Способ получения эфиров 2-амино-4, 5дигидропиридин-3, 5 дикарбоновой кислоты

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(11)468416 К ПАТЕНТУ от патента 8.02,73 (21) 1888 06,03.72 (31) Зависимый 076 29/40 53/23) Заявл 32) Прнорнте33) ФРГОпубликовано Р 221067 ааударственныи комитетСовета Министров СССРпа делам изобретенийи открытий 04.75. Бюллетень 15ия описания 10,06.75 547. 822,) Авторы изобрете ИностранцыХорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф и Курт Штепель (ФРГ) 1) Заявител странная фирма айер АГ" (ФРГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 2-АМИНО,5-ДИГИДРОПИРИДИН,5 ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫдикал, приче быть прерва СООВ ЯСНО где ет - водород, шенный с неразве вленный или цикл радикал или арил где Я имеегают взаимложении 3ты обшей фо асышенный или ненасы вленной цепью, разветческий углеводородный ный радикал, содержаший 2 е ения, подверешенными в по указанные зна ействию с зам ирами 3-амулы криловой кис Предлагается способ получения новых эфиров 2-амино,5-дигидропиридин,5- -дикарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промыш; ленности, бИзвестно, что в результате реакции обмена альдегидов с эфирами аминокротоновой кислоты получают 1,4-дигидропиридины. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении эфиров 2-амино,5-дигидро О пирндин,5-дикарбоновой кислоты обшей формулы при необходимости 1-3 одинаковых или различных заместителя из группы;алкил, арил, алкоксил, галоген, нитро-, ц ногруппа, трифторметилы, карбалкоксин или 80 те -алкил ( Ъ -0-2), или замешенный, в случае надобности, алкилом, алкоксилом или галогеном нафтиловый, хинолиловый изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый ;радикал;Й и Й 2 - одинаковы или различны и означают неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный ра м ,при необходимости цепь можетта на 1-2 атомами кислорода;Х - кислород или сера, обладающих высокой биологической активностью.Предлагаемый способ заключается в том что альдегиды обшей формулыгдей 1 Й 2 и Х имеют указанные значения,в присутствии инертных органических растворителей при 20-200 С.Примерами применяемых альдегидов являются: формальдегид, ацетальдегид, пропионовый, изомаеляный альдегиды, цкклопентанальдегид, циклогексанальдегид, акролеин, Ь -циклогекеенальдегид, бензаль,3дегид, 2-, 3- или 4-мзтилбрнзальдегид,.2-, 3-, 4-метоксибензальдегид;,3,: 4, 5- -триметоксибензальдагию 2-, изопропоксибензальдегнд, 2-, 3- или 4-хлор, бром-, фторбенздльдегид, 2,4 - или 2,6-дихлорбензальдегид, 2,4- или 2,3-диметилбензальдегид, 2-, 3- или 4-нитробензальдегид, 2,6- или 3,5-динитробензальдегид, 2-нитро-б-бромбензальдегид, 2-нитро-метокеи-б-хлорбензальдегид, 2-нитро-хлорбензальдегид, 2-нитро-метоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметилбензальдегид, этиловый эфир бензальдегид-карбоновой кислоты, метиловый эфир бензальдегид- карбоновой кислоты, бутиловый эфир бензальдегид 4-карбоновой кислоты, меновый эфир 3-нитробензальдегид-карбоновой кислоты, б , Я - или-пиридинальдегид, б-метилпиридин-альдегид, пирими,дин-альдегид, 46-диметоксипиримидин- -5-альдегид, 2-., 3- или 4-цианбензальдегид 2 -метилмеркаптобензальдегид, 4- метилмеркаптобензальцвгид, 2- метилсульфонилбензальдегид, 1-. или 2-нафтальдегид, 5-бром-нафтальдегид,. 2-этокеи-нафтальдегид, 4-метил-нафтальдегид, хинолин-,3-,4-,5-,6-,7- или 8-альдегид, изохинолин,3,4-альдегид, фуран-альдегид, тиофен-альдегид и пиррол-альдегид.Замешенные в положении 3 эфиры 3- -амино. акриловой кислоты: метиловый эфир 3-амине-метоксиакриловой кислоты, этиловый эфир 3-амино-метоксиакриловой кислоты, пропиловый эфир 3-амино-меток- сиакриловой кислоты, метиловый эфир 3- -амино-этоксиакриловой кислоты, этнло-1 вый эфир 3-амино-зтокеиакриловой кислоты, изопропиловый эфир 3-амине-этоксиакриловой кислоты, этиловый эфир 3- ,амино-пропоксиакриловой кислоты, этиловый эфир З-амино-З-изопропоксиакриловой, кислоты, д, -пропиловый эфир 3-аминоизопцопокеиакриловой"кислоты, цикпогекеиловый эфир 3-амино-зтоксиакриповой кислоты, ф -метокеизтиловый эфир 3-амине- и,В. качестве разбавителей подходят вода10 и все инертные, органические растворители,из.них предпочтйтельны спирты (метанол,этанол, пропанол), простые эфиры (диоксан,диэтиловый эфир) или ледяная уксусная кис..,дота, пиридин, диметилформамид, диметил 15 сульфоокись или ацетонитрил.Температуры реакции можно варьиро1вать в;широких пределах, Обычно реакциюведут при приблизительно 20-250 С, пред,.почтительно при температуре кипения рас 2 О:творителя,Реакцию можно осушеетвлять при нор,мальном, но также и при повышенном дав. лении. Обычно работают при нормальномдавлении.25 При проведении предлагаемого способана 1 моль альдегида берут около 2 моль;эфира аминоалкоксиакриловой кислоты илиэфира аминоалкилмеркаптоакриловой кисло, ты.,ЗОП р и м е р 1, Кипячением в течение8 час раствора 2,4 г ацетальдегида и19 г этилового эфира 3-амино-этокеиакриловой кислоты в 30 мл спирта получают диэтиловый эфир 2-амино-метил 635 -этокси,5-дигидропиридин 3,5-дикарбооновой кислоты, т. пл. 64 С (петролейныйэфир/уксусный эфир), выход 57% от теоретического,4 О П р и м е р 2, После кипячения в те, чение 12 час раствора 5,3 г бензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино- - -3-зтоксиакриловой кислоты в 30 мл епирта получают диэтиловый эфир 2 амщйв455 -фенил-б-этокси,5-дигидропиридин,5 о-дикарбоновой кислоты, т. пл. 119 С (изопропанол), выход 647 о от теоретического. П р и м е р 3, Йагреванием. в тече 50 ние 8 час раствора 7,6 г 2- нитребензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амико-этоксиакриловой кислоты в 50 мпспирта получают этиловый эфир,2-амйно 1554684 1 ф П р и м е р. 6. Кипячением в. течение 8 час раствора 5,4 г пиридин-альдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спирта получают диэтиловый эфир 2-амино- ( б -пиридил)-6-этокси,5-дигидропиридин,5 о-дикарбоновой кислоты, т. пл. 98 С (петролейный эфир/простой фир), выход 55% от теоретического. П р и м е р.:12. После кипячения втечение 6 час раствора 8,8 г 2,4-дихлорбензальдегида-и 15,9 г этилового эфира; 3-амино-этоксиакриловой кислоты в , Я 50 мл спирта получают диэтиловый эфир2-амино-( 2, 4-дихлорфенил ) -6-этокси"4,5-дигидропиридин,5-дикарбоновой кисо,лоты, т, пл. 98 С (уксусный эфир/петро лейный эфир), выход 68% от теоретичесЗО кого. П р и м е р 7, После нагревания в те-, чение 1 2 час раствора 5,4 г пиридин 4 альдегида и 15,9 г этилового эфира 3- брамино-этоксиакриловой кислоты в 50 мл. спирта получают диэтиловый эфир 2.амино- -4-(-пиридил)-6-этокси,5-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.о111 С (петролейный эфир/уксусный эфир), выход 72% от теоретического. П р и м е р 13. После нагревания втечение 6 час раствора 9,3 г 3-нитро 6-хлорбензальдегида и 15,9 г этилово го эфира 3-амино-этоксиакриловой кислоты в. 50 мл изопропанола получают диэтиловый эфир 2-амино-(3-нитро- хлорфенил)-6-этокси,5-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т, пл. 136- 4 О.137 С (изопропанол), выход 65% от теоретического. П р и м е р 8, После кипячения в течение 8 час раствора 7,1 г 3-хлорбензальдегида и 15,9 .г этилового эфира 3-амино- -3-этоксиакриловой кислоты в 40 мл изопропанола получают диэтиловый эфир 2-амино-(Зе -хлорфенил)-6-этокси,5-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.о121 С, выход 76/о от теоретического. П р и м е р 14. После нагревания в течение 6 час раствора 6 г 4-метилбензаль ,45 дегида и 15,9 г.этилового эфира 3-амино 3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спирта получают диэтиловый эфир 2-амино-(4-метилфенил )-6-этокси, 5-дигидро,пиридин,5-дикарбоновой кислоты, т. пл,обО 119 С (уксусный эфир/петролейный эфир),,выход 47% от теоретического. П р и м е р 9, После нагревания в течение 6 час раствора 7,1 г 3-хлорбензальдегнда и 14,5 г метилового эфира 3- -амино-этоксиакриловой кислоты в 50 мл изопропайола получают диметиловый эфир 2-амино( 3-хлорфенил ) -6-этокс и, 5- , дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты,от. пл. 158 С (изопропанол), выход 78% от.теоретического. П р и м е Р 15. Кипячением в течение8 час раствора 6,5 г 3-цианбензальдеги- И да и 15,9 г этилового эфира 3-амино- ;, -этоксиакриловой кислоты в 50 мл эта иола получают диэтиловый эфир 2-амино 5 ,6и:П р и м е р 4. После, кипячения в те-. , П р и м е р 10, Кипячением в течечение 6 час раствора 7,6 г 3-нитробензаль- ;ние 8 час раствора 7,1 г 4-хлорбензальдегида и 1 ф,5 г метилового эфира 3-амино- .дегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино+3-этоксиакриловой кислоты в 40 мл спир +3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спирта получают диметиловый эфир 2-амино- йота получают диэтиловый эфир 2-амино(3-нитрофенил)-6-этокси5-дигидропири- +(4 -хлорфенил)-6-этокси,5-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т. пл:163 С., дин,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 130(изопропанол), выход,71% оттеоретического 132 С (уксусный эфир/петролейный эфир),выход 56% от теоретического,П р и м е р .5. После нагревания в т,- гО;чение 6 час раствора 7,6 г 3-нитробензаль П Р и м е Р 11, Нагреванием в течедегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино- ние 8 час раствора 6,3 г 2-фторбензаль 3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл изо- дегида и 14,5 г метилового эфира 3-амипропанола получают диэтиловый эфир 2-ами, но-этоксиакриловой кислоты в 50 мл изоно-(3-нитрофенил)-6-этокси5-дигидро 15 пропанола получают диметиловый эфир 231пиридин 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. ,амино-(2 -фторфенил)-6-этокси,5-ди 129 С (изопропанол.) выход 68%,оттео егидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т,те р щ отического. пл, 180 С (изопропанол), выход 59% от1 теоретического20"-с:снсоовНй ф ) 0 КСНО Составитель С.ДашкевичРедакторО.Кузнецова ТехредИ,Карандашова Корректор Л.Котова Заказ фф Изд. И Йр Тираж д 29 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, П 3035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г 59, Бережковская наб 24. 9.коксилов или 30 -алкилов (. тт, =0-2), или замешенный, в случае необходимости, алкилом,алкоксивтам нли галогеном нафтиловый, хинолиповый, изохинолйловййпири. диловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал;Я и Ц одинаковы или различны и означают неразветвленный, разветвленный илициклический углеводородный радикал, причем, при необходимости, цепь может быть претвана 1-2 атомами кислорода;Х - кислород или сера, о т л и ч а юш и й с а тем, что альдегиды обшей фор- мулы 1 Огде Я имеет указанные значении, подвер гают" взаимодействию с замешенными в по 1 ложении Э эфирами Э-аминоакриловой кис.лоты общей формулы,5 Ггде К, Я и Х имеют указанные значепиитв присутствии инертных органическихо