Способ получения замещенных аминокетонов или соответствующих аминоспиртов

.69 Госудорстовнный ноинтвт Соовта ввнннотров СССР оа лвуем нзвбрвтвннй н отнрытнй(43) Опубликовано 150376, Бюллетень10 (45) Дата опубликования описания 13,12,77(72) Авторы изобретен Иностранцыурт Тиле, Вальтер Фон Бебенбург и Клаус Поссель(71) Заявит Иностранная фирмаффДегусса (ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИ ИЛИ СООТВЕТСТВУЮЩИХ АМИНОСПИР ЕТО-амиов с. аминоное А 1Х Изобретение относится к получению новых эамещенных аминокетоновили соответствующих аминоспиртов,обладающих биологической активностьюв связи с чем они могут быть использованы в медицине в качестве Фармацевтических препаратов,Известен способ получениянокетонов взаимодействием аминкетонами и формальдегндом в присутствии катионитов.Однако сведения о получениикетонов или соответствующих амиспиртов общей Формулы В, Х Ив фв3 18н 1, в . Зт-ЛГ-С- СН-СНв - )У - Атк)твгд - Фенил или нафтил;- кислород, гидроксильная группа и водороду 20АЬ - алифатический остаток с разветвленной, насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов, который может содержать в качестве заместителей 25 атомы галоида, оксигруппу, низшую алкокси- или ацилоксигруппу;М - ацилокси-, ацнлоксиалкокси-, ациламино- или ацилалкиламиногруппа; 30 Я 4 - атом водорода илинизший алкилу- атом водорода, низшийалкил или ацилуИ,Н ,1 т и к могут быть одинаковЫ- ми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную низшую алкокснльную, ацилоксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, или нитрогруппу, низший алкил или галоидалкил, низшую алкилтногруппу, причем ацилостатки могут быть остатками насыщенных или ненасыщенных разветвленных или неразветвленных в некоторых случаях заме" щенных галогеном, окси-, ацилокси-, кето-, низшей алкокси- или фенилгруппой, кислот жирного ряда, содержащих от 2 до 10 атомов водородав бензойных кислот, которые могут быть замещены однократно или несколько раз, галогеном, окси-, ацилокси-, низшей алкил- или низшей алкоксигруппой, или низших алифатических полу- эфиров угольной кислоты, или Фенильные сложные полузфиры, или насыщенные или ненасыщенные, линейные, или разветвленные жирные кислоты С 2- С,о, эамещенные по крайней мере одним фенильным остатком, причем Фенильныйостаток замещен алкильной группой С - С и/или алкоксигруппой С - С 6 и/или гидроксильной группой и/или атомом галогена.Предлагаемый способ получения соединений Формулы 1 заключается в томф что соединение общей формулы 1 е которой М, - окси-, алкокси, аминоили моноалкйламиногруппа, А, Х АИ, Я " Я 7 имеют указанные выше значеийя, йодвергают ацилированию обычнымспособом, после чего полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде соли,либо восстанавливают свободные кетогруппы или ацилируют по оставшимся свободным15 окси- или аминогруппам.Ацилирование окси- и/или аминогруппы осуществляют известным способом, например обработкой кислотами или функциональными производными кислот, такими как галоидангидрид кислоты, ангидрид кислоты, амид кислоты, сложный эфир. Обработка может производиться как в присутствии, так и в отсутствии растворителейоФ35 при 0 - 300 С. При использовании свободных кислот температура, как правидо, находится на уровне вцше 100 фС.В качестве растворителя могутбыть использованы спирты, ароматичес- З 0кие углеводороды, диоксан, тетрагидрофуран, алифатические простые эфиры,днметилсульфоксид, алифатические кетонц, Й -метилпирролидон, сульфолан.Иногда при осуществлении этого способа целесообразно прибавлять вещества основного характера, такие, как гидраты окисей щелочных и щелочно- земельных металлов, их алкоголяты,карбонаты или ацетаты, третичные амины, пиридин, При использовании кетоиов, сложных эфиров и свободных кислот присутствие веществ основного характера не является необходимым.В зависимости от положения в молекуле, окси- или аминогруппы обла" дают различной реакционноспособностыо.Влагодаря этому возможно произвести избирательное ацилирование, Наиболее легко подвергаются ацилированию ароматические аминогруппы, Избирательноеацилирование этих аминогрупп можетбыть осуществлено, например, обработкой эквимолярнцм количеством хлорангидрида кислоты или ангидрида кислоты в среде инертного растворителя,в присутствии или в отсутствии эквимолярного количества агента, связывающего кислоты, например пиридинаи триэтиламина, при низкой температуре, например 0-20 фС,Ароматические амико- и ароматические оксигруппы ацилируют, например,расчетным количеством хлорангидридакислоты в присутствии водного гидрата окиси щелочного металла при 0-304 С 66 или эквимолярным количеством хлогангидрида кислоты или ангидрида кислоты в среде такого растворителя, как диэтиловый эфир, диоксан, диметилформамид, в присутствии избытка агента, связывающего кислоту, например пири- дина, триэтиламина, при низких температурах, например 0-30 С.В более жестких условиях можно также производить ацилирование таких оксигрупп, которые не принадлежат к ароматическим. Для этой цели пользуются, например, избытком хлорангидрида или ангидрида кислоты в среде растворителя, представляющего собой, например, диоксан и хлороформ, в присутствии избытка агента, связывающего кислоту, например пиридина, триэтиламина илй с использованием пири- дина в качестве растворителя, с проведением реакции при повышенной температуре, например 40-140 С.Восстановление кетогрупп может быть осуществлено, например, водородом в присутствии катализатора, такого, как палладий, окись платины, никель Рэнея, при 20-100 С под давлением 1-50 атм. В качестве химических агентов восстановления пригодны гидриды, в особенности комплексные гидриды щелочных металлов, такие как боргидрид натрия, гидрид лития, алюминия или алкоголяты, например изопропилат алюминия. В качестве растворителей можно употреблять, например, водуспирты или простые эфиры при 0-150 С.Полученные соединения, содержащие оптически активные атомы углерода, и как правило встречающиеся в Форме рацематов, могут быть расщеплены для получения оптически активных изомеров известными способами, например при помощи оптически активной кислоты.Возможно также употреблять н качестве исходных материалов уже оптически активные или диастереомерные вещества и получать при этом в качестве конечных продуктов соответствующие чистые оптически активные формы или диастереомерные структуры.П р и м е р 1, 37,3 г гидрохлорида д,(. - ) 1-(4-оксифенил)-1- "оксипропил-(2)-амино-нитропропиоФенона гидрируют в среде 250 мл метанола в присутствии 5 г катализатора палладия на сульфате бария при комнатной температуре и при нормальном давлении, После поглощения расчетного количества водорода процесс восста" новления прерывают, жидкость отфильтровывают от катализатора и растворитель отгоняют. Остаточный гидрохлорид 0,1 - -1-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино -3-аминопропиофенона (т.пл. 173-174 С) перекристаллизо"вывают из метанола. 20 г гидрохлорида д,1 --Н-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино 1-3-аминопропиофенона растворяют в 70 мл диметилформамида и 70 мл ацетона и после прибавления 1,6 мл пиридина обрабатывают 6,7 г хлорангидрида диметилакриловой кислоты при комнатной температуре.По прошествии 15 мин гидрохлорид д,1 -- 11-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино)- , Р -диметилакрилиламинопропиофенона после прибавления 200 мл бензина выделяется в Форме масла, которое обрабатывают 200 мл воды и оставляют кристаллизоваться, .а затеи перекристаллизовйвают из метанола. Температура плавления полученного соединения 200 С. Исходное вещество получают следующим способом: 90,7 г Знитроацетофенона, 101,5 г гидрохлорида д,-4-оксинорэфедрина и 19,5 параформанагревают в 400 мл иэопропанола втечение 4 ч при температуре кипенияс обратным холодильником. Выпадающийпри этом гидрохлорид д,- (. -1-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино 1-3-нитропропиофенона (т,пл, 195 фс)перекристаллизовывают из метанонола,Пр и ме р 2 К--(1-фенил"оксипропил- (2 ) -амин о 1- 3-циннамидаминопропиофенон .19,3 г гидрохлорида-1"-Фенил-оксипропил-(2)-амиио 3 -3"аминопропиофенона растворяют в 120 млдиметилформамида и после прибавления4,1 мп пиридина обрабатывают при ком"натной температуре 9,8 г хлорангидрида коричной кислоты, растворенного в25 мл ацетона при комнатной температуре. По прошествии 15 мии гидрохлорид 1 - р - (1-фенил-оксипропил-(2)-амино -3-циннамиламинопропиофенона обрабатывают для кристаллизации300 мл ю 3-ной соляной кислоты и перекристаллизовывают из метанола. Температура кипения 122-127 С.оП р и м е р 3, В -- Г 1-фенил-оксипропил-.(2)-амино 1-3-(4-метилциннамиламино)-пропиофенон,16,7 г гидрохлорида В ( - 1 1-фенил-оксипропил-(2)-амино 1"3"аминопропиофенона растворяют в 120 мл диметилформамида и после прибавления4 мл пиридина обрабатывают при комнатной температуре 9 г хлорангидрида метилкоричневой кислоты, растворенного в 25 мп ацетона. По прошествии 15 мин гидрохлорид( - 1-фенилоксипропил) в (2)-амино 1-3-(4 метилцианнамиламино)-пропиофенонадоводят путем прибавления 300 мп3-ной соляной кислоты до кристаллизации и перекристаллизовываютиз зтанола с прибавлением несколькихкапель изопропанольного раствора соляной кислоты, Температура плавления 144 С.П р и м ер 4, д, Я-(4-Оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино -3-меб тилциннамиламино)-пропиофенон.17,5 гидрохлорида 1 --1-(4-оксиФенил)-1-оксипропил-(2)-амино 1-3-аминопропиофенона растворяют в 120 млдиметилформамида и после прибавления10 4 мл пиридина обрабатывают 9 г хлор -ангидрида метилкоричной кислоты,растворенного в 25 мл ацетона прикомнатной температуре. По прошествии15 мин гидрохлорид 1,1 1-(4-окси 15фенил-оксипропил)-(2)-амино 1 -3-(4-метилциннамиламино)-пропиофенонаобрабатывают 300 мл д 3-ной солянойкислоты для того, чтобы вызвать егокристаллизацию и перекристаллизовывают из изопропанола с прибавлениемнескольких апель изопропанольного,раствора соляной кислоты. Температура плавления 186-187 С,П р и и е р 5. 3,5 - - (1 - (4-Оксифенил) -1-оксипропил- (2) -амино 1-3-циннамиламинопропиофенон.17,5 гидрохлорида д,1-)- 1-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино 1-пропиофенона растворяют в 120 ил диметилФормамида, и после прибавления 4 млЗф пиридина обрабатывают 8,3 г хлорангидрида коричной кислоты, растворенногов 25 мл ацетона, при комнатной температуре, По прошествии 15 мин гидрохлорид д,1 -( - 11-(4-оксифенил)-1 Зб -оксипропил-(2)-амино 1-3-циннамиламинопропи,бренона обрабатывают 300 мл3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизациию, растворяют в этаноле и осаждают водой, ао40 затем сушат в течение 3 ч при 70 С,Температура плавления 147-148 С.П р и м е р 6, д, 1-(4-ОксиФенил)-1-оксипропил-(2)-амино 1-3-(4-хлорциннамиламино)-пропиофенон,417,5 г гидрохлорида В,- 1- (4-оксифенил)-1-оксипропил-(2) -амино 1-3-аминоропиофенона растворяют в120 мл диметилформамида и после прибавления 4 мл пиридина обрабатывают10,5 г хлорангидрида 4-хлоркоричнойкислоты, растворенного в 25 мл ацетона, при комнатной температуре. Попрошествии 15 мин гидрохлорид д,0 - Р 1-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)бф -амино -3-(4-хлорциннамидамино)-пропиофенона обрабатывают 300 мл л 3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллизовывают из изопропанола с прибавлением нескольких капель изопропанольного раствора соляной кислоты.оТемпература плавления 160-162 С, П р и м е р 7.--1-фенил-оксипропил- (2) -амино -3- (4-хлорциннамилаиино)-пропиофенон.16,7 г гидрохлорида 0 -- 11-Фенил-оксипропил-(2)-амино-аминопропиофенона растворяют в 120 мл диметилформамида и после прибавления 4 млпиридина обрабатывают хлорангидридом 64-хлоркоричной кислоты, раствореннымв 25 мп ацетона при комнатной температуре. По прошествии 15 мин гидрохлорид (:-- 1-фенил-оксипропил-(2)-амино 1-3-(4-хлорциннамиламнно)-пропиофенона обрабатывают 300 мл д 3-нойсоляной. кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллиэовывают иэ иэопропанола с прибавлением небольшого количества изопропанольного раствора соляной кислоты.Температура плавления 106 фС (с разложением.П р и м е р 8. 6 - 1 - 1-Фенил-оксипропил-(2) -амино,)-3-(2-хлорциннамиламино)-пропиофенои.а16,7 г гидрохлорида-Я. - 1-фенил-оксипропил-(2)-амико -3-аминопропиофенона растворяют в 120 мл днметилформамида и после прибавления4 мл пиридина обрабатывают хлорангидридом 2-хлоркоричной кислоты, растворенным в 25 мп ацетона, при комнатной температуре. По прошествии 15 мингидрохлорид 1 -- 11-фенил-оксив(2)-амико-(2-хлорциннамиламино) - 30-пропиофенона обрабатывают ЗОО мл ч3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию и перекристаллизацию из изопропанола с прибавлением небольшого количества иэопропанольного раствора соляной кислоты.Температура плавления 142-146 С (с разложением)П р н м е р 9, 3,1 -)-1-(4-Окси"фенйл)-1-оксипропил-(2)-амино-(2- 40.хлорциннамиламино)-прониофенон,17,5 гидрохлорида В,Г - -(1-(4-оксиФенил)-1-пропил-(2)-амино)-3-аминопропиофенона растворяют в 120 мп диметилформамида и после прибавления 4 мл пи ридина обрабатывают хлорангидридом2-хлоркоричной кислоты, раствореннымв 25 мп ацетона, при комнатной температуре. По прошествии 15 мин гидрохлорид 0,6 - Ь - 1-(4-оксифенил)-1-окси- рпропил-(2)-амино-(2-хлорциннамиламино)-проциофенона обрабатывают 300 млф 3-ной соляной кислоты для того,чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллизовывают из изопропанола с щприбавлением небольшого количестваизопропанольного раствора соляной кислоты, Температура плавления 168-170 С.П р и м е р 10. 6 -- 1-Фенил-оксипропил-(2)-амино 3-3-(3-метокси-циннамиламино)-пропиофенон.16,7 г гидрохлорида (. - Р - 1-Фенил-оксипропил-(2)-амино 3-Я-аминопропиофенона растворяют в 120 мл диметил-Формамида и после прибавления 4 мл пиридина обрабатывают 9,8 г хлорангидрида 3-метоксикоричной кислоты, растворенного в 25 мл ацетона, при комнатной температуре. По прошествии 15 мин гидрохлорид Г - ) - 1-Фенил- -1-оксицропил-(2)-амино,(-3-(3-метоксицнннамиламино) -проиофенона обрабатывают 300 мл3-ной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллизовывают из изопропанола с прибавлением небольшого количества иэопропанольного раствора соляной кислоты. Раствор хранят под диэтиловым эфиром, т.пл. 172-175 фС.П р и м е р 11. 4,0 11-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино)-3-(3- метоксициннамиламино)-пропио енон.17,5 г гидрохлорида дй Р-(4 оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амина -3- -аминопрпиофенона растворяют в 120 мп диметилформамида и после прибавления 4 мл пиридина обрабатывают хлорангидридом 3-метоксикоричной кислоты, растворенным в 25 мл ацетона, при комнатной температуре. По прошествии 15 мин гидрохлорид д, 11-(4-оксифенил- -оксипропил-(2)-эмино-метоксициннамиламино)-пропиофенона обрабатывают 300 мл3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллиэовывают из изопропавола с прибавлением изопропанольного раствора соляной кислоты, Раствор хранят под диэтиловым эфиром, т.пл.193-195 С.П р и м е р 12, д, -( - 11-(4-Оксифенил) -1-оксипропил-(2)-амино -3-(а( -метилциннамиламино)-пропиофенон.17,5 г гидрохлорида д,Р - - 1-(4- -оксифенил-оксипропил-(2)-амина) -3- -аминопропиофенона растворяют в 120 мл диметилформамида и после прибавления 4 мл пиридина обрабатывают 9 г хлор- ангидрида А -метилкоричной кислоты,растворенного в 25 мл ацетона, при комнатной температуре, По прошествии 15 мин гидрохлорид д,Г.-( 1-(4-оксифенил-(2)-амино 3-3- с(,-метилциннамиламинопропиофенона обрабатываат 300 мл3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллиэовывают из изопропанола с прибавлением изопропанольного раствора соляной кислоты. Температура плавления 178-180 С.П р и м е р 13. 1 -) в (,1-Фенил- "оксипропил-(2) -амнно) -3-(4-метоксициннамиламино)-пропиофенон.16,7 г гидрохлорида ,( - 11-Фе" нил-оксипропил-(2) -анино -3-аминопропиофенона растворяют в 120 мп диметилформамида и после прибавления 4 мл пиридина обрабатывают 9,8 г хлорангидрида 4-метоксикоричной кислоты, растворенного в 25 мл ацетона, при комнатной температуре. По прошествии 15 мин, гидрохлорид 1 .( - 11-Фенил"оксипропил-(2)-амино 3-3-(4-метоксицыннамиламино)-пропиофенона обрабатывают 300 мп ф 3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, и перекристаллизовывают иэизопропанола с прибавлением небольшого количества изопропанольного раствора соляной кислоты. Температура плав"леныя 178-180 С.П р и м е р 14.3,671-(4-оксиФеныл) -1-оксипропил- (2) -амико)-Э- (4-ме токсициннаииламино)-пропиофенон.17,5 г гидрохлорида д М-(4-ококсифенил)-1-оксипропил-(2)-амино -Э-аминопропиофенона растворяют в 120 илдиметилформамида н после, прибавления 54 мп пиридина обрабатывают 9,8 г хлорангидрида метоксикоричной кислоты,растворенного в 25 мл ацетона, прыкомнатной температуре, По прошествии15 мик гидрохлорид 3,6-1-(4-оксифенил)-1-оксипропкл-(2)-амино -3-(4-иетоксициннаииламино)-пропиофенонаобрабатывают 300 мл3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию ы перекристаллиэовывают из изопропанола с нрибавлевием небольшого количества изопропанольного раствора соляной кислоты.Раствор хранят под диэтиловым эфироми выдерживают в течение многих дней,Температура плавления 183-184 С.П р и и е р 15. ( -- 1-фенил-оксипропил-.(2)-амино-Э-феноксикарбонклаиинопропиофеион.16,7 г гидрохлорида- -,1-феныл-оксипропил-(2)амино 1"3-ажнопропиофенона растворяют в 120 ил дкметилфориамида и после прибавления4 ип пнридина обрабатывают 7,8 г фенилового эФира хлормуравьиной кислоты, растворенного в 25 ил ацетона,при комнатной температуре. По прошествии 15 мкн гидрохлорид 3 - (. -(,1-феыил-оксипропил-(2)-амино 3-3-феноксикарбониламинопропиофенона обрабатывают 300 ип ф 3-ной солянойкислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию к перекрнсталлизовываютиз этанола. Температура плавления178-180 оС," П Р и м е р 16, 8,-,-(4-0 кскфенил)-1-оксипропыл-(2)-амино,)-Э-феноксикарбонклаиинопропиофенона.17,5 г гидрохлорида 6, 1-(4-оксифенкл)-1-оксипропил-(2)-амико)-3"аиинопропиофенона растворяют в 3120 ип диметилформамида и после прибавления 4 мл пыркдина обрабатывают7,8 г фенилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в 25 илацетона, при комнатной температуре. 49По прав 1 ествии 15 мин гидрохлорыд8,6-"9-(4-оксифенил)-1-оксипропил-(2)-амино-феноксикарбониламинопропиофенона обрабатывают 300 мл3-ной соляной кислоты для того, чтобы вызвать кристаллизацию, к перекристаллизовывают из зтанола. Темпеоратура плавления 196-197 С.формула, изобретенияСпособ получения эамещенных аминокетонов ыли соответствующих амнноспиртов общей формулый, ( йф,3ВЙ-Л 3-С- СМ-Сну- М - Л 1 вВ,фгде Аг - фенил ыли нафтылХ - атом кислорода, гыдроксильная группа ы водород;И% - алыфатнческий радикал с прямой или разветвленной насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до б углеродных атомов, который может быть эамещен атомом галогена, гндроксильной группой, низшей алкокси-ыли ацнлоксигруппой- ацилокси-, ацилоксиалкокси, ацилаиино- илиацилалкиламиногруппаЯатом водорода илн низ 4ший алкил 11 - атом водорода, низшийалкил ыли ацил;В % % и В - одинаковые или различО З Е 7ные - водород, галоген, окси-, низшая алкокси-, ацилоксы-, амико-, алкиламило-, диалкиламыно-, ациламино-,нитро-, нйэшая алкил-, низшая гало" геналкил- или низшая алкилтиогруппа,причем ацилостатки могут быть остатками насыщенных илы ненасыщенных разветвленных илы неразветвленных в некоторых случаях замещенных галогеном, окси-, ацилокси-, кето-, низшей алкокси-илы фенилгруппой, кислот жирного ряда, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, бензойных кислот, которые могут быть замещены однократно или несколько раз галогеном, оксыг ацилокси-, низюей алкил- или низшей алкоксигруппой, или низших алыфатических полуэфиров угольной кислоты, ыли фенильные сложные полузфыры, или насыщенные нли. ненасыщенные, линейные или разветвленные жирные кислоты С - С замешенные по крайней мереь Родним фенильным остатком, причем фенильнйй остаток замещен алкнльной группой С - С и/или алкоксигруппой С - С и/илы гйдроксыльной группой и/илы атомом галогена, ыли ых солей, о т л и ч а ю щ ы й с я тем, что соединение общей Формулы 1, в которой М.-оксы-, алкокси-, амиио- или моноалкыламиногруппа, а А,Х,А(,Ъ,Я . Й имеют указанные выше значения, подверают ацилнрованию обычным способом507224 12 Составитель П. СидякинРвдактоу фа новоаилова техЩЩ О.лУговаЯ коооектоР н, ковалева,Эвиаз 1310/500 Тараи 576 ПодписноеЦНИЯПИ Росударственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРаиюская наб. д. 4/5еЕеттиеЕетттееетв итеАтеиеиАтттЕтеетеетееЕСтъме Ефилиал ППП Патент, г. Уагород., ул, Проектная, 4 мвР Ф ъ Фе"В полученные соединения либо выделяютв свободном виде или в виде соли,либо восстанавливают свободные кетогуппм или ацилируют по свободнымопсие или аминогруппам. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что целевой продукт выделяют в виде рацемата, либо в виде ойтическн активного иэомера или стереоиэомера.