Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее амида или соли

СПИ Ф.,МИ 1л 526284 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ИЗОБРЕТЕН И(51 04 72 осудврственный комитеСовете Министров СССРоо делом изааретенийи открытий(45) Дата опубликования Ме 31(53 УДК 547.624.(ФРГ) 72) Авторы изобрете льфхард ЗнгелЙозек Н ееге странная фирмаКарл Томэ ГмбХ"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ АМИДА., ИЛИ СОЛИ.фенин) бутцронптрида обшей фо мулы 2 СН-СН -с Р атом галогена3 - ОН- илиЙН -группа,или соли с неорганическим 10и органиВОГО ПРО де соли, но разде НЫМ ОСН скими основаниями, если означает оксигруппу. Соединени и с ли, могут найт логически актиОсновываясь ганической хим полном), автор дизациинентьь3:еда е водныеьх или литературе сонию с известны ачествс альныхичноерной ки адают улучще Соединения утем частичнИзобретение относится к способам получения новых производных бифенила а имен но замешенной биофенилмасляной кислоты иди ее амида обшей формулы 1 общей формулы 1, как ои применение в качестве биовных веществ.на известной реакции Ории (омылении, частичном идиы получили не описанные вдинения, которые по сравнеми соединениями того же например фенилбутазоном, Обнными свойствами.обшей формулы 1 получаютого или полного омыления 2,ф-- - ф/,г -снснсжСА КЛгде Ц имеет указанное значение,и кислОЙ иди шедочнОЙ среде при 10О00 С с последующим выделением целе дукта в свободном виде иди в виПри получении рацемата его мождить через соль с Оптически активОванием путем фракционной кристадна эго оптнчески активные компотельно Омыдение проводить в среде го растворителя и в качестве Основанин применять концентрированнь или спиртовые гидроокиси щелочиь щедочноземедьных металлов, а в кислоты - водные растворы минер кислот. Целесообразно также част Ом;т; ие;Осше( 7 -3, т, подифос то лот он526284 3 СЯСН -СН В качестве растворителя можно применять этиленгликоль, этанол, бутанол; пентанэл, прэпиленгликоль, в качестве концен трированных водных или спиртовых гидроэкисей щелочных или щелочноземельных металлов - гидроокись калия, гидроокись натрия, в качестве водных минеральных кислот - хлористоводородную, бромистэводородную кислоты, Получаемые при применении оснований соли переводят в их кислоты путем подкисления, например соляной кислотой. Расщепление рацемата на оптически активные компоненты особенно удобно проводить с хинином,Кислоты общей формулы 1 при желании можно перевести в соли, например в соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве органических оснований особенно удобны диэтаноламин, морфолип, циклогексиламин и пиперазин,Исходные соединения общей формулы 2 получают, например путем декарбоксилирования соединений общей формулы 3 где Д имеет указанное значение;.Ц означает карбоксильную группу,Декарбоксилирование начинается при нагревании этих соединений выше их температуры плавления. Нагревание продолжается дэ того состояния, при котором двуокись углерода не улетучивается.Исходные соединения общей формулы 2 .епэсредственнэ могут быть получены из таких соединений общей формулы 3, в которых радикал Ц означает этирифицированчую карбоксипьную группу, Декарбоксилирэвание проводят, например, в присутствии =сдэсэдержашего диметилсульфоксида в присутствии хлорида натрия при 130-190 С ,сходные соединения общей формулы 2 также мэгут быть получены из галогенидов обей формулы 4% С"зфСН -СННо Р где Д имеет указанное значение,8 о - галоид,в ,утем взаимодействия с цианидом щелочного металла в растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид, этанол и т.п,1П р и м е р 1, 3-(2 -фторбифенилил) бутиронитрил.Раствор 6,22 г (0,02 моль) этиловогоэфира 2-циан-(2 -фтор-бифенилил) масляной кислоты, 1,2 г (0,022, моль) хлорида натрия и 0,3 мл (0,02 моль) водыв 10 мл диметилсульфоксида нагревают,10 размешивая, в течение 2,5 час в маслячонои ванне при 150 С. После охлаждениявмешивают реакционную исходную смесь вводу и поглощают выделившееся масло вэфире, Эфирный раствор промывают водой,И сушат и отгоняют растворитель, Оставшееся твердое вещество перекристаллизэвывают из циклогексана, Получают 3-(2 фтэр-бифенилил) бутирэнитрил. т.пл.71-72 оС, выход 1,8 г (38% эт теорети 0 ческого),П р и м е р 2, А, 3-(2 -фтэр-бифенилил) бутиронитрил.1 г (0,0035 моль) 2-диан-(2-фтэр 4-бифенилил) масляной кислоты нагрева 25ют выше температуры плавления до техпор, пока не перестанет улетучиваться двуокись углерода. Оставшийся остаток затвердевает и его растворяют в диизэпропи 30ловом эфире. После фильтрации над углемраствор сгущают. При охлаждении выкристаллизовывается 0,5 г (59% от теоретического) 3-(2 -итэрбифенилил) бутирэнитрила, т,пл. 74 эС.Б 3-(2 -фтор- бифенилил) маслянаякислота.4 г (0,017 моль) 3-(2-фтэр-бифенилил) бутиронитрила нагревают, размешивая в 20 мл этиленгликоля, добавляя 2 го(0,036 моль) гидроокиси калия в течение 3 час при 160 С, Затем исходную реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют эфиром и эфирный раствор выкидывают, Водную фазу подкисляют разбавлен 5 пгной соляной кислотой и выпавший осадокпоглощают в эфире. После фильтрации черезуголь отгоняют растворитель.Получают 3,4 (77,5% от теоретического) 3 -(2-фторбифенилил) маслянойкислоты, которую перекристаллизовывают50из циклэгексана, т.пл, 100-101 С,П р и м е р 3, Амид 3-(2-фторбифенилил) масляной кислоты.оК нагретой до 100 С пэлифосфорной бб кислоте, полученной из 9,4 г ортэфэсфэрной кислоты и 12 г пятиокиси фосфора, добавляют 1,2 г (0,005 моль) 3-(2-фтор 4-бифенилил) бутиронитрила. Нагреваютсмесь в течение 1 час до 110 С, затемо 60 приливают 200 мл ледяной воды и отса 526284сывают выпавший осадок, который перекристаллизовывают из 70%-ного метанола.Получают 1,1 г (88% от теоретического)бесцветного амида 3-(2-фтор;бифенилил)омасляной кислоты, т,пл, 148-149 С. бП р и м е р 4, 3-(2-фтор-бифенилил) масляная кислота.А, Этиловый эфир 4-(2-фторфенил)-ОС,/3(1 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты в 700 мл абсолютного бензола подают порциями и 48 г (1,2 моль) амида нат-брия, По окончании добавления размешивание продолжают еще 3 час при комнатнойтемпературе, подают затем исходную реакционную смесь в ледяную воду и разбавляют 2 л эфира, Отделяют органическую фа зу, промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Остается в остатке маслянаяжидкость, затвердевающаяся в коисталлическом виде, которая может быть перекистеллизована из метанола (т. пл, 82-83 С),. бвыход 221 г (73%6% от теоретического).Б. 4-(2-Фторфенил) гидратропальдегид.230 г (072 моль) сырого этиловогоэфира 4-(2-фторфенил)- е, ф-эпокси-р-метилгидрокоричной кислоты, 320 г (1,6 моль) В20%-ного натрового щелока и 500 мл этанола нагревают, размешивая, в течение 1 часс обратным холодильником, разбавляютводой до объема 1,2 л и встряхивают с эфиром. Эфирный раствор выкидывают. Водный щелочной раствор сгущают в вакуумена водяной бане приблизительно до половины объема и охлаждают, причем осаждается твердый осадок, который отсасывают,порциями и смешивают с 450 мл 15%-ной Осоляной кислоты и затем нагревают в теочение 2 час в масляной ванне до 110 С.По прошествии этого времени охлаждаютисходную реакционную смесь и извлекаютбензолом, Из бензольного раствора, кото- фбрый промывают водой, сушат и фильтруютнад активным углем, отгоняют растворитель,причем остается жидкий остаток, дистиллируемый в вакууме,Получают 89 г (54% от теоретического) 4-(2-фторфенил) гидратропальдегида,от.кип, 136 С/0,5 мм рт,ст,В. 2- 2-фтор-бифенил)-1-пропанол.В раствор 88,5 г (0,38 моль) 4-(2- ббфторфенил) гидратропальдегида в 550 млметанола, подают, размешивая, 16,0 г(0,41 моль) борангидрида натрия порцияоми при 10-15 С, размешивают еще 30 миапри комнатной температуре, подают затем 60 исходную реакционную смеСь в воду и извлекают эфиром, Эфирный раствор сушат иудаляют растворитель. Оставшийся остатокперекристаллизовывают из 400 мл циклогексана.1Получают 2-(2-фто)-4 бифенилил) -1 пропанол, т.пл. 72-73 С, выход 71 г(81,5% от теоретического).Г. 1-Бром-(2-фтор-бифенилил) пропан,В 14 г (0,06 моль) 2-(2-фтор-бифенилил-пропанола в 30 мл безводноготетрахлорметана вкапывают, размешивая,опри -8 С раствор 5,5 г (0,02 моль) трибромида фосфора в 40 мл безводного тетрахлорметана, По окончании добавки смесьразмешивают еще в течение 1 час при этойтемпературе, затем медленно нагревают доо25-30 С, еще раз размешивают в течение 1 час, затем отгоняют растворительпод вакуумом в водяной бане, причем получают 16 г сырого жидкого 1-бром-фтор-бифэнилил)-пропана./Д, 3-( 2-фтор 1-бифенилил) бутиронитрил.16 г полученного по примеру 4 сырогопродукта нагревают в 40 мл абсолютногодиметилсульфоксида с 3,5 г цианида натрия в течение 90 мин, размешивая, доо105 С затем выливают на лед/воду и трираза встряхивают с эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат, фильтруютнад активным углем и удаляют растворитель, Оставшийся остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира, Получают5 г 3-(2-фтор-бифенилил)-бутиронитрилаот.пл, 74-75 С.Е. 3-(2-фтор-бифенилил) масляная1кислота.4 г (0,017 моль) 3-(2-фтор-бифенилил) бутиронитрила нагревают в растворе2 г (0,036 моль) гидроокиси калия в 20 млэтиленгликоля в течение 3 час, размешиовая до 160 С. После охлаждения разбавляют реакционный продукт водой и встряхивают с эфиром. Водную фазу подкисляютразбавленной соляной кислотой, причем осаждается осадок, который поглощают эфиром.Эфирный раствор промывают водой, сушат,фильтруют над активным углем и удаляютрастворитель. Оставшуюся 3-(2 чторбифенилил)- масляную кислоту перекристаллизовывают из циклогексана, т.пл, 99 о-100 С, Выход 3,4 г (77,5% от теоретического).При омыленип 3-(2-фтор-бифенилил) бутиронитрила ледяной уксусной кислотой и концентриоованной соляной кислотой (в течение суток с обратным холо,фтэр 1 бифенилилОптически активные ма" лянот киссэс,"а.ньа час Ой ЛОТЫ НТИ. где й - атом галогена,Я- ОК- игиИН- группа,или соли, о т л и ч а ю ш и Йчтэ 3-(4-бифенил) оутиронитрилформулы с я темобшей чных аО мас з ци 2,3 53,5 в бретэния р м и 1. Способ п масляной кимулы учения замешенной бифаОты или ее амида Оабадсай 4 б Составитель Н. Токареваактор О, Кузнецова Техред А, Богдан Корректор Й. Ковалеваиэаж пэ д; .ам изэбр Москва, М, - 35 57 Подписноемитета Совета Министетений и открытийРаушск аа наб д 4/ СССР иал ППП "Патент", г. Ужгород, уд. Проектная,4 дильникэм) получаю; 50,о Отеэретис -КОГО 5 - ( " фТОР . Сцг";авипи ) а, а- пт,кислоты.П р и(/,5 г (0,3 моль) З-г,.;:,л Ор.-,4,.арифе НИЛИЛ) МаСЛЯНОЙ ЕИСЛОТЫ ОаСТВЭРЯКаТ В 1,5 л этанола и смешивают с - .аствэрэм 97,2 г (0.3 моль) хинина для расшеэпения рацемата в 1,5 л этанола.олучаюг бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат В, Осадок й 15 раз перекристаллизовьщают из этанола ",всего ЗОЛ причем получают правоэрап 1 аю иу;,О .-.- фтор-бифенилил) масляную киспотъ.т.пл. 87-88 С и(из циклэгексанаа),Гр," + 34,5 а выход 5,5 г.Из йильтрата В удаляю" эаствэритепь И ЭСТЗТОК ПОГЛОЦаЫСТ 1 ЭРЯЧИМ;,:Е. а Э,", (1 (500 мл). При эхла кдении Осмдаэтс.=,. Осадок, который отсасываю.г и выкипываюг. Фильтрат еше 4 раза Обрабаты.аа" так-м же Образэм метанолом. Оставшийся после ВЫПаРИВаНИЯ МЕтаНОЛа Остатэн Растпова 1 ОТ в 500 мл теплого уксусн:гэ эАира ц получают при стоянип Осадок, ко:.Орый о,сасывают и перекристаллизэвывают г;риблизительно из 500 мл уксусного эфира,Получают левоврашаюшу".О 3-(2-фтэр-бифенилил) ляную кислоту, т.пл, 8 87 С (и клэгексана), сс )о3 ыход г где Л имеет указанное значение,подвергают частичному или полномуОмылению в кислой или шелочной средеопри 00-200 С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде".;Ли в виде соли, или в виде рацематов,игги в виде оптически-активных изомеров.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что омыление проводят всрем пэлярногэ растворителя и в качествеоснования применяют концентрированныеводные или спиртовые гидроокиси шелоили щелочноземельных металлов, а в качесве кислоты - водные растворы минеральных кислот. 3,Способ поп, 1, о тличаюш и й с я тем, что частичное омылениепроводят полифосфорной кислотой,Приоритеты по признакам:17.08.72 при Д - атом галогена,д ОН- или й Н -группа03,05,73 по признаку "Способ получения замешенной бифенилмасляной кислотыили ее амида, или соли",