Способ получения аналогов простагландинов и их с-15 эпимеров

.76(32) 3) Приоритет осударствеиный иоьете сссрликовано 15,03,79 рюллетень10 а опубликования описания 18,03,79 елам изобретеи открытий Шаф, Джеймс фредерик Иглер (СШ ндра (Индия)т Гесс тра нцыТомас КенСингх Б(72) Авторц изобретен Майкл Г,)нная фирмаер ИнкША)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВИ ИХ С -ЭПИМЕРОВ ОСТАГЛАНДИНО ли метил;вязь или тис-двой К - водород и р - простая ссвязь;- простая связьсвязь,Цель изобретениянений клцих био к способу поостагландинов и их С . - апи 15и фармакологитранс-двойная й реакции Виь новые анатформулы расширение ассор.сса простангланогической активтимента соеди- динов, обладаютностью.Цель достигбом, заключаюф мы О ормулы ОНСгде и их -апимеров,Й - 2-тетрагидропиранип нпетил бутилсилилгруппа:ОНМО, или .группа;Ат - 5-фенил- с- или-тиенилнил, 3,5-диметилфенил или монозаменый фенил, в котором указанным зателем является хлор, фтор, трифтормфенил или низший алкил; И ме"третНг фе- шеи- мест где Дг, й, Я, и Еимеют указачения, подвергают взаимодействиюдом формулы(С Н)и полученное ые зн с СН-СН -СНг-Сну-СООНгсоединение формулы (1, где и Изобретение относится лучения новых аналогов и природного происхождения меров, обладаюших ценным ческими свойствами.Использование извести тига 1 йозволяет полу ча ги простагландинов обшей Джонсон,Джесджии Ганс Ю3652890 4 кут -птдьдвойнея связь и М - д.-оксигруп- (3,3 ммопь) осб,-гядрокси(1-: с 1- па при желании восстанавливают путем . - (тетрагидропиранилокси)-4-фецилЭетвдитияеского гидрировения, при темпе -транс. 1-бутения)-пикиопентия+ ратуре от О до 5 С для получения соеди- ацетальдегида-гемиацеталя в 1 3,0 мл нения формулы(1)гпе Х/- простая связь, 5 сухого ДМСО в течение 20 мин. После и/или окисляют сор.динение формулы(1 дополнительного перемешивания в течегде М - СС -оксигруппа и Ю-простая ние 20 ч при комнатной температуре связь или циС-двойная связь, для полу- реакционную смесь выливают в ледяную чения соединения формулы(11 где М-оксо- . воду, 10% ную НС 8 (60 мл) и этилацегруппа и при желании затем восстанавли О тат (100 мл), Кислотный раствор экствают указанное соединение боргидридом рагируют этилацетатом ((2 х 100 мл) и натрия до образования соединения форму- собранные органические экстракты промылы (1), где М- смесь с. - н Ъ - оксигрупп, вают водой (1 х 100 мл), расселом и затем отделяют целевойпродукт, где (100 мл), сушат (сульфат магния) и вы 15 паривают .до остатка, Остаток очишаютП р и м е р 1. Исходный материал. хроматографией на колонке на силикагеле2-5,-гидрокси-3 ф - (тетрагип- (бекера реагент "Лнализй 60-200 меш)ропиранилокси)й-фенил-транс-буте- с применением этилацетата в качестве нил-циклопентилсЯ-.ьцетальдегид. Разбавителя, После удаления примесей7-"е-гемиацеталя. 20 получают 2,0 г 9 с(.-гидроксио-(тетРаствор из 1,1 г (2,96 ммоль) 2- Рагидропиранилокси-16-фенил-ваб- - 5 с-гидрокси5- Зов-(тетрагидропи- -ТранС-%-тетранорпростадиеновой кисранилокси)-4-фенил-ТРанс-бутенил лоты.циклопентил--уксусная кислота. Продукт по данному примеру можно-лактона в 15 мл сухого толуола ок-подвергнуть гидролизу до 9 (3 15 сй.-диолаждают до -78 С в сухой атмосфере азо- гидрокси 16-фенил-цис-трансоу та. К этому охлажденному раствору по- -тетранорпростадиеновой кислоты. бавляют 4,05 мл 200 У ного диизобутила- П р и м е р 3. 9-Оксос-(тетраялюминийгидрида в Н -гексане (альфа Инор- гидрониранилокси 2)-16-фенил-циС 5-ганика) по каплям при такой скорости, транс-Ю-тетранорпростадиэновая кисчтобы внутренняя температура не попни- лота.о малась выше -65 С (15 мин). ПослеК раствору, охлажденному до -10 Сдополнительного перемешивания при -78 С в атмосфере азота из 1,33 г (2,9 ммоль)добавляют безводный метанол до прекра ф.-гидрокси-дезоксисС-(тетрашения выделения газа и реакционную35гидропиранилокси)-16-фенил-транссмесь оставляют до достижения комнатной -13-д)-тетранорпростадиеновой кислотытемпературы. Реакционную смесь соеди- в 30 мл технического ацетона добавляютняютсо 150 мл эфира, пРомывают 50 у 0- по каплям 1,26 мл реактива Ьконса, Ченым раствором сегнетовой соли (2 х рез 5 мин выдержки при -10 С добавля)150 мл) рассолом (1 х 75 мл) осушают ют 1,0 мл 2-пропанола и реакционную40(МО 2 буС),) и концентрируют с получением смесь оставляют для перемешивания еше-гемиацеталя после хроматографии на магния) и концентрируют с получением колонке, 1,3 г 9 оксе 15 К-(тетрагипропираниПример 2. локси)-16-фенил-цис-транс-О 9 Й-Гипроксись- (тетрагипропира- -тетранорпростадиеновой кислоты. нилокси-ф 16-фенил-Циб-ТРанс 13 заПродукт по данному примеру можно-Ф-тетранорпростадиеновая кислота,преобразовать в соответствуюшие аналоК рествору 3, 83 г (4-кярбогидрокси- ги 1 1-дееоксипростегяеипине,р в2 - и -бутенил трифенилфосфонийбромида П р и м е р 4. 9-Оксор-(тетра(23) в сухой атмосфере азота в 10 мл гидропиранилокси)-16-(м -толил)-13 сухого метилендисульфоксида добавляюттранс-М 3-тетранорпростеновая кислота.11 9 мл 2,1 М раствора метилсульфи- Раствор из 200 мг (0445 ммоль)книлметида натрия в пиметилсульфоксипе 9-оксо-(тетрагипропирацилокси)- (ДМСО). К этому красноватому раство- -16- (м -толил)-5-27 а; 13-ТРймсъ простару добавляют по каплям раствор из 1,2 г диеновойкислоты в 20 мл этилацетата,(-) Ме 975 Фенил ФенилОТНР 970 Фенил (энт)-ОТНР Н, Э 970 965-ОТНР, Н П -Бифенил Н Д.-ОТНР 2 Одинаковы по оптической активности енил (энт) фенил (энт)%. ЯМР (Ю): 7,35); С 1(7,2); М (5,4-5,6) Фенил Ф) - Д -двойная связь; - простая связь Таблиц а 2 Т М-Метилфен м-Метилфен652890 12 Продолжение табл. 2 енил (энт) СС -ОТНР енип э уибсдвойная связь; Ь с-двойная связь; б 1 зостая связь,простая связь,ния гОНМ- О, -,О или группатагАг-фенил- сс -или Ь-тиенил, фенил,35-аиметилфенил или монозамешенныйфенил, в котором указанным заместитеЛЕМ ЯВЛЯЕТСЯ ХПОР, фтОР, тРИфтОРМЕтнпе) феоне нлн ниешлй ллннл;Я - водород или метил;р - простая связь илиЦЮС-двойнаясвязь7, - простая связь илиТРййбдвойнаясвязь,о т л и ч а ю ш и, й с я тем, что соединение формулы Ало ннп ипи где А, й, Р, и 2 имеют указанные зйачения, подвергают взаимодействию с илидом формулы(С Н )Н=СН -СН -СН СООН н нолеовллое ооелнненне 3 ормрлы (Т), еле Ю йац-двойная связь и Ма -окснгрущй; при желании восстанавливают пужм каталитического гидуирования притемпературе от 0 до 5 С для получений соединения формулы ф, где И 3 -йростая связье и/или окисляют соединение формулы Щ где-М фоксигруппа, и Ш -простая.связь или аис -двойная связь, для получения соединения формулы (Ц, где м оксогрвосстанавливаборгидридоа динення фоС- и -о затеминениеия соемесь,ые во пОеьюпд Е (И)Мг, Т.к.5 сйо. ЬосЯ 1,овальчук ектор. И. тавитель И, федоред 3. Фанта К вожилова ктор Подписное Тираж 512ого комитета ССний и открытийРаушская набд./5 филиал ППП лПатент, г. Ужгород, уп. Про Формула изобрет 1. Способ получения аналогов ндинов.формулы и ик С -эпнмеров,гае й 2 тетрагидро аиметипрИ-бутнпсн пил; Заказ 1092/57 ЦНИИПИ Государстве по делам изобре 113035, Москва, Ж 35уппа и при желанйи ют указанное соед м натрия до образова рмулы (1), где М -с ксигрупп, а затем отд целевой продукт, где М -ок Источники информации, нринят внимание при экспертизе 1,5 егео-КоМгоИед б О РГОьЬ:3 Я 6 ОИд 1 иь Ейск О Е. З.Саге, й ВМеюьСИео о 1,%. Нц ОЕг, т. ДтЕг. СЪЕМ у 5 б 75 (4 969 ).