Способ получения -гомостероидов

ОПИСАНИЕ Союз Советских Социалистицеских Республик,10,7 осдарстееннае комнтеСовете етинистров СсСоо делам изобретенийн открытий т 3) Швейцари 547,ь 89.ь, .07 (088,8) Опубли ковано 05,04,7 ллетень 13(45) Дата опубяикова писания 09,03,78) Авторь( изобретения ИностранцыМарсель Мюллер, Ю цвиллер (Швейцария), льф Вихерт (ФРГ) ндор фюрс альтер Гуи Руд Альберт льрих Керб(Швейцария) ю ф о АГ 1) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОС ТЕРОИД 2 Й Я 7 а ОВносится к способ не описанных в л тероидов, которы еской активность айти применение 7 й на известнидролиза кетпредлагаегомостероидо ой реакции алей в рядумый способ по в общей форта ес 17 а)е Нимеюгаю вышеук кислот раство нем це" где )е - низший алкил;1 еР- водород или ацетил;водород, низший алкил,Тэтинил, 1-пропинил, винил или хлорэтинил; пунктирная линия в кольце А означает С=С - связь в положении 4,5 или 5 (10), заключается в том, что 7) -гомостероид общей формулы ствииыделен 5 вестным мет например ми как соляная кислот, та Изобретение о получения новых,тературе П -гомо обладают биологи и могут поэтому ледицине,Основанны кислотного г стероидов)11 лучения 1) мулы(31) 13989/74 где )сзанные значения, подвеному гидролизу в нрисурителя с последующим влевого продукта.Гидролнз проводят издом прн помощи кислот,ральных кислот, таких,кислота, или карбоновыхкак щавелевая кислота.15 40 65 Ъ качестве растворителя предпочти-.тельно используют водно-спиртовыерастворы, например смесь метанолвода, или хлороформ.Исходные продукты получают известными методами.П р и и е р 1, Получение 3-метокси -гомо-нораа -прегна"2,5(10),16-триен-ина-олаК кипящему раствору 44 г Э"метокси -гомоэстра,3,-5(10)-триена-она в 100 мл дихлорметана и200 мл метанола прибавляют суспензию62 г бромида меди ( Ц ) в 40 мл метанола н 30 мл дихлорметана, перемешивают 5.ч с обратным, холодильником,Кристаллический осадок отсасываютна иутче, дополнительно промываютдихлорметаном, Фильтрат выпариваютдосуха на ротационном испарителе.ГОстаток растворяют в дихлорметане,промывают трижды водой, водные Фазыеще дважды экстрагируют дихлорметаном, Органические Фази сушат сульфатом натрия.и концентрируют на ротационном .испарителе,Сырой 17 р-бром-метокси-Д -гомоэатра-,3,5(10)-триена- он кристал" лизуют Мз смеси дихлорметан-гексан, т,пл 183-184 С 1 оР- +32 (хлороФорм, с 1,0) .К раствору 49 г А -бром-метокси- - 3 -гомоэстра,3,5(10)-триена-она в 400 мл диметилформамида.прибавляют 43,5 г литийбромида и 18,5 г литийкарбоната, при температуре бани 110 фС перемешивают 10 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в ледяную ладу и экстрагируют трижды дихлорметаном, Органичесхие экстрахты промывают дважды водой, сушат сульФатом натрия и концентрируют на рота" ционном испарителе., Следы.диметилформамида удаляют при 70 С / 0,5 торр. Перекристаллизацйей из смеси дихлор метан-ацетон получают 3-метокаи- " -гомоэстра-,3,5(10), 16"тетраена-он; т.пл, 161-62 С; Х )Я +О (хлороформ., с = 1,0) . К раствору 365 г 3-метокси-О- -гомоэстра,3,5(10), б-твтраена-она в 750 мл абсолютного тетра" гидрофурана, перемешивая, в атмосфере аргона при 05 фС прибавляют порци. ями 3,8 г литийалюминийгидрида. Пос ле перемешивання нри ОфС в течение 2 ч осторожно прибавляют этилацетат, потом ледяную .воду и отсасывают на нутче. Фильтрат экстрагируют трижды этилацетатом, органические Фазы промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха на ротационном испарителе. Перекристалли зацией сырого продукта из смеси зФир гексан получают 3-метокси- Э -гомоэстра,3,5(10), 1 б-тетраена-ол,т. пл. 100-101 ССф +28 (хлороФорм, с " 1,0) .Раствор 33 г Э-метокси- ц "гомоэстра-.,3,5(10),1 б-тетраенаола в300 мл абсолютного тетрагидрофуранаи 300 мл трет"бутанола в течение,15 мин прибавляют по каплям к 750 млабсолютного жидкого аммиака при-33 СК мутной суспензии прибавляютпорциями 10,2 г натрия. Темно-синююсмесь перемешивают 2 ч при -33 фС,осторожно прибавляют 100 мл метанола и освобождают от аммиака медленным нагреванием до комнатной температуры. Выливают в ледяную воду изкстрагируют дихлорметаном. Органические Фазы дополнительно промываютдважды водой, сушат сульфатом натрияи выпаривают досуха на ротационномиспаителе, Кристалпизация иэ смесиэфир-гексан дает 3-метокси -гомоэстра,5(10),б-триенаЯ-ол,т.пл. 119-120 Су АЗ:+ 90 ф (хло"роформ, с " 1,0),К раствору 16 г 3-метокси-)3 -гомозстра,5(10),б-триенаЯ-ола в200 мл бензола прибавляют суспензию50 г карбоната серебра в 400 мл бенэола, нагревают с обратным холодиль"ником н течение 3 ч в атмосфере аргона. Черный осадок отсасывают на нутче, промывают эфиром, Фильтрат выпаривают досуха на ротационном испарителе, Перекристаллизацией из смесиэфир-гексан получают 3-метокси--гомозстра,5(10),16"триена-он 1т,пл, 149-15 оС оаб 8 бо (хлоровФорм, с =0,95),К раствору 3,7 г 3-метокси-гомоэстра,5.(10),1 б-триена-онав 75 мл абсолютного тетрагидрофуранаприбавляют 3,4 г комплекса литийацетилен"этилендиамин, перемешивают90 Мин при 25 С в атмосфере аргона,выливают в ледяную воду и экстрагируют трижды смесью эфир-этилацетат(примерно 1:1), Органические фазыпромывают водой, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха на ротационном испарителе и получают целевойпродукт, т.пл. 139-140 фС (гексан)1Аф 86 ф (хлороформ, с = 0,816) . П р и м е р 2, К раствору 3,9 г сырого Э-метокси- Р -гомо-нораф-прегна,5(10),1 б-триен-ин-,17 а-ола в 90 кп метанола и 50 мл хлороформа прибавляют 1,8 мл Шавеле" вой кислоты в 60 мл воды, После перемешивания при 25 фС в течение 3 ч выливают в холодный, как лед, водный раствор бикарбоната, метанол. удаляют на ротационном испарителе и водную Фазу экстрагируют трижды смесью эфирэтилацетат (1:1). Органические фазы промывают дважды водой, сушат сульФатом натрия и выпаривают на ротацион ном испарителе досуха, После хрома 60212145 тотрафии на 250 г Алокса,нейтральногОЛ)при элюировании дихлорметаном получают17 а-окси) -гомо-норан-прегна(10)16-диен-ин-З-он, т,пл. 182184 С (гексан)р (,с 25=-31 (диоксан, 6с0,100) .П р и м е р 3. К раствору 3,2 гсырого 3-метокси "гомо-нораН-прегна,5(10),1 б-триен-ина-ола в 40 мл метанола прибавляют101,6 мл концентрированной соляной кислоты и 2 мл воды и выдерживают 18 чпри 25 С. Выливают в рассол, экстрагируют трижды дихлорметаном, органические Фазы промывают один раз водным раствором бикарбоната, сушатсульфатом натрия и выпаривают досухана ротационном испарителе. После хроматографии на 150 г Алокса, нейтрального П 1,при элюировании смесью гексан-этилацетат (4:1) получают 17 а-окси- В -гомо-нораН-прегна,1 б-диен-ин-З-он, т.пл, 190191 С 1 о 1 =-202 (диоксан, с = 0,102),П р и м е р 4. К раствору 3 гсырого 13-этила-окси" Р -гомо,19-динораН-прегна(10),16 диен-ин"он-этиленкеталя в 40 млметанола прибавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и 1 млводы. После 2,5 ч при 25 фС нейтрализуют водным раствором бикарбоната,метанол удаляют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируютдихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрияи выпаривают:досуха на ротационномиспарителе. После хроматографии на100 г флокса нейтрального Ш, приэлюировании дихлорметаном получают13-этила-окси)-гомо,19"ди 40иор" 17 а Н-прегна, 16-диен-ин-З-он,т.пл, 227-230 С (дихлорметан-метанол) оО 5 = -197 Р (диоксан,с = 0,072),589П Р и м е р 5. К раствору 0,9 гсырого 13-этил-метокси) -гомо,19-динораН-прегна,5(10),16-триен-ина -ола в 20 мл метанолаприбавляют 0,4 мл концентрированнойсоляной кислоты и 1 .мл воды. После4 ч процесс проводят, как в примере 4,Получают 13-этила-окси-гомо"18,19-динораА.прегна-.4,1 б-.диен-ин-З-он. 55Пример 6. Ксуспензии 3,2 г17 а р-окси- П -гомозстра(10),1 б-диен-он-этиленкеталя в 15 мл метанолаприбавляют 4 мл 1 н. и 0,4 мл концен"трированной соляной кислоты и перемешивают 15 ч при 0 С, получая однородный раствор. Метанол концентрируютна ротационном испарителе, к остаткуприбавляют ледяную воду и экстрагиру"ют трижды дихлорметаном. Полученныйпосле промывки водным раствором би 65 карбоната, сушки сульфатом натрияи концентрирования на ротационномиспарителе сырой продукт адсорбируютна 100 г силикагеля (0,06-0,2 мм).Элюирование дихггорметаном с 1% зфи"ра дает 2,5 г 17 а-окси)-гомозстра,16-диен-З-она, т.пл. 132133 оС; Р.125 -" + 29 ф (диоксан,с = 0,100) .П р и м е р 7. К раствору 3 г3-метакси- Ь -гомозстра,5(16);16- -триена-ола в 150 мл метанола прибавляют 30 мл 1 н, соляной кислоты ивыдерживают 15 ч при 25 гС. Метанолконцентрируют на ротационном испарителе и водный остаток зкстрагируюттрижды дихлорметаном, Органические фа"зы после промывки раствором бикарбоната, сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испарителедают 2,8 г 17 аг-окси)-гомоэстра,1 б-диен-З-она, т.пл, 132-133 С,П р и и е р 8, К раствору 3,14 г,13-этил-метокси -гомогана" 2,5(10),16-триена-ола в 150 мл метанолаприбавляют 10 мл 1 н, и 3 глл концен"трированной водной соляной кислоты иперемешивают 12 ч при 25 С. Метанолконцентрируют на ротационном испарителе и водный остаток зкстрагируюттрижды дихлоргеетнно, ОрганическиеФазы после промывки растворогл бикарбоната, сушки сульфатом натрия и кон"центрирования на ротационном испарителе дают 2,9 г 13-зтила-окси - 1) -гомогона,2 б-диен-З-она, т.пл.191-192 С,П р и м е р 9 К суспензии 3,2 г13-этила 5-окси- Э-гоглогона(10),16-диен-она в 20 мл глетанола прибавляют 5 мл 1 н. и 0,3 мл концентрированной соляной кислоты и пере"мешивают 2 ч,Однородный раствор выдерживают2,5 дня при 5 С и вселяют 0,93 гкристаллического 13-этила-окси - 2-гомогона,1 б-диен-З-она. Обычная переработка фильтрата после хроматографии .на силикагеле дает еще1,0 г продукта, т,пл. 191-192 С;,н 1 5 = + 12 ф(диоксан, с = 0,101),Й р и м е р 10. К раствору 2,16 гтранс"1,2-дихлорзтилена в 20 мл эфира в атмосфере аргона при -20 С, перемешивая, прибавляют 12 мл примерно 2 М эфирного раствора. н-бутиллития, После 30 мин перемешивания при .-20 ф С прибавляют раствор 1 г О -гомо"эстра"5(10),1 б-диен,17 а-дион-З-зтиленгликоля в 20 мл эфира и дополнительно перемешивают 2 ч при 0 фС и 1,5 ч при25 фС, Выливают в холодный, как лед,водный раствор хлористого аммония итрижды зкстрагируют эфиром. Органические фазы после промывки водой, сушкисульфатом натрия и концентрирования иа5 35 40 ацетил;зший алкил,или хлорв кольце Аженин 4,5щ и й с яобщей форпй 17 с 1 р 37 а и П меруротационном испарителе дают 1,5 г сырого продукта, из которого путем кристаллизации из смеси дихлорметан" эфир получают 0,48 г 13-зтил-хлора-окси -гомо,19-динора (- -прегна(10),16-диен-ин-З-она-зтиленкеталя, Хроматография маточных растворов на силикагеле дает еще 0,47 г продукта, т.пл. 191-192 С;1 1 8 З = - 143 (диоксан, с = 0,102) .К раствору 0,5 г 13-этил-хлора-окси- Э-гомо,19-динораа- -прегна(10),1 б-диев-ин-З-он-зтиленкеталя в 20 мл метанола прибавляют 10 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 24 ч при 25 фС. После удаления метанола на ротационном испарителе распределяют между эфиром и водным раствором бикарбоната, эфирные фазы промывают водой, сушат сульФатом натрия и концентрируют на рота. ционном испарителе. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают 0,35 г 13-зтил-хлора-окси)- -гомо,19-динора"прегна,16- -диен-ин"З-она, т.пл, 198-199 фС,П р и м е р 11. К раствору 3,4 г Ц -гомоэстра(10),16-диен 3,17 а-дион-этиленкеталя в 20 мл тетрагидрофурана при ОаС в атмосФере аргона, перемешивая, прибавляют 7 5 мл примерно 1,5 М раствора метиллития, После перемешивания при 0 С в течение 1 ч выливают в ледяную воду и экстрагируют 4 раза эфиром. Эфирные Фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и выпаривания на ротационном испарителе дают 4 г сы. рого продукта, который адсорбируютна 150 г силикагеля (0,06 - 0,2 мм).Элюирование дихлорметаном дает 2,8.гаморфного 13-зтилаф;оксиа-метил" 0 -гомогона-б(10),1 б-диен-З-он-,этиленкеталя. К раствору 2,5 г 13-этил"17 а-окси - 17 а-метил -гомогена(10),16-диен"Э-он-этиленкеталя в 30 мл метанолаприбавляют раствор 0,25 г щавелевойкислоты в 10 мл воды и выдерживаютв течение 4 дней при 5 С и в течение24 ч при 25 фС. Доводят до слабощелочной реакции при помощи водного раствора аммиака, метанол удаляют на ро"тационном испарителе и водный остаток экстрагируют дихлорметаном.,Органические фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и выпаривания на ротационном испарителе адсорбируют на 150 г силикагеля (0,060,2 мм). Элюирование бензолом дает0,12 г 13-этила-оксиа-метил - 1) -гомогона,16-диен-З-Ьна,т.пл, 159-160 С; ,. З = -54 (диоксаи, с = 0,099),р и м е р 12. Аналогично при 3 получают 17 а-ацетокси -гомо.-19-нораА-прегна, 16-диен-ин-он) бд 16300П р и м е р 13. Аналогично примеру 4 получают 13-этила-гидрокси --гомо,19-динораа-прегна,16,20-триен-З-он, бечо 16400,П р и м е р 14. 3,9 г стружекмагния и 17,4 гзтилбромида подвергают взаимодействию в 200 мл тетрагидрофурана и получают реактив Гриньяра. Охлаждают до ОфС и прибавляютпо каплям полученный при -60 С раствор 10 г пропина в 100 мл тетрагидрофурана в течение 5 мин. Потом перемешивают 30 мин при комнатной температуре, прибавляют раствор 5,4 г 13-зтил-З,З-зтилендиокси -гомогона"5(10),1 б-диена-она в тетрагидрофуране, нагревают 2 ч с обратным хо.лодильником, охлаждают до 0 С иосторожно прибавляют 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония,Потом смесь выливают на воду и экстрагируют эфиром, Экстракт промываютводой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт растворяют в100 мл диоксана, обрабатывают 5 мл24-ной соляной кислоты и 5 мл воды,перемешивают 30 мин при комнатнойтемпературе, выливают на воду и перерабатывают, как обычно. После хроматографии на силикагеле в системегексан-эфир (1;1) получают чистый13-этила-гидроксиа-(1-пропинил) - 2 -гомогона,1 б-диен-З-он,8 2 э 9 16100,Формула изобретения 1. Способ получения 1) -гомостероидов общей формулы1 э В 17 РЛа, а.И где- низший алкиК 4 - водород или602121 10 ф О ф22 ьА сС оСкгоф 2 Составитель С. ЕрмишкинаРедактор Т. Шаоганова Техоед А.Богдан Корректор А. ЛакидаЗаказ 1605/1 Тираж 559 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРа шская наб.с д. 45 с с сфилиал ППП Патент, г. Ужгород,ул Проектная, 4 где 2 ф, %ф,и имеют вышеМуказанные значения, подвергают кислотному гидролизу в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что гидролиз проводят щавелевой или соляной кислотой,3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качестверастворителя используют смесьметанол-вода или.хлороформ.Источники информации, принятые во