Способ получения пирролобензимидазолов, или их таутомеров, или их физиологически совместимых солей неорганических кислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ СПУБЛ НИЯ ПИСА ксик способам ски актив, а имеяяо, ов или их гич в солей местимыхобладаюсилу сеное св ие относится вых биологич ких соединени обензимидазол или их физиолИзобрете получения н ных химичес новых пиррол таутомеровспчных ойство пприменени о ески со ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНЯТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ВЕ)(54) СПОСОБ ПМИДАЗОЛОВ ИЛИфИЗИОЛОГИЧЕС(57) Изобретеных гетероцичастности спобензимидазоло ОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛОБЕНЗИИХ ТАУТОМЕРОВ ИЛИ ИХ КИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ НЕКИСЛОТние касается производклических соединений, в соба получения пирролов общей формулы 80 147 О 191 51)4 С 07 Р 487 04 // А 61 К 31/415 где К, - Н или СНЗ К - Н СнзСОНп или этоксикарбонил, или К, иК - -(СН)4 -, Х - валентность или-СН в , Не 1 - остаток пиррола, тиофена, имидазола, тиазола, оксазолатриазола, пиразина, пиримидина, пиридазина, тиадиазола, фурана, опиридазина, метилпиримидина, метилоксазола, метилмеркаптооксадиазолакарбокситриазола, метоксикарбонил"триазола или метилпиразола, или ихтаутомеров, или их Физиологическисовместимых солей неорганических кислот, которые увеличивают силу сердечных сокращений, что может бытьиспользовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соответствующего 5,6-диамино,3"замещенного-индолин-она и соединения формулы Не-СО(О)-У гдеНеС - указано вьппе, У-Н галоген или-О-С(ВНСН )=ИСН, с последующейнепосредственной циклизацией. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли неорганическойкислоты. Новые соединения увеличивают силу сокращения сердца в большей степени, чем известные аналоги,при более йизкой токсичности. 1 табл. неорганических кислот,обностью увеличиватьсокращений. Указанедполагает возможя этих соединений вЗО 40 3 147019еЦель изобретения - получение новых производных пирропобензимидазола,обладающих способностью увеличиватьсилу сердечных сокращений, т.е. активностью не характерной для данно 5го ряда соединений,П р и м е р 1. 7.7-Диметил-(2-тиенил)6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-й бензимидазол-б-он.Раствор 3,8 г (20 ммоль) 5,6-диамнно-ЗЗ-диметнлиндолин-она,2,25 г (20 ммоль) тиофен-альдегидав 4 мп ледяной уксусной кислоты в:40 мп этилового спирта нагревают.;в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником, а затем нагревают при температуре кипения.при пропускании воздуха, Послечего реакционную массу упаривают досуха, а полученный остаток перемешивают с этиловым эфиром уксуснойкислоты и отфильтровывают. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из ацетона. Выход 1,7 г (ЗОБ от 25теоретически рассчитанного значения),Т. пл, 332-336 С.П р и м е р 2. 7,7-Диметил-(2-пирролил)-6,7-дигидро"ЗН,5 Н-пирроло 2,3-Й бенэимидазол-б-он,Пример осуществляют аналогичнопримеру 1, из 3,8 г (20 ммоль) 5,6-диамино-З,З-диметилиндолин-она,1,9 г (20 ммоль) пиррол-альдегидаи О 4 г (2 ммоль) паратолуолсульфоФ35кислоты получают после подкисленияи упаривания неочищенный продукт,который представляет собой указанное в заголовке соединение. С цельюочистки остаток обрабатывают водой,фильтрат нейтрализуют прибавлением2 н. аммиака, после чего продукт отфильтровывают, а затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта(203 от теоретически рассчитанногозначения). Т. пл. ) 300 С гидрохлорид еП р и м е р 3. 7,7-Диметил.-(2-аиразинил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 23-11 бензимидазол-б-ои.5 1 г (26 ммодь) 5,6-диамино,3-диметилиндодин-она растворяют в100 мл хлористого метилена, послечего приготовленный раствор смеши 55вают с 5,5 г (39 ммоль) хпорангидрида пиразин-карбоновой кислоты и3,9 г (39 имопь) триэтиламина. Реак 1 4ционную смесь выдерживают при 25 Со в течение 1 ч, затем отгоняют растворитель, а остаток обрабатывают во" дой и отфильтровывают, Полученный продукт, состоящий из моноамида и диамида, перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.Выход 5,7 г. Т. пл. 269-272 С.5,6 г Моно- и диамида перемешивают в течение 18 ч с 85 мп этилового спирта и 85 мп концентрированной соляной кислоты при 90 С, Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают, остаток нейтрализуют прибавлением 2 н. аммиака, после чего продукт отфильтровывают. Продукт подвергают очистке на силикагеле (элюирующее средство: хлористый метилен и метиловый спирт в соотношении 19:1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.Выход 0,85 г (16 Х от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.7300 фС.П р и м е р 47,7-Диметил- -(4-тиазолил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н- -пирроло 2,3-Х 16 ензимидазол-б-он.Пример осуществляют аналогично примеру 3 нр применении в качестве исходных веществ 3,8 г (20 ммоль) 5,6-диамино-З,З-диметилиндолин- -она и 4,4 г (30 ммоль) хлорангидрида тиаэол-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение,Выход 1,9 г (ЗЗЕ от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.28 ООС (из метилового спирта).П р и м е р 5. 7,7-Диметил- -(4-пиридазинил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н- -пирроло,3-Ябензиийдазол-б-он.5,4 г (40 ммоль) 1-оксиН-бензотриазола помещают с 5 г серно-кислого кальция и 4,3 г (35 ммоль) пиридазин 4-карбоновой кислоты в абсолютный диметилформамид. При температуре О С к приготовленной смеси прибавляют по каплям 8,3 г (40 ммодь) Б,И-дициклогексилкарбодиимнда в небольшом количестве диметилформамида. После полного образования активированного сложного эфира к смеси прибавляют 5,7 г (30 ммоль) 5,6-диамино- -3, 3-диметилиндолин-она и производят дальнейшее перемешивание в те- . Ченцф 30 мин. Непосредственно после70191 55Выход 0,17 г (4,5 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.270 С (из метилового спирта).П р и м е р 11. 7,7-Диметил-(6-оксипиридазин-З-ил)-6,7-дигидро 5 14 этого диметилформамид отгоняют в высоком вакууме, остаток обрабатывают водой, после чего неочищенный продукт, состоящий из моноамида и дициклогексилмочевины отфильтровывают и без дополнительной очистки применяют для дальнейшей переработки. Выход 20 г.Полученный остаток смешивают с 200 мп этилового спирта и 40 мп концентрированной соляной кислоты, посии ле чего смесь в течение 2 ч нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником. После охлаждения дициклогексилмочевину отфильтровывают, а этанольный раствор упаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде, суспензию нодщелачивают прибавлением 2 н. аммиака, указанное в заголовке соединение отфильтровывают и при охлаждении перекристаллизовывают из этилового ., эфира уксусной кислоты,Выход 1,0 г (12 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. ) 360 С.П р и м е р 6. 7-Метил-(4- -пиридазинил)-6,7-дигйдро-ЗНН- -пирролоГ 2,3-Й 3 бензимидазол-б-он.По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных веществ 6,0 г (24 ммоль) 5,6"диамино- -3-метилиндолин-она в виде дигщ- рохлорида и 3,6 г .(28,8 ммоль) пи,ридазин-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение, Очистку производят с помощью хроматографии на колонке, задолненной силикагелем (элюирующее среД- ство, смесь хлористого метилена и метилового спирта в соотношении 9:1).Выход 0,15 г (2,4 . от теоретического рассчитанного значения). Т. пл. ) 340 С.П р и м е р 7. 7,7-Диметил- -(5-пиримидинил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н- -пирроло 2,3-2 беиеииилееол-б-ои.Пример проводят аналогично примеру 5, приприменении в качестве исходных материалов О; 164 г (1,32 ммоль) пиримидин-карбоновой кислоты и 0,191 г (1 имоль) 5,6- -диамино-З, 3-диметилиндолин-она получают, после циклизации неочищен ного продукта ледяной уксусной кислотой, указанное в заголовке соединение. 6 .,Выход 70 мг (253 от теоретически рассчитанного значения) . Т . пл.310-312 С (из диоксана).П р и м е р 8. 7,7-Диметил- 5-(4-пиримидинил) -6, 7-дигидроН, 5 Н-пирроло 2 р 3-1 бензимидазол-онПример осуществляют по аналогиис примером 1, при применении в ка честве исходных веществ 60 мг(0,55 мшоль) пиримидин-альдегидаи О, 103 г (0,54 ммоль) 5,6-диамино,3-диметилин-долин"2-она получают, после хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюирующее средство: смесь Хлористого метилена и метилового спирта в соотношении 9: 1),.укаэанное в заголовкесоединение.Выход 10 мг (6,6 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.(35 ммоль) 2-метилпиримидин-карбоновой кислоты получают моноамид.Выход 3,6 г (39% от теоретическирассчитанного значения), Т.пл. 166170 С (из воды)Непосредственно после этого неочищенный продукт подвергают циклизации ледяной уксусной кислотой, врезультате чего получают указанное взаголовке соединение.Выход 2,3 г (68,5 о от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.(21,5 ммоль) хлорангидрида имндазол-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение.-ЭН,5 Н-пирроло 2,3-Я бензимидазол-б-он.По аналогии с примером 5, приприменении в качестве исходных веществ 4,9 г (35 ммоль) 6-оксипиридазинЗ-карбоновой кислоты и 5,7 г,(2 ммоль) 1,2,4-триазол-альдегидаполучают указанное в заголовке сое динение.Выход 0,15 г (28% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.-б-он.По аналогии с примером 9, приприменении в качестве исходных веществ 764 мг (4 ммоль), 5,б-диамино,3-диметилиндолин-она и 62 мг(5,32 ммоль) 2-метилоксаэол-карбоновой кислоты, после очистки на силикагеле (элюирующее средство: смесь, хлористого метилена и метиловогоспирта в соотношении 8:2), получаютуказанное в заголовке соединение,Выход 0,3 г (26,6% от теоретическирассчитанного значения). Т. пл.315-318 С.П р и м е р 14. 7,7-Диметил-(5-метилпиразог-ил) -б, 7-дигидро-ЗН, 5 Н-пирр оло 2, 3-Кб ен зимидаз ол-б-он.По аналогии с примером 1 и приприменении в качестве исходных веществ 0,57 г (3 ммоль) 5,6-диамино,3-диметилиндолин-она и О,ЭЭ г(3 ммоль) 5-метилпиразол-альдегидаи после подщелачивания реакционнойсмеси концентрированным растворомаммиака получают в вида неочищенного продукта указанное в заголовке.соединение. Неочищенный продукт подверга.от очистке на силикагеле (элюи рующее средство: смесь хлористого метилена и насыщенного аммиаком метилового спирта в соотношении 10:3),Выход 0,22 г (26% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.245-250 С (иэ воды).Аналогично примерам 1-14 получают указанные пирролобензимидазолы:15) 7,7-Диметил-(2-фуранил) - -6,7-дигидро-ЭН,5 Н-пирроло 2,3-Е 3 бензимидазол-б-он, Т. пл. 311-316 С (из этилацетат/метанола),16) 7-Метил-этоксикарбонил- -(2-пиразинил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н- -пирроло 2,3-11-бензимидазол-б-он, Т. пл. 288-290 С17) ,7-Диметил-(2-тиенилметил)- -6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-Е 1 бенэимидазол-б-он, Т, пл. 233-235 С (хроматографирование на колонке),18) 7,7-Диметил"2-(1,2,3,-тиадиазол-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-бензимидаэол-б-он, Т.пл.300 С (из изопропилового спирта),19) 7,-Диметил-(1,2,3-тиадиазол-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-Гбензимидазол-б-он, Т. ял.286-290"С (из метанола),20) 7,7-Диметил-(1,2,5-тиадиазол-З-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-23 бенэимидаэол-б-он, Т,пл.)300 С;21) 7,7-Диметил-(2-метилмеркапто 1,3,4-оксадиазол-.5-ил)-6,7-дигидро- -ЗН,БН-пирроло 2,3-К 3 бензимидазол-б-он, Т. пл. 311 С (метанол);22) Дигидрохлорид 7,7-диметил- -2-(4-карбокси,2,3-1 Н-триазол- -ил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3- -Й 3 бензимидаэол-б-она, Т. пл. 7 300 С (изонропанол);23) Гидрохларид 7,7-.диметил- -(4-метоксикарбонил,2,3-1 Н-триазол-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-Кбензимидазол-б-она, Т. пл. ) 300 С24) -Этил-(4-пиридазинил)-6,7- -дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 12,3-йбензимидазол-б-он, Т. пл. 300 С (хроматография на колонке уксус эфир/метанол)25) 2 -(4-пиридазинил)-спироциклопентан,7 -6,7-дигидроН,5 Нт 7-пирроло 12, З-Х.1 бензимидазол -6 -он, Т.пл. 365-367 С (диоксан:вода = 1:1).Результаты фармакологических испытаний новых пиррсдобензимидазолов.=О где КК -или К, и Нес Методика исследований,В качестве подопытных животныхиспольэовали крыс-самцов "БргаццеЭач 1 еу" (вес около 350-450 г) кото 5рых наркотиэировали путем внутрибрюшинной инъекцией барбитурата, пос"ле чего через артерию сагосз ЙехСгаввели в левый желудочек сердца катетер для измерения давления крови 10(М 111 ае МЖгоС 1 р диаметр 0,5 мм).Посредством этого датчика непрерывно регистрировали давление кровивнутри левого желудочка, в вену3 иаи 1 азз ввели полипропиленовый 15катетер для внутривенного введениясоединений, а через артерию Йешога 1 з ввели другой полипропиленовыйкатетер в брюшную аорту для непосредственного измерения артериального давления крови, ЭКГ снимали посредством подкожно введенных электродов.Вб время подготовки животного, атакже в течение всего последующего 25времени испытания крысы были зафик-,сированы на электрически обогреваемом и термостатированном операционном столе.Испытуемые соединения вводили . 30всегда внутривенно, причем объемвведенного соединения инъекции составлял 1 мл/кг веса тела, За промежутки времени по 10 мин были введены внутривенно возрастающие дозы от0,01 до 30 мг. На основании зарегистрированных данных получают кривую, отображающую действие доз исследуемого соединения.При помощи замеренных параметровбыли вычислены регрессионным путемэквопотенциальные дозы для положительного инотропного действия (Йр//Йй). Кроме того, был выявлен достигнутый максимум действия (илиЙр/Йд как критерий для силы действия соединения и соответствующаядоза соединения.В таблице представлены данныевзаимосвязи эквипотенциальных доз.(ПЕ, - дозы в мг/кг, приводящие .к возрастанию силы сокращения серд ца 1,5 м Нд/с) и максимальной силыдействия (И макс= максимальному воз.растанию силы сокращений - Йр/Йй врасчете на соответствующее исходноезначение). В скобках указана соответственно введенная доза соединения. Результаты испытаний пирролобензимидаэолов Как видно из данных таблицы, соединения согласно примерам 6,8 и 1 являются самыми сильными соединениями этой группы, причем явно сильнее соединений Кей 1. и Кей 2, Кей 1= = 3-амино-метил-фенил(1 Н)-пирридинонметансульфонат; Ке 1 23,4- -дигидро.-б-(3,4-диметоксибензоил)- -1-пиперазиниф -2(1 Н)-хинолинон.Новые пирролобензимидазолы можно отнести к категории малотоксичных веществ, так как при испытании их на живой модели не выявлено каких-либо отрицательных влияний на живой организм. Формула изобретения Способ получения пирролобензимидазолов общей. формулы водород или метилсяводород, метил, этил илиэтоксикарбонил,Квместе образуют тетраметилен;линия валентности или метиленовая группа;остаток пиррола, тиофена,имидазола, тиазола, окса"зола, триазола, пираэина,пиримидина, пиридазина,тиадиазола, фурана, окси1470191 12 пиридазина, метилпиримидина, метилоксазола метилмеркаптооксадиазола, карбокситриазола, метоксикарбонилтриазола или метилпиразола,Цли их таутомеров или их физиологически совместимых солей неорганиских кислот, о т л и ч а ю щ и й -я тем, что соединение общей форгде Х и НеС имеют указанные значения; 7 - водород нли галоген, нли группаы с последующей непосредственной цнклизацией и целевой продукт выделяют в свободном виде или. в виде его физиологически совместимой соли неорганической кислоты. де Ки К имеют указанные значения, одвергают взаимодействию с соеди ением формулы Составитель Н.КапитановаРедактор Ю.Середа Техред М.Моргентал Корректор М, Васипьева Заказ 1369/59 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и.открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород,. ул. Гагарина, 101л