Способ получения пиразоло3, 4 пиримидинов

СО)ОЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЗОБРЕ ИСА И АТЕН мбХ (ОЕ)Вольфганг Кампс (ОЕ) единения. /По М,: "Мир", 1969 97, кл. С ПИРАЗОЛО пиразоло олучения ф-лы1 - Й Вз,3,4 оегд Изобретение о учения новых пираз обладающих фарм стью и которые мо медицине, - способ получения пиримидинов. облаантиаллергической -(3-Хлорбензил)циклоло(3,4-с)пи римидин, ол ь) 4-хлорН-пира,3 г (240 ммоль) введения ло(3,4-б)п ГО С УДАР СТВ Е ННЫ Й КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(57) Изобретение касаетб)пиримидинов, в частностдинений общейВ 1 В 2 й - С=И - СН=М - С=С - С носится к способу полола(3.4-с)пиримидинов, кологической активноут найти применение в Цель изобретения овых пиразоло(3,4-б 1 ающих более высоко ктивностью.Пример 1.4-(К ентиламино)-1 Н-пи разСмесь 12,5 г (80 мм оло(3,4-б 1 пи римидина Я 3 1701111 АЗ 505 С 07 О 487/04//А 61 К 31/50( С 07 О 487/04 23 4 239 0 В 1=С 1-Сб-алкил, С 2-Сб-алкенил, В 2 = Сз-С 7- циклоалкил, бензил (он м.б, замещен моноили полигалоидом, С 1-Сб-алкилом, ОН, С; - Сб.алкоксилом, С 1-Сз-галоидалкилом, С 2- С 7-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, СИ, С 1 - Сб-алктиогруппой) тиенилметил или тиенилметил (он м,б, замещен галогеном), фурилметил, замещенный С 1 - Сб-алкилом, пиридилметил; Вз = Н, диокси-С 2-Сб-алкил, тетрагидрофуранил, обладающих антиаллергической активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лыс соединением ф-лыХ - СН=М - СН=М-С С-СН=Л-МВз , МНВВ 2 , где Х = галоген, с последующим выделением целевого продукта или алкилированием для образования соединения с Вз-диокси-С 2- Сб-алкил. Новые соединения слаботоксичны и активнее известных веществ. 4 табл. К-(3-хлорбензил)циклопентиламина в 190 мл и-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают разбавленным раствором гидроксида натрия, промывают эфиром, с помощью соляной кислоты доводят рН водной фазы до нейтральной реакции и осадок отфильтровывают, После перекристаллизации из этанола получают 19,5 г целевого соединения (74% от теории) с т.пл, 186-187 С,П р и м е р 2, По примеру 1 путемв реакцию 4-хлорН-пиразоиримидина с соответствующим5 10 15 20 25 30 35 40 вторичным амином получают соединения, приведенные в табл, 1.П р и м е р 3, 4-(К-(3-Хлорбензил)циклопентиламино)-1-(2,3-диокси пропил)-1 Н-пи разоло(3,4-0)пиримидин,К суспензии 1,5 г (30 ммоль) 50-ного гидрида натрия в 50 мл К,М-диметилформамида прибавляют по каплям 9,6 г (30 ммоль) 4- (К-(3-хлорбензил)циклопентиламино)-1 Н- пиразоло 3,4-0)пиримидина (соединение по примеру 1) в 25 мг И,ч-диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при 80 С, добавляютт 10,0 г (35 ммоль) 4-(4-толуолсульфон ил о ксиметил)-2,2-диметил,3-диоксала на в 25 мл И,й-диметилформамида, перемешивают следующие 3 ч при 80 С, концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, экстрагируют дихлорэтаном и экстракт концентрируют. Остаток смешивают с 300 мл 0,1 н.соляной кислоты, в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником, оставляют охлаждаться, промывают эфиром и водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия.После экстракции дихлорметаном и концентрирования экстракта получают 8,2 г сырого продукта, который очищагот путем хроматографии на силикагеле(элюент-дихлорметан/метанол 9:1). Получают 4,1 г(34%) целевого соединения, которое после растирения с эфиром плавится при 98-100 С,П р и м е р 4, По примеру 3 путем алкилирования 4-(4-толуолсульфонилоксиметил)2,2-диметил,3-диокс оланом получают соединения, приведенные в табл, 2,П р и м е р 5, 4-(М - (2,5-Диметилбензил)циклопентиламино)-1-(тетрагидрофур" ан-ил)-1 Н-пиразоло(3,4-б)пирим иди н,Смесь 7,8 (35 ммоль) 4-хлор-(тетрагидрофуран-ил)-1 Н-и иразоло(3,4-д)п иримидина, 20,3 г (100 ммоль) К-(2.5-диметилбензил)циклопентиламина в 100 мл н-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 б ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают разбавленной уксусной кислотой и разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают, концентрируют и хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси дихлорметан метанол (98;2) элюируют 5,0 г целевого соединения (37;), которое после растирания с эфиром плавится при 173 - 174 С,П р и м е р б. По примеру 5 путем введения в реакцию 4-хлор-(тетрагидрофуран-ил)-1 Н-пиразоло(3,4-сЦпиримидина с соответствующим вторичным амином получают соединения, приведенные в табл, 3,П р и м е р 7, Торможение сжатия пассивно сенсибилиэированных полосок паренхимы легких морских свинок ин витра, обусловленного антигенами.Для испытаний ин витро соединений предлагаемым способом определяют торможение сжатия пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы легких морских свинок, обусловленного антигенами. Испытания проводят следующим образом.Белых морских свинок породы РгЬгдат забивают ударом в затылок и обескровливают, Регкие тщательно промывают и эсо от крови буфером Кребса с рН 7,4.Затем легкие удаляют. нарезают полосками (примерно 20 х 4 х 4 мм) и в течение 1 ч пассивно сенсибилизируют при комнатной температуре гомологичной анти-овальбумин-антисывороткой, разбавленной в соотношении 1:50, после чего промывают буфером Кребса.Антисыворотку предварительно получают по методу Оачез путем повторной инъекции морским свинкам той же породы овальбумина (дважды перекристаллизованного) с добавкой полного адъюванта Фрейнда,До использования антисыворотку хранят в неразбавленном состоянии при -18 С, После этого полоски легкого по отдельности подвешивают в натянутом состоянии (нагрузка 1,2 г) к датчикам в водяных банях объемом 10 мл.Бани заполняют буфером Кребса и непрерывно пропускают через них при 37 С,газ, представляющий собой смесь Ог (95%) и С 02 (5 Д). Усиленный сигнал, возникающий в результате сжатия полосок легкого, записывают с помощью самописца.После 30-минутной фазы усваивания для выяснения способности частей органов реагировать на раздражение, вызываемое гистамином, вызывают контрольные спазмы, затем ванночки промывают, заполняют испытуемым соединением, выдерживают в нем полоски в течение 20 мин при 37 С и с помощью овальбумина вызывают сжатие,Тормозящее действие предлагаемых соединений определяют как процентное уменьшение амплитуды сжатия образцов в испытуемом соединении по сравнению со сжатием контрольных необработанных образцов.В табл, 4 показано торможение индуцированного антигенами сжатия пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы легких морских свинок.Соединения общей формулыотносятся к числу слаботоксичных,Формула изобретения Способ получения пиразоло(3,4-г 1 пиримидинов общей формулы1701111 Таблица 3 Таблица 4 Составитель А, ОрловТехред М.Моргентал Корректор М. Максимишинец Редактор А. Козориз Заказ 4480 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101