Способ получения хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИДЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 17011 7 0 401/04, А 61 К 31/4г / БРЕТЕНИ ПАТЕНТ ния - и сок шей акци хино от 08.04.8 зВ О О еш дьесети Терм ц, Геза Керестури, Делле орват, Мария Балог, Пе.8) 3142кл, С 07 ЕНИЯ ХИНОЛИНКАРИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВМЫХ СОЛЕЙ ается гетероцикличетности, получения хислот общей формулыСН - пиперазинил,4-меилпиперазинил, или риемлемых солей, обиальной активностью цине, Цель изобретев которой н 1 - пиперазин пераэинильная или 4-эти группы,или к их фармацевтичес лям, обладающим высок ной активностью,Известен способ и карбоновых кислот путе 1-циклопропил-фтордигидрохинолин-карб шенст- инкарильная,4-метилпилпиперазинильна и приемлемым со й антибактериал олучения хинолин м взаимодействи7-хлор-оксо,СоновОЙ кислогы ОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(21) 4613033/04 (86) РСТ/НО 88/0001 (22) 07.12.88 (31) 1505/87; 1505/87 (32) 08,04.87; 26.02.88 (33) НО (46) 23,12.91, Бюл. М (71) Хиноин, Дьедьсер кек Дьяра РТ (НО) (72) Иштван Херме Вашвари, Агнеш Х тер Ритли (НО) (53) 547,781.785:07(08 (56) Патент ФРГ М 401/04, опублик, 1983 (54) СПОСОБ ПОЛУЧ БОНОВЫХ КИСЛОТ ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕ (57) Изобретение кас ских веществ и, в час нолинкарбоновых ки СйЕРЗ.Ен-С:С.- 1 ч - СН - СН 2 СН 2, где В тилпиперазинил, 4-э их фармацевтически п ладаощих антибактер и используемых в мед Изобретение относится к усовевованному способу получения хинбоновых кислот общей формулы С 07 О 401(04. 215.56, 295:00) повышение выхода целевого продукта ращение времени процесса при лучго избирательности, Синтез ведут реей соответствующих производных ина общей формулы,где В 2 и Яз - галоген, С 2-Сб- алкилоксигруппа, с соответствующим производным пиперазина общей формулы й 4 Я-О.Г 2 - СН 2 - МН - СН 2, где 84 - СНЗ или С 2 Н 5, при 90 - 110 С в среде растворителя с с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее соли. В качестве растворителя предпочтительнее использовать диметилсульфоксид, а гидролиз вести в кислой(уксусная кислота) Я или щелочной (1 чаОН) среде. Целесообразно использовать в процессе связывающее кислоту средство, например избыток пипераэи- а на укаэанной формулы, Эти условия позволяют повысить эффективность про- О) цесса, 6 с,п. ф-лы.евайП р и м е р 4, Исходное вещество можетбыть получено следующим образом, 50мас,/об.о, водного раствора 15 мл водород-тетрафторбората () подвергаютвзаимодействию с 3,1 г этил-циклопропил-б-фтор-хлор,4-дигидро-оксохинолин-карбоксилата в течение 2 ч при 80 - 90 С.После охлаждения осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают 3 мл метанола и высушивают. 10Получают 3,22 г Ц 1-циклопропилфто р-хлор,4-си гидро-окс охи нол и нкарбоксилат,0 )дифтор)-бора, т.пл. 283 -з285 С.Вычислено. о: С 47,39; Н 2,45; й 4,25. 15С 1 зНвОзй В РзСНайдено, : С 47,54; Н 2,40; И 4,34.Согласно примеру 3 3,3 г 1-циклопропил-фто р-хлор,4-ди гидро-оксохинолин-карбоксилат,04)-дифтор)-бора 20подвергают взаимодействию с 3,7 г чэтилпиперазина, Получают 3,4 г 1-циклоп ро пил-(4-этилпипе рази нил)-б-фтор,4 дигидро-оксохинолин-карбоновой кислоты, которая в смеси при любых соотношениях с продуктом реакции по примеру 3не вызывает депрессии температуры плавления.П.р и м е р 5. 2,0 г 1-циклопропилфтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил) 30-хинолин-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл 100/,-ной соляной кислоты в фенольной среде, реакционную смесьохлаждают до 0 С, а осажденные кристаллыфильтруют и высушивают в вакууме при 3590 С,Получают 1,9 г соли: гидрохлорида 1 цикло пропил-б-фтор,4-ди гидро-оксо(1-пипераэинил)-хинолин-карбоновойкислоты в виде оесцветных кристаллов, 40т,пл. 309 - 310 С.П р и м е р б. 2,0 г 1-циклопропилфтор,4-ди гидро-оксо-(1-пипе разин ил)-хинолин-карбоновой кислоты кипятят в 3мл этанола и к кипящей смеси добавляют 450,8 г метансерной кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов,Смесь охлаждают до 0 С, а осажденные криталлы фильтруют, промывают этанолом ивысушивают в вакууме при 90 С, Получают 502,3 г 1-циклопропил-б-фторо,4-дигидрооксо-(1-пиперазинил)-хинолин-карбоновой кислоты, т,пл. выше 300 С,Формула изобретения1, Способ получения хинолинкарбоновых кислот общей формулы ОВООК1 где В 1 - пипераэинильная, 4-метилпиперазинильная или 4-этилпиперазинильная группа,или их фармацевтически приемлемых солей, взаимодействием производного хинолина с производным пиперазина при нагревании в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что. с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения времени процесса и повышения его избирательности, в качестве производного хинолина используют боратное производное формулыгде В 2 и Вз - галоген алифатическую ацилокси-группу, содержащую от 2 до б атомов углерода,которое подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулыгде В 4 - водород, метил или этил,при температуре 90 - 110 С с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулыг81 Омгде В 1, В 2 и Вз имеют укаэанные значения,с выделением целевого продукта в виде кислоты или соли,2, Способ по и, 1. о тл и ч а ю щи й с я тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид.3, Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества такого как избыток соединения общей формулы .4. Способ по и, 1, о тл и ч а ю щи й с я тем, что гидролиз осуществляют в кислой среде,1701110 Составитель Г, ЖуковаРедактор И. Дербак Техред М.Моргентал Корректор М, Максимишинец Заказ 4480 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раущская наб 4/5 Производсбвенно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 5. Способ по пп, 1 и 4, о 6 л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве кислоты используют уксусную кислоту,б, Способ по и. 1, о 6 л и ч а ю щ и й с я бем, что гидролиз осуществляют в щелочной среде,7. Способпопп.1 и 6, отличающийс я тем, что в качестве щелочного агента пригидролизе используют гидроокись натрия.Приоритет по признакам: 5 08,04.87 при В - пиперазинил, 4-метилпиперазинил.28,02,88 при 81-пиперазинил, 4-метилпиперазинил или 4-зтилпиперазинил.