакс(ЕВОН)244 нэнометра (емакс 25000), Рмакс(СНВгз)3550, 3490 (ОН), 1708 (С= 0). 992 (С=- О),д(СРС 1 з) включал в себя 4,2 - 4,4(мультиплет,2 Н), З,ЗО (дублет 14, 1 Н), 1,21 (дублет 7, ЗН),1,20 (дублет 7; ЭН); это соединение былополучено иэ гидрохлорида иэопропилоксиамина.П р и м е р 9, 23(Н)-норм-.бутоксииминоФактор А.1 а 15+115 (с 1,10, СНСэ),Ямакс(ЕВОН)244 нанометра (гмакс 31800), Рмакс (СНВгз),3540, 3460 (ОН), 1708 (С-О), 992 (С=О),д (СРС 1 э), включал в себя 4,28 (триплет 6,1 Н), 4,03 (мульти плет, 2 Н), 396 (дублет 6, 1 Н),3,31 (дублет 14, 1 Н), 0,9 - 1,1 (мультиплет,15 Н); соединение было получено из гидрохлорида норма.бутоксиамина.П р и м е р 10, 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-ацетат.(1) В соответствии с этим примером производилось добавление 3-х молярного раствора иодида метилмагния в простом эфире,.в количестве 0,16 мл, к перемешанному раствору продукта, полученного в примере М Э,в количестве 120 мг, в безводном гексаметилфосфорном триамиде, в количестве 5 мл,в атмосфере азота. Далее производилосьдобавление иодметана, в количестве 0,09 мл 4и спустя один чэс смесь подвергалзсЪ разбавление этилзцетзтом, в количестве 30 мл"и далее тщательно промывалась 2-нормальной хлористоводородной кислотой и водой.Высушенная органическая фаза подвергавась выпариванию и образовавшаяся смола .подвергалась очистке хроматографированием на "Мерск. Гизельгель 60", сито М 230400, в количестве 80 мл, В результатеэлюирования содержимого колонки было 5получено соединение, укаэанное в заготовке, для элюировзния использовалась смесь,состоящая из гексанз м этилацетатз, в соотношении 2;1, продукт представлял собой белуюгену; 1 а 0+ 123 (с 1,25, СНОз) Ямакс(ЕЮН) -245 нанометров (ямакс 30, 300), Спектр ядерномагнитного резонанса был описан ранеев примере 2,(11) Продукт, полученный в примере 3, в5 количестве 0.082 г подвергался растворению в простом диэтиловом эфире в количе.стве 10 млсодержащем окись серебра, вколичестве 0,4 г, в свежеприготовленномрастворе (водном) нитрата серебра и в 2 М10 растворе. гидроокиси натрия. Полученнаясмесь подвергалусь перемешивэнию прикомнатной температуре в течение двух часов, после чего производилась фильтрация.и растворитель выпаривался с получением в15 результате полупродукта-сырца в формесмолы желтого цвета. Этот остаток подвергался очистке путем препаративного хроматографировэния в тонких слоях на "Мерск5717" при злюировании смесью, состоящей20 из дихлорметэна и ацетона в соотношении25:1. Основная полоса (фракция) экстрагировалэсь, подвергалась выпариванию с получением в результате соединения,укаэанного в заготовке, в количестве 0.05925 г. Спектр ядерномагнитного резонанса былуказан выше в примере 2,П р и м е р 11. 23(Е)-метоксиимино Фактор А. 5-метилкзрбамат.Метилизоцианат, в количестве 0,13 мл,ЭО 125 мг и триэтиламин, 2 капли, добавлялиськ раствору 23(Е)-метоксиимино Фактор А, в. количестве 350 мл, в безводном диметилформамиде, в количестве 0,75 мл Колба сполученной таким образом смесью плотно35 закрывалась и нагревалась в течение 5,5 чпри температуре 80 С и при перемешивании. Полученная таким образом смесь выливалась в воду, в количестве 50 мл и далее этасмесь фильтровалась через кизельгур.40 Фильтровальная лепешка промывалась водой, в количестве 150 мл и далее экстрагировалась с дихлорметаном, в количестве 75мл. Полученный экстракт сушился с помощью сульфата магния и подвергался кон 5 центрированию с получением в результатепены желтого цвета, которая подвергалась,очистке нэ хроматографической колонке, за-полненной селакагелем, при среднем давлении (те 125 г "Мерск Кизельгель 60", ситоО ЬЬМ 230-400), В результате элюированиясмесью, состоящей из гексана и этилацетатз, в соотношении 1;1, было получено соединенйе, указанное в заголовке, в виде пены5белого цвета и количестве 206 мг 1 а 10+994,80(квинтет, 5 герц, 1 Н) и 5,50(мультиплет, 2 Н).П р и м е р 12, 2(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбонат.К раствору 23(Е)-метоксиимино Фактор А, в количестве 150 мл в дихлорметане, в количестве 15 мл, и пиридине (0,3 мл) при перемешивании при температуре 0 С производилось добавление метилхлорформата (0,7 мл, 1,0 М раствора в. дихлорметане). Полученная таким образом реакционная смесь подвергалась перемешиванию при температуре 0-3 С в течение 20 мин, а затем добавлялась к дихлорметану, в количестве 70 мл и промывалась двухнормальной хлористоводородной кислотой, в количестве 50 мл и водой в количестве 50 мл. Органическая фаза сушилась сульфатом магния, и растворитель удалялся с образованием пены, которая подвергалась очистке путем хроматографирования, при среднем давле нии, на колонке, заполненной двуокисью кремния (40 г "Мерск Кизельгель 60", сито Я 230-400, В результате элюирования смеси, состоящей иэ дихлорметана и этилацетата в соотношении 30:1, было получено соединение, указанное в заголовке в виде белой пены, в количестве 127 мг 1 а 6+145 (С -0,41, СН 2 С 12). Лцакс(ЕВОН) 244,4 нанометра (я 3121) д(СНВгз) 3460+3540 (ОН), 1342 (карбонат) 1710 (сложный эфир) и 992 (см ) (С-О), д(СОСз) включает 1,82 (синглет, ЗН) 329 (дублет 14 Гс, 1 Н), 3,82 (синглет, ЗН), 3,83 (синглет, ЗН), 5,2 - 5,4 (мультиплет, ЗН), 5,56 (синглет, 1 Н).П р и м е р 13. 23(Е)-метоксиимино Фактор Д, 5-ацетат.В соответствии с этим примером раствор, содержащий 23-кето Фактор Д, 5-ацетат (в количестве 251 мг, полученный как указано в примере 119, патент Великобритании В 2176182), ацетат натрия, в количестве 350 мг, и гидрохлорид метоксиамина, в количестве 250 мг в метаноле, в количестве 40 мл, выдерживался при температуре 20 ОС в течение 24 ч далее концентрировался до объема, равного примерно 10 мл, раэбавлялся этилацетатом, в количестве 50 мл и затем тщательно промывался 0,5 н. хлористоводородной кислотой и водой, Высушенная органическая фаза выпаривалась с получением в результате пены желтого цвета, которая очищалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито М 230 - 400, 120 мл, В результате элюирования колонки гексаном было получено соединение, указанное в заголовке, в виде палево-желтой пены в количестве 144 мг.Алекс(ЕВОН) 244 нанометра (е 26,400), Умакс(СНВгз) см 3500 (ОН), 1742 (ОАС), 171(С=О), д(СОС 1 з) включал 5,54 (мультиплат,2 Н), 4,92 (мультиплет, 1 Н), 3,84 (синглет, ЗН),3,32 (мультиплет, 1 Н), 3,30 (дублет 14, 1 Н),2,17 (синглет, ЗН), 1,91 (дублет 14, 1 Н), 1,765 (синглет, ЗН), 1,63 (синглет, ЗН), 1,51 (синг лет, ЗН), 1,01 (триплет 7, ЗН), 0,99 (дублет 6,3), 0.92 (дублет 6, ЗН),П р и м е р 4, 23(Е)-метоксиимино Фактор Д,10 В соответствии с этим примером раствор, содержащий продукт, укаэанный впримере 13, в количестве 140 мг и однонормальный раствор гидроокиси натрия, в количестве 0,6 мл, в метаноле(8 л) подвергался15 перемешиванию в ледяной бане в течение1,5 ч. Полученный раствор раэбавлялся этилацетатом и тщательно промывался одно,нормальной хлористоводородной кислотойи водой. Высушенная органическая фаза20 выпаривалась с получением в результатепены желтого цвета, которая очищалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель", сито % 230 - 400 (50 мл). Врезультате злюирования содержимого ко 25 лонки смесью, состоящей иэ гексана и зтилацетата в соотношении 2;1 было полученосоединение, указанное в заголовке,.в видепены беловатого цвета, в количестве 105 мг1 а 1 Д+96 (с 1,38, СНС 3), Лмакс(ЕтОН) 24430 нанометра (е 26700), юмакс(СНВгз) (см )3550, 3500 (ОН), 1710 (С=О), д (СОС 1 з) включал 4,93 (мультиплет, 1 Н), 4,30 (триплет 6,1 Н), 3,95 (дублет 6, 1 Н), 3,84 (синглет, ЗН),3,30 (дублет 14, 1 Н), 3,27 (мультиплет, 1 Н),1,88 (синглет, ЗН), 1,64 (синглет, ЗН), 1,52(в количестве 1 г, полученный как указано впримере 19 Патентного описания Великобритании М 2176182), ацетат натрия, в количестве 400 мг и гидрохлорид метоксиамина,в количестве 400 г, подвергался перемешиванию при.температуре 20 С в течение 20 чи далее подвергался концентрированию дообъема, примерно равного 10 мл, а затемразбавлялся этилацетатом и промывалсяводой. Органическая фаза тщательно промываласьсь 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой и водой, и высушеннаяорганичвская фаза подвергалась выпарива 55нию. Полученный полупродукт - сырец былподвергнут очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито ЬЬ230 - 400(200 мл), В результате элюированиясодержимого колонки смесью, состоящейиз этилацетата и дихлорметана в соотношв 0 -- -нии 1:9, было получено соединение. уквзвнное в заголовке, в виде пены белого цвета, в количестве 500 мг а 6 + 128 (с 1,09, СНСз), Лмакс(ЕВОН) 244 нанометра (я 30100), фмакс (СНВгз) (см ) 3540, 3460 (ОН), 1708 (С.=О), д(СОСз) включал 5,46 (кеинтет 6, 1 Н);4,03 (дублет 5, 1 Н), 3,97 (дублет 5, 1 Н), 3,83 (синглет, ЗН),3,50 (синглет, ЗН), 3,32 (мультиплет, 1 Н). 3,29 (дублет 14, 1 Н), 1,82 (синглет, ЗН), 1,68 (дублет 6, ЗН), 1,00 (дублет 6, ЗН), 092 (дублет 6, ЗН).П р и м е р 16, 23 (Е)-метоксиимино Фактор С.В соответствии с этим примером безводный ацетат натрия, в количестве 0,54 г и гидрохлорид метоксиамина, в количестве 0,58 добавлялись к раствору 23-кето Фактор С (в количестве 1,97 г, полученного в соответствии с примером 12 Патентного описания Великобритании М 2176182) в метаноле, в количестве 300 мл, содержащем воду е количестве 5 мл, и полученная таким образом смесь подвергалась перемешиванию в течение 30 мин при комнатной температуре. Этилацетат, в количестве 30 мл и 0,5 М хлористоводородная кислота, в количестве 30 мл, добавлялись к полученной выше смеси и образовавшийся водный слой повторно экстрагировался этилацетатом, е количестве 15 мл. Смешанные органические слои промывались по очереди 0,5 М хлористоводородной кислотой, 5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 10;(, насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем подвергались концентрированию е вакууме с получением в результате пены желтого цвета, Этот продукт подвергался очистке путем хроматографирования на силикагеле "Мерск 9385" с первоначальной обработкой колонки дихлорметаном; а затем производилось элюироеение с помощью дихлорметана, содержащего незначительное количество этилацетата (до 10), с получением соединения, указанного в заголовке, в количестве 1,0 г, 1 а+64(с 1,0, СНзОН), 1 Н ядерно- магнитный резонанс (СОСз) включал в себя следующие сигналы: 495 (мультиплет, 1 Н), 4,29(триплет, 1 Н, 7 Гц), 3,96(дублет, 1 Н,7 Гц), 3,85 (синглет, ЗН (-ЙОСНз), 3,66 (дублет, 1 Н, 10 Гц), 1,51 (синглет, ЗН), 1.42 (триплет, 1 Н, 12 Гц), инфракрасный спектр (СНВгз) 3620-3340 см (-ОН), 1711 см(С=О).Приводимые далее примеры относятся к композициям, приготовленным е соответствии с настоящим изобретением. Термйн "Активный ингредиент", используемый далее относится к соединениям, являющимся предметом настоящего изобретения и может представлять собой. напримерсоединение, указанное в примере 4,Многораэовая доза для парентеральных инъекций.Пример 1.мас./об, Диапазон 0,1-6,05 мас. 7. /об.Активный ингредиент 2,0Бензиловый спирт 1,0Полисорбат 80 10Формаль глицерина 5010 Вода для инъекций до 100,0В соответствии с этим примером производилось растворение активного ингредиента в Полисорбате 80 и формалеглицерола. Далее производилось дабавле 15 ние бензилового спирта и смесь доводилась. до нужного объема путем добавления воды,пригодной для инъекций. Стерилизацияпродукта производится обычными методами, например, стерильной фильтрацией или20 путем нагревания в аетоклаве с последующей упаковкой в стерильных условиях,Пример 2. мас. /об. Диапазон 0,1-7,50,1-7,5 мас. /об.Активный ингредиент 4,025 Бензиловый спирт 2,0Триацетат глицерина 30,0Пропиленгликоль до 100,0В соответствии с этим примером производится растворение активного ингредиента30 в бензиловом спирте и триацетате глицерила.Далее производится добавление пропиленгликоля до нужного объема. Стерилизация полученного продукта производится с помощьюобычных фармацевтических методов, напри 35 мер, путем стерильной фильтрации, с последующей упаковкой е стерильных условиях.Пример 3. мас,ь/об. Диапазон 0,17,5 мас. ь /об.Активный ингредиент 2,040 . Этанол 36,0Кеионогенное поверхностноактивное вещество, такоекак, например, ЗупрегопсРЕ 44" 10,045 Пропиленгликоль до 1000В соответствии с этим примером активный ингредиент растворяется в. этаноле иповерхностно-активном веществе и смесьдоводится до требуемого объема путем до 50 баеления пропиленгликоля. Стерилизацияполученного продукта осуществляется в соответствии с обычными фармацевтическимиметодами, например, путем стерильнойфильтрации с последующей упаковкой в55 стерильных условиях.