Способ получения 9(3-амино-1-пропенил) -9, 10-дигидро-9, 10 этаноантраценов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК П А ТЕ НТУ(п)502602 Союз Ссветскин Соииалистическин Республик3 (21) 1 752589/1 952 22) Заявлено 27.07 23) Приоритет 22 7.01,72 32) 1) 2577/71, 668/72 (33) Швеицари Государственный комито Совета Министров ССС по делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.672,1,0) Опубликовано 5.02.76. Бюллетень 1 ия описания 14,76 45) Дата опублнко 2) Авторы изобретения ИностранцыДитер Бекк(54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН И-(3-АМ И НО-П РО П ЕН ИЛ )-9,10-ДИ -9,10-ЭТА Н О А Н ТРА ЦЕН О В ДРОооу получерые обладаью и могут 1 ноалкилэта 12 2 2 где А - вто ла, которые тивностью.Однако в о получени гидро,10-э ричная или третична обладают фармоколо аминогруп ческой ак и/лл 11 2 1,2-эти-лропеили ХВ 1 Я;В в Кг Вз ни- водород илиокси- или ам де лки Изооретение относится к спо ния новых этаноантраценов, кот 1 о г фармакологической активнос найти применение в медицине.Известен способ получения а ноантраценов общей формулы литературе отсутствуют сведени 9- (3-амино-лропенил) -9,10-ди а 1 юантраценов общей формулышии алкил или водород;К 4 и Р 5 - каждыЙ низшиЙ ноалкилгруппа, алкенил,незамеще 11 ный или замещенный низшим алкилом низший цнклоалкил и/или 11 иклоалкенил, и/или цнклоалкилалкенилалкил, ллл вместе с атомом азота образуют 1-язацлклоялкил- или 5 1-азяциклоалкевилгруппу, состоящую лз 4 -8-членного цикла, которая может оыть замещена фенил-, окси-, кето- и/ллн аминогруллой, или 1-азаокса-, 1-азатиа- ллл 1-язаазациклоалкил, гетероатомы которого отделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода и который может быть зямещен фенил-, окси-, кето- и/или аминогрулпой;остатки Ев - каждый водород, низшаяялкил-, алкокси-, алкенилокси- и/или алкано илгруппа, трифторметил или галоген;Р, - низший алкил илн алке:;:1 л, водородили гялоген;Ас - замешенная в лоложечин 1низшим алкилом или незамещенная20 ленгруппа, причем двойная связь внилостатке может находиться в е/7 конфигурации;т и п - целые числа от 1 до 4.1 Предлагаемый способ получения соедн:1 ений общей формулы 1 илл их солей заключается в том, что соединение общей формулы 1, где азот проленилостатка в положечни 3 соединен двойной связью с одним из своих заместителей и в соответствующем случае незо сет лозитивнь 1 й заряд или азот пропенилостат:ьКа В:;ОЛОЕЕНИН ) СОЕД.1 НЕН ДВОЙНОЙ СВЯЗЬЮ с атомом уг еоодд пропенилостаткд, например 3-импно- или 3-иммоний-пропенилостатка, подвергают восстановлению известными метода.,п.В качестве РНзцНх алкилов используют прси.,1 ущесВ 1 но Остатки, содержащие до 7 атомоз углерода, предпочтительно 1 - 4, ндпример мет 1;л, эт;л, пропил и изопропнл, - разветвленные и рдзветвлеПые, связанные в любом положении бутил, пентил, гекснл и гепВ качетзе низших ОкспалкглОВ - 2-0 к. сиэт 1 л ; З.окс пропил, длкепплОВ - Остатки, содержащие ня более чематомов углерода, напримср аллнл или металлил.римером и:1 зшнх циклодлкилов и циклоалкенилов являются, например, цнклопентил, цнк;1 ОГекснл, никлопропил, циклопентенил и циклогексен:л; гдлогенд - фтор, бром и иод, прсдпочтительпо хлор; алкокси- или алке:ил ОксиГрунпы - пренмущестВенно метокси-, это.- си-, аллилоксн- или метилендиоксигруппа; алкилмеркаптогрупп - предпочтитель;о метилили этнлмеркаптогруппа; длкяноилостатков - преР 1 муществсппо яцетил, прониони, 1; Оутирил. 5 1 О 25 Замещение в положении 1 - 8 может быть 1 ногокрдтны 1, 1 о предпо,тТеь.о дз;к)д 1- нь 1 м или даже однократным. Предпочтитель. ным положением для заместителей Кявляется положение 3, преих 1 ущестзнно положение 2,ГРУппа - . ЯЯВ - ПРедстазл нет сооой, например, моно- или дпнизший алкиламиногруппу, такую, как моно- пли днпропиламино., предпочтительно моно- плп диэтиламиногруппа, преимущественно дР.;етРла)Ино- пли предпочтительно монометила миногруппа, или И- МЕТИЛ-Л-ЭТРЛЯМИПОГРУППЯ; ЦНКЛОЯЛЕПЛЯМИНО- группу, например цРКлопропил-, циклобутРл-, цНГОпнти ч- и чи 11 к ОГексилаР 1 ногруппу, или В соответствующе:, случае С-низшие алкилы и/или в кольце 1)-однократно ненасыщенные пирролидино- или пиперидиногруппы, и,-.и в соответствующем случае С-низшие алСилнрОВанпые пиперяз 11 ПО-Х -нпзшиЙ ялкил-, например Х-метил-, илн Х-(окси-Рч 1 ЗшпР Ялкил) -, например М- (1)-оксэ- пл) -пппердзино, тиоморфолиио- пли морфолногруппы.Двойная связь 1-пропенилостатка может находиться в е(а), предпочтительно в 2-КОР 1- фигурации (б): В25 Б фЪ 5Фе дВосстановление осуществляют известными приемами, преимущественно простым или комплексным гидридом металла, например бораном, или дигидридом легкого металла, например гидридом щелочноземельного металла, таким, как боргидрид натрия или алюмогидрид лития, или алкоксиалюмогидридом, или алкоксиборгидридом, или муравьиной кислотой. Можно восстанавливать также и водородом в присутствии катализатора, например платины, палладия или никеля, или гомогенного катализатора, например комплексного соединения родня, такого, как родийхлортрифенилфосфин, так, чтобы не нарушилдсь двойная связь 1-пропенилостаткд. Целссоообразно измерять объемным анализом поглощение водорода и прекращать гидрированне после поглощения вычисленного количества водорода,Целевой продукт выделяют известными способами в виде основания или переводят в соль, используя для этого такие кислоты, как галогеноводородные, серная, фосфорная, азотная или хлорная, алифатические, алициклические, ароматические или гетероцикличс"кие карбоновые кислоть или сульфокислоть, на.- пример муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилук. сусная, бензойная, п-аминобензойная, антразо 35 40 45 50 55 ниловая, п-оксибензоиная, салициловая, иаминосалициловая, эхбоновая, метансульфо-, этансульфо-, оксиэтансульфо-, этиленсульфо-, галогенобензолсульфо-, толуолсульфо-, наффталинсульфо- или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинпн.Целевые продукты можно выделять так)ке в виде рацематов или оптически активныхантиподов.В полученные соединения можно вводить заместители, модифицировать или отщеплять их.П р и м е р 1. 13,65 г 9-(3-метилимнно-пропенил)-9,10-дигидро,10 - этаноантрацена ВзмучиВяют В 150 мл метанола,по;1 учепной суспензии прикапывают при перемешивании и охлаждении ледяной водой раствор 4,0 г боргидрида натрия в 150 мл воды. При этом температура содержимого колбы не должна превышать 15 С. В течение реакции основание Шиффа быстро растворяется. Через 30 мин восстановление заканчивается, Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл воды и экстрагируют трижды, применяя по 100 мл хлористого метилена. Соединенные экстракты встряхивают один раз с 50 мл воды, высушивают над бензводным сульфатом натрия и в вакууме, создаваемом с помощь 0 водоструйного насоса, удаляют растворитель. Получают 9- (3-метиламино-пропенил) -9,1010 25 дигидро.10-этаноантрацен в зцде бесцветного вязкого масла, которое при отстаивании кристаллизуется, т. пл. 78 - 80 С. Метанс льфон.- получают путем нейтрализации ацето. нового раствора основания метансульфонозой кислоты з виде бесцветных кристаллов, т. пл, 168 - 171 С.Гцдрохлорцд основания получают следующим ооразом.Основание растворяют в пятикратном количестве ацетона и прибавлением 1 эквивалента хлористого водорода в сложном уксусном эфире доводят до нейтральной реакции. При этом гидрохлорид образует бесцветные кристаллы, т. пл. 241 в 2 С. После перекристаллизации из смеси изопропанол - простой эфир температура плавления повышается до 243 - 244 СПрименяемый в качестве исходного про дукта 9-(3-метилимцно- пропенил)-9,10-дигидро,10-этаноантрацен можно получить следующим образом.К 137,1 г сложного триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты прибавляют 0,8 лсл ВРз-простого дцэтилового эфирата и затем добавляют несколькими порциями при перемешцвании 164,8 г антрацен-альдегида. Ооразовавшуюся желтую массу нагревак,т до 40 - 45 С, причем постепенно образуется вязкий коричневато-красный раствор, Через 2 час начинают охлаждать содержимое колоы и одновременно прикапывать 63,4 г простого этилвинилового эфира так быстро, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20 С. Через 2 час прибавляют 161 мл изопропанола и 24 мл 2 н. соляной кислоты и затем нагревают 8 час до температуры кипения с обратным холодильником. Уже через 1 - 2 час продукт начинает сравнительно быстро выкристаллизовываться. Далее охлаждают до 5 С и мелкие кристаллы густого желтого цвета фильтруют на нутчфильтре. Их промывают, применяя два раза по 80 мл изопропанола, один раз 80 мл воды и еще раз 80 мл изопропанола, и полученный 3-(9-антрил)-акролеин высушивают в течение 12 час при 80 мм рт. ст,/80 С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Вещество окрашено в золотисто-желтый цвет и плавится при 172 - 174 С. После однократного повторного растворения в смеси хлороформ - сложный уксусный эфир оно плавится при 174 - 175 С, Выход 171 г (92% от вычисленного).232 г (1,0 моль) 3- (9-антрил) -акролеина вместе с 1000 мл толуола нагревают в авто- клаве с мешалкой до 170 - 180 С. Затем пропускают этилен под давлением 100 ати, которое поддерживают 20 час. Далее сосуд высокого давления охлаждают до 90 С, давление осторожно пониждют, к содержимому автоклава прибавляют 20 г активированного угля и теплый раствор фильтруют. Фильтрат выпаривают до приблизительно 3/5 егообъема и затем медленно охлаждают до 10 С; прц этом 20 30 35 40 45 50 55 60 65 вь.кристаллцзовызается 9-(3-кето-пропенил)- 9,10-дигцдро,10-этаноантрацен, Далее фильтруют на нутчфильтре и дополнительно промывают, применяя всего 400 мл очень холодного толуола. Бесцветные кристаллы з течение 15 час высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 80 мм рт. ст./100 С до постоянного веса. Выход 234,2 г (92% от вычисленного); т. пл. 174 - 176 С. Однократным повторным растворением в смеси хлороформс -- простой эфир получают бесцветйые кристаллы, т, пл. 175,5 - 177 С. Из маточного раствора можно получить концентрацией еще более чистый продукт. Описанное выше взаимодействие можно провести аналогично ц прн использовании изопропанола и ацетонитрила в качестве растворителя (выходы 62,5 и 71,5/,). Если применяют диметилформамид, то получают следы желаемого продукта.В суспензию 26,0 г 9-(3-кето-пропенцл)- 9,10-дигидро,10-этаноантрацена в 200 мл метанола вводят при перемешивании газообразный метиламцн. Альдегид при нагревании растворяется. Температура реакционной смеси повышается в течение нескольких минут до 50 - 55 С. 1 ак только раствор становится сильнощелочным (опыт с применением индикаторной бумаги), прекращают вводить метцламин и раствор выдерживают 30 мин, При медленном прибавлении 100 мл воды выделяется кристаллический 9-(3-метилимино- пропенил)-9,10-дигидро,10 - этаноантрацен, После охлаждения до 10 С, фильтрации на нутчфильтре получают 26,2 г бесцветных кристаллов, т. пл.128 - 129 С,11 сходный 9- (3-метцлимцно-пропеццл) -9, 10 - дигидро,10-этаноантрацен можно получить также ц следующим образом.Смесь 11,6 г 3- (9-антрцл) -акролецна и 9,1 г 33%-ного этанольного метцламина в 80 мл абсолютного этанола перемешивают 20 мик и при этом последовательно нагревают до 40 С. Чистый темно-желтый раствор охлаждают до 0 С, причем выделяются темно-желтые кристаллы. Их фильтруют на нутчфцльтре и перекристаллизовывают пз 15 мл изопропанола и 5 мл сложного уксусного эфира. Получают 9-(3-метилимино-пропенил) -антрацен в виде желтых игл, т. пл. 122,5 - 124,5 С.12,26 г полученного соединения в 150 мл толуола нагревают в азтоклаве до 180 С. Затем в горячем состоянии пропускают этилен под давлением 80 ати и реакционную смесь выдерживают 20 час при давлении 80 ати и при 180 С. Охлажденную смесь выпаривают в вакууме, Получают сырой 9- (3-метилимино-пропенил)-9,10-дигидро,10 - этаноантрацен в виде коричневатой аморфной массы, которую можно применять для вышеуказанной реакции без дальнейшей очистки. Для характеристики пробу перекристаллцзовывают из метанола. Бесцветные кристаллы (т. пл. 128 -129 С) идентичны во всех отношениях с вышеописанными.П р и ме р 2. 26,0 г 9-(3-кето-пропенпл)9,10-дигидро,10 - этаноантрацена переводятгазообразным метиламином в основание Шиффа, как описано в примере 1. Затем полученный метанольный раствор основания Шиффанепосредственно восстанавливают, прикапывая при перемешивании и охлаждении ледяной водой 4,0 г боргидрида натрия в 15 ллводы. Переработку проводят по примеру 1.С одинаковым выходом получают 9-(3-метилампно-пропенил)-9,10 - дигидро,10-этаноантрацен в виде бесцветного масла. Получаемый метансульфонат плавится при 168 в 1 Си идентичен во всех отношениях описанномув примере 1 продукту,П р и м е р 3. 13,0 г 9-(3-кето-пропенил)9,10-дигидро,10 - этаноантрацена растворяют в 500 мл абсолютного этанола и в тече 20ние 2 час кипятят с обратным холодильником вместе с 10,4 г аминоциклопропана, после чего раствор выпаривают в вакууме. Крпсталлизованный остаток растворяют в 100,ягтетрагидрофурана и 500 мл метанола и подвергают взаимодействию с раствором 3,7 гборгидрида натрия в 25 мл воды. Реакционную смесь сильно перемешивают в течение5 час при 20 С, разбавляют 200 м,г воды иорганический растворитель выпаривают в вакууме. Концентрат экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают дваждыводой, высушивают над сульфатом натрия,фильтруют на нутчфильтре и выпаривают.Полученный 9- (3-циклопропиламино-пропенил) - 9,10-дигидро,10-этаноантрацен плавится после перекристаллизации из простогоэфира при 110 - 112 С, Получаемый известным способом гидрохлорид плавится при 40222 - 224 С.П р и м е р 4. 13,75 г 9-(3-метиламинопропенил)-9,10-дигидро,10 - этаноантраценарастворяют в 20 мл муравьиной кислоты и втечение 20 час кипятят с обратным холодильником вместе с 4,5 мл 40%-ного формалина.Затем реакционный раствор подкисляют200 хг 20 О/о-ной метансульфокислоты, муравьиную кислоту отгоняют в вакууме, водный раствор экстрагируют дважды, применяя 50по 200 лл толуола, перемешивают вместе с1 г животного угля в течение 10 мин при комнатной температуре, отфильтровывают черезслой диатомовой земли (гифло), доводят 6 н,раствором едкого натра до сиЛьно щелочной 55среды и экстрагируют трижды, используя по500 лил хлороформа. Соединенные растворыхлороформа промывают водой, высушиваютнад сульфатом натрия и выпаривают. Остаток состоит из 9- (3-диметиламино-пропенил) - 9,10-дигидро,10 - этаноантрацена. Егопереводят в гидрохлорид. Т. пл. 233 в 2 Сгидрохлорида гидрирую"г в 50 яг этилового спирта высшей степени очистки в присутствии 0,3 г 10% -ного палладия на угле при 25 С и нормальном давлении. После поглощения 234 лл водорода гидрирование прекращают, затем реакционную массу отфильтровывают от катализатора и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 9- (3-метиламинопропил)-9,10-дигпдро,10 - этаноантрацен-гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, т, пл. 240 в 2 С. После повторного растворения в изопропаноле гидрохлорид плавится при 243 - 244 С,П р и м е р 6. Аналогично примеру 3 можно получить также следующие соединения:9- (3-метиламино- (2) -1-пропенил) - 9,10-дигидро,10-этаноантрацен-гидрохлорид, т. пл. 205 - 207 С;9- ( 3-М-(р-оксиэтил) - пиперазино 1-1- пропенил ) - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен-дигидрохлорид, т. пл. 245 в 2 С;9 - ( 3 -1 М-метилпиперазино- 1 - пропенил ) - 9,10 - дигидро - 9,10 -этаноантрацен, т. пл, 139 - 141 С.Формула изобретенияСпособ получения 9-(3-амино-пропенил)- 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантраценов общей формулы 1 В 2 Вз 1. = 1. -И- МК 5Р-гс гКи Р, - низший алкил или водо- е К,К 4 - водород или К 4 и К - каждый низший алкпл, окси- или аминоалкилгруппа, алкепил, незамещенный или замещенный низшим алкилом низший циклоалкпл и/или циклоалкенил, и/или циклоалкилалкенилалкил, или вместе с атомом азота образуют 1-азациклоалкил- или 1-азациклоалкенилгруппу, состоящую из 4 - 8-членного цикла, которая может быть замещена феннл-, окси-, кето- и/или аминогруппой, или 1-азаокса-, 1-азатиа- или 1-азаазациклоалкил, гетероатомы которого отделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода и который может быть замещен фенил-, окси-, кето- и/или аминогруппой;остатки К 6 - каждый водород, низшая алкил-, алкокси-, алкенилокси- и/или алканоилгруппа, трифторметил или галоген;Р, - низший алкил или алкенил, водород или галоген;Ас - замещенная в положении 1 и/или 2 низшим алкилом или незамещенная 1,2-этиленгруппа, причем двойная связь в 1-пропе10 Составитель Т. Власова Техред Е. Подурушпна Редактор 3. Горбунова Корректор И Симкина Заказ 563/815 Изд. М 257 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Тип, Харьк. фил. пред. Патент нилостатке может находиться в в/Л или 2-конфигурации;т и г - целые числа от 1 до 4,или их солей, отл и ч а ю щи й с я тем, что соединение общей формулы , где азот проченилостатка в положении 3 соединен двойной связью с одним из своих заместителей и в соответствующем случае несет позитивный заряд или азот пропенилостатка в положении 3 соединен двойной связью с ато. мом углерода пропенилостатка, например 3-имино- или З-иммоний-пропенилостатка, восстанавливают известными методами с последующим выделением целевого продукта известным;".:особом в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически а ктив ного а нти пода. 5 2, Способ по п, 1, отличающийсятем, что восстановление проводят комплексными гидридами металлов или каталитически.Приоритет по признакам:23.02.71 по признаку: двойная связь в 1 О 1-пропенилостатке может находиться в в/Еконфигурации.17.01.72 по признаку: двойная связь в1-пропенилостатке может находиться в 2-конфигурации,