Способ получения 17 оксалилстероидов

Союз Советских Социалистически н Республик(31) Р 2336438.7 2) 1 33) ф аеударнтееннцй немнтетСавета Мнннстров СССРпе делам нзейретеннйн атнрмтнй(43) Опубликовано 05.04.78, Бюллетень1 (45) Дата опубликования описания 10.03,78;) Авторы изобретени Иностранцы егор Хаффер, Ульрих Эдер, Хе ген Рупперт, Герхард Зауер и(ФРГ) и Лоренудольф Вихерт ностранная фШеринг. А(71) Заявите 4) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИ КСАЛИЛСТЕРОИДОВ дный ост илиг дМгде Ч -алкилендиок 2-5 атомами углерода; или двойные свяэит Е -ОСНОВ или -ОСОСНЕ, за что 20-цианстеройд общСООКигр ростые уппы в том и Ея-гр лючается ей формул одится в й,- илн и ЬЕ имеют вы где цианогрупп-положении,Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 171 Е-оксалилстероидов, являющихся фармакологически ценными соединениями.Известен способ получения 17)Е-оксалилстероидовпутем окисления прегнан-ол-алкоксикарбонилпроизводныяс помощью двуокиси марганца или хромового ангидрида в присутствии сернойкислоты,Способ осуществляется в две стадии 111 .6Недостатком метода является то,что исходные соединения для получения 17 Р-оксалилстероидов получаютиз 17-оксостероидов многоступенчатыми синтезами,Целью изобретения является уменьшение числа стадий и упрощение процесса получения целевых соединений ивследствие этого удешевление целевого продукта,Предлагаемый способ получения 17шепринеденные значения, обрабатываютв среде диметилформамида при 50-60 Сгидридом лития, трет-бутилатом калия,трет-бутилатом меди ( Х ) или этилатом таллия ( 1 ), предпочтительно нприсутствии хлорида меди (1), иодидамеди (1 ), цианида меди ( Х ) илиперхлората серебра, и затем подвергают окислительному расщеплению кис"лородом.Соли меди, таллия или серебра при.меняют обычнс в таком избытке, чтобычасть этих солей оставалась в видетвердого остатка.Если н качестве исходных соединений применяют 3-кето-Ь -стероиды, то4.они автоокисляются не только в поло.юкении 20, но также частично окисляются в положении б.Чтобы избежать этой побочной реакции, целесообразно защищать 3-кетогруппы путем катализирования, а кетильные группы снова отщвплять послеокислительного расщепления,Предлагаемым способом можно получать ранее неизвестные вещества, обладающие фармакологической активностью,например 17 р-оксалилстеройуя, гдеЗЬ -8 Ы нв содержащие А" )-двойнойсвязи.Полученные целевые соединения выделяют и очищают известными методами.Во всех примерах, кроме специальнооговоренных случаев, А определяютв хлороФорме при с1 Ъ.Пример 1.а) 61 г З-метокси, 3,5 (10) -эстратриен-оиа смешивают со 130 мл абсолютного бензола, 86 мл ледяной уксус"ной кислоты, 65 мл этилового эфирациануксусной кислоты и 10 г Р -ала- .нина и в течение 28 ч нагревают приналичии флегмы в нодоотделитвле, аполненном молекулярными ситами 4 а.3 тем смесь сгущают в вакууме, остааоток растворяют в метиленхлориде, прмьают метиленхлоридный раствор раствором гидрокадбоната натрия и водой,высушивают над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток кристаллизуютиз этанола и получают 72,5 г этиловогоэфира 20-циан-З-метокси-нор,3,5"прегнатетраен"кислоты смешиваютс 300 мл тетрагидрофурана и 2 мл0,1 н. раствора едкого натра и последобавления 5 г 10-ного палладия наживотном угле в течение 10 мин гидрируют водородом при комнанатной темпеЗатемрат уре и нормальном давлении.сг щаютотфильтровывают катализатор, с ущо яют остафильтрат в вакууме, растворток в эфире, фильтруют через силика гель и фильтрат сгущают н вакууме.Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир и получают 45,6 г этилового эфира 20-циан-З-метокси-нор,3,5(10)-прегнатриен-кислоты, т.пл. 118 С;Щ У+ 43 г 7 аВ) В не содержащий кислорода раствор 7,7 г этилового эФира 20-циан-З-метокси-нор,3,5(10)-прегнатриен-кислоты в 100 мл снежеперегнанного абсолютного диметилформамидадобавляют 190 мг гидрида лития нагревают в течение 30 мин в атмосфереаргона при 50 оС, дают охладиться, смешивают с 3 г йодида меди ( 1 ), снова фнагревают до 50 оС, дают охладиться и нтечение 1 ч при комнатной температурепропускают через раствор осушенныйкислород. Затем реакционную смесь охалаждают примерно до 5 С, смешиваютс 30 мл 10-ной уксусной кислоты и200 мл воды и экстрагируют эфиром.ЭФирную фазу промывают, высушивают исгущают в вакууме. Остаток высушивают ф 8 в высоком накууме, перекристаллизонывают из смеси этанол-эфир и получают6,2 г этилового эфира 3-метокси-оксо-норг 3,5(10)-претфнатриен-кислоты т.пл. 109 С; 1 с 1 = + 136. а 0 П р и м е р 2. В не содержащийкислорода раствор 7,6 г этилового эфира 20-циан-З-метокси-нор,3,5(10) --прегнатриен-кислоты в 100 мл свежеперегнанного абсолютного диметилфор мамида добавляют 190 мг гидрида литияи нагревают в течение 30 мин в :.тмосфере аргона при 50 С, Затей охлаждаютреакционную смесьдо комнатной температуры и в течение 1 ч через раствор 40 пропускают осушенный кислород. Реакционную смесь обрабатынают, как н примере 1 в, сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и получают 2 г 9 г этилового эфира 3-метокси -20-оксо-нор,3,5(10)-прегнатриен-кислоты, т,пл. 108 С (смесь зта"нол-эфир).П р и м е р 3. В не содержащийкислорода раствор 7,6 г этилового 50 эфира 20-циан-метокси-нор,3,5(10)-прегнатриен-кислоты в100 мл свежеперегнанного абсолютногодиметилформамида добавляют 2,7 гтрет-бутилата калия и смесь нагревают И в атмосфере аргона в течение 30 минприи 50 С Затем оставляют реакционйн ю смесь охлаждаться до комнатнонутемпературе и в течение 1 ч пропу с"кают кислород через раствор. Реакционную смесь обрабатывают, как .в прие 2 и получают 1,6 г этиловогомере гэфира 3-метокси-оксо-нор(10)-прегнатриен-кислоты,т.пл. 108 С (смесь этанол-эфир).П р и м е р 4, В не содержащийкислорода раствор 7,7 г этиловогоПример 7.а) 37 г этилового эФира 3 Р -ацетокси-циаи,17(20)- прегнаднен-кислоты а 450 мл тетрагндрофуранаи 150 мл этанола смешивают с 2,5 г10-НОГО палладня на УГле и 2 мл 100 1 н, раствора едкОГО натра, и гидрируют водородом при нормальном давлении и комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь, как а примере 1 б,и получают 34 г этиловогоэфира Зй-ацетокси-циан-прегнен--21-кислоты, т,пл. 170 С; (.А 1 0 = "61,4.б) В условиях примера 1 а, расщепляют 30 г этилового эфира 3-ацетокси-Циан-прегнен-кислоты и получают 22,9 г этилового эфира 31 о-ацетокф си-Оксо-прегнен-кислоты а аиде вязкого нестабильного масла.а) Полученный этиловый эфир 3"аце.токси-Оксо-прегнен-кислоты в150 мл саежеперегнанного абсолютного фб этаногу смешивают с 6 г этилата натрия и перемешивают 4 ч при комнатнойтеьяературе а атмосфере азота. Затемреакционную смесь охлаждают примернодо 5 С нейтрализуют 10 Ъ-ной уксусной 30 кислотой, сгущают а вакууме до третиее Объема, экстрагируют эфиром, промывают и высушивают эфирную Фазу исгущащт ее а вакууме, Остаток пере-криаталлизоаыаают из диизопропилового % эфира и получают 16,9 г этилового9 Фира ЗР"гидрокси-Оксо"прегнен-кислоты,. т.пл. 84 С;1 А 1 =+1 о:+(хлор ОФ Орм ) с - 05 а )г) К охлажденному примерно до 40 10 С раствору 16,5 г этилового эфира 3-гидроксн-Оксо-прегнен-кислоты а 1200 мл перегнанногонад перманганатом калия ацетона добавляют а атмосфере азота 13,5 млстандартного раствора реагента Джонса. Затем избыток реагента Джонсаразлагают метанолом, сгущают смесьа вакууме, остаток смешивают с водойи экстрагируют метиленхлоридом. Метк ленхлоридную фазу промывают, высушивают над сульфатом магния и сгущаюта вакууме, Полученный остаток смешивают с 150 мл абсолютного зтанола и1,5 г трет-бутилата калия и нагреваюта течение 10 мин а атмосфере аргонапри наличии Флегмы. Затем смесь выливают в насыщенный раствор Гидрофосфатанатрия, экстрагируют эфиром, промываютэфирную фазу, высушивают ее над сульФатам магния и сгущают в вакууме, Остаток очищают путем хроматографии наколенке с силикагелем, полученный сырой продукт перекристаллизоаыаают изсмеси ацетон-Гексан и получают 7,9 гэтилового эфира 3,20-диоксо-прегнен-кислоты, т,пл, 106 С;А 3 = 197. эфира 20-циан-метокси-нор,3,5(10)-прегнатриен- кислоты а100 мп свежеперегнанного абсолютногодиметилформамида добавляют 3,3 г свежеприготовленного трет-бутилата меди (1) и нагревают смесь в течение30 мин в атмосфере аргона при 50 С.Затем реакционную смесь оставляютохлащцаться и через раствор пропускаюткислород в течение 1 ч. Реакционнуюсмесь ббрабатйва 1 от, как а примере 1 ви получают 6,5 г. этилового эфираЗ-метокси-оксо-нор,3,5(10) -прегнатриен-кислоты, т.пл. 109 С,П р и м е р 5, В не содержащийкислорода раствор 7,6 г этиловогоэфира 20-циан-метокси-нор,3,5(10)-прегнатриен-кислоты в100 мл свежеперегнанногоабсолютногодиметилформамида добавляют 5,0 г свежеприготовленного этилата таллия (1)и нагревают смесь в течение 30 минПри 50 С. Затем оставляют смесь охлаж.даться до комнатной температуры и втечение. 1 ч пропускают через растворкислород. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2, и получают3,1 г этилового эфира 3-метокси"оксо-нор-. 1, 3,5(10) -прегнатриен-кислоты, т.пл. 107-108 фС (смесьэтанол-.эфир).и р и м е Ра) 50 г 3 -гидрокси-андростен- .-17-она смешивают со 110 мл абсолют. ного бенэола - 74)-.мп ледяной в уксуснкислоты, 55 мл этилового циануксусиой кислоты и 8,5 г.3 -аланина и втечение 18 ч нагревают при наличииФлегмы в 1 водоотделителе заполненном.Молекулярными ситами 4 А, Затем реак.ционную смесь обрабатывают, как в при"мере 1 а, и получают после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан4,3 г этилового эфира ЗР-гидрокси-циан,17(20)"прегнадиен-кислоты, т.пл. 152 С; д.1 = + 476) 36,9 г этилового эфира 3 Р -гидроксициан-17(20)-прегнадиен-кислоты смешивают с 500 ьш этанолаи 3 г 10-ного палладин:на угле игидрируют 1 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. Затемобрабатывают реакционную смесь, какв примере 1 б, и получают 28,3 Г этилового эфира 3(о-гидрокси-циан-.-5-прегнен-кислоты,ф т.пл, 62,5100 оС; 1 .о - +в) При условиях, укаэанных в при.мере 1 в,. 11,6 этилового эфира Зр-гидрокси-циан-.5-прегнен-кислоты .в 150 мл абсолютного ДиметилФОРмамиДгвводят во взаимодействие с 360 мг гидрида. лития, 2,5 г бромида меди (1) икислородом, Реакционную смесь Обраба,тывают, как в примере 1 в, и получают7,95 г этилового эФира 35-гидрокси"оксо-прегнен-кислоты,т.пл, 84 С (диизопропнлоаый эфир);А 3- +28 (хлороформ; с = 0,5%).-она смешивают с 52 г 2,2-диметилпро- д) 9,5 г этилового эФира 3,3-(2,2 пандита, 25 мл триэтилового эфира му -диметилпропилендиокси)-20-цианравьинойкислоты, 250 мл абсолютного . -5,17(20)-прегнадиен-кислоты растметиленхлорида и 500 мг безводной воряют в 50 мл свободного от переки 71 -толуолсульфокислоты и нагревают в сей абсолютного тетрагидрофурана.атмосфере аргона в течение б ч при Этот раствор в течение 15 мин при пеналичии Флегмы ремешивании прикапывают к охлаждаемойЦЗатем реакционную смесь охлаждают, до 5 С суспензии 210 мг боргидридапромывают. растворам гидрокарбоната натрия в 15 мл свободного отереки 10гнатрия и водой, высушивают над суль- сей абсолютного тетрагидрофурана,Фатом натрия и сгущают в вакууме, Ос- Перемешивают еще 15 мин, выливают втаток перекристаллизовывают из ацето мл водного раствора гидрофосфатана и получают 35 8 г 17-ацетокси3- натрия, экстрагируют метиленхлоридом,Ф-(2,2-диметилпропилендиокси)-5-адросте промывают метиленхлоридную Фазу,на т пл 199 С д 3-49 высушивают ее над сульфатом магнияф Ъ+ф фб) 35 г 17-ацетокси-,3-(2,2-дн- и сгущают в вакууме. Остаток переметилпроцилендиокси)-5-андростена сме кристаллизовывают из смеси ацетоншивают со 100 мл этанола и 1,5 г зти- ,метиленхлорид и получают 8,7 г этилолата наборня и в течение 12 ч переме" Ю ного эфира 3,3-(2,2-диметилцро иленшивают в:атмосфере аргона. Затем диокси)-20-циан-прегнен-кислореакционную смесь сгущают в вакууме тыс тфплф 1 б 8 1 Э ю фостаток смешивают с разбавленной ук- е) При указанных в примере 1 всусной кислотой зкстрагируют эфиром, условиях расщепляют 8,5 г этиловогою эфирную Фазу высушивают ееэФира 3,3-(2,2-диметилпропилендиокси)- 8ло испольс лъфатом магния сгущают Ю ваку" -20-циан-прегнен-кислоты,ме остаток перекристаллизовывают из зуя 175 м 1 гидрида литиг ц7лития и 2 г циани"уме, оссмеси,метиленхлорид-хлороформ и полу- да меди ( )и Уи (1 ) и пол чают 7 5 г этилочают 32,3 г 17 Ъ-гидрокси,3-(2,2-ди- вого эфира 3,3(2,2-диметилпропилен 1си)-20-оксо-прегнен-кислоты,метилпропилендиокси)-5-андростена, 30 диокси)-20-ак о рд ;1,зо 3 5 о(метанол Который без дальнеишей очистки смешивают с 50 мл абсолютного ацетона ив) К охлажденной примерно до 5 С 300 мг безводной и-толуолсульфокиссмеси 400 ют яетилеяхлорида-и 56,5 г лоты и в-.течение 12 ч выдерживают вабсолютного пиридина добавляют пор атмосфере аргона при комнатной темпециями 35 г высушенной над пятиокисью ратуре. Затем в реакционной смесиФосфора окиси хрома (М ) и перемеши- добавляют немного пиридина, сгущаютвают 15 мин при комнатной температу- ее в вакууме, остаток хроматографире, Затем добавляют 29 г 171".-гидрокси- руют на колонке с силикагелем, полу,3-(2,2-диметилпропилендиокси)-5- 40 ченный сырой продукт перекристаллизо-андростенаперперемешивают 2 ч при вывают из смеси ацетон-гексан и полу.ф20 комнатной температуре, сгущают в ва- чают 5,20 г этилового эфира 3,кууме, смешивают с уксусным эФиром, -диоксо-прегнен-кислоты,Фильтруют, промывают Фильтрат 1 н. т.пл. 105 С;А 12 : 195раствором едкого кали и водой, высушиП р и м е р9.вают над сульфатом магния, сгущают а) 20 г 1,4-андростадиен,17 в вак ме, до 100 мл, Фильтруют, пере- диона смешивают с 200 мл абсолютногокристаллизовывают осадок иэ смесив вакууме до мл,бензола, 15 мл15 мл этилового эфира цианук-.оты 10 мл уксусной кислоацетон-,метиленхлорид и получают 24,1 г сусной кисл3,3-(2,2-диметилпропилендиокси) -5- 5 О ты и 2 г Р -аланина ч в течениев течение 30 ч-17- т пл 205 С нагревают при наличии флегмы в водоотделителе, Реакционную смесь обрабасл,1 1 = + 9 У 81 и пол чаютг 15 г 3,3-(2,2-диметилпропилен- тывают, как в примере 1 а, и полу аюиокси)-5-андростен-она смешивают 17,б г этилового эфира 20-циандиокси - -андс 300 мл абсолютного Ьтанола, 40 мл 5 -оксо"1, , ( ) - р-1 4 17(20)-прегнатриен-кисэтилового эфира циануксусной кислоты пл 161-1 б 4 С;Гс. : +159.и 30 г фторида калия и в течение 3 дней б) 9,85 г этилового эфира 20-цианнагревают во .вращающемся автоклаве -3-оксо- , , 7(при 100 С. Затем Фильтруют, Фильтрат кислоты растворяют в 500 мл этаноласмешивают с уксусным эфиром, оэфиром обеспе-. и охлаждают до 0 С. Затем к растворуооб аэчивают активированным углем илем и сгущают добавляют частями ЗбО г порошкоо раэв вакууме. Остаток очища ют путем хро- ного гидрида натрия и перемешиваюте о силикагелем, 5 ч при 0 С, Реакционную смесь о раОоб аматографии на колонне о силикаперекристаллизовыва тю из диизопропи" батывают, как в примере д, получелового эфира и получают , гют 10 4 г этило ный сырой продукт перекристаллизовы-.иловыйвого эФира , -( , -ди3,3-(2 2- метилпропилен вают из смеси ацетон-диизопропиловы