Способ получения 6-4 -ацетил-2-метилимидазол-1-ил-8 метил-2-1н-карбостирила

(19 И 1) 0190 ЕН АТЕ эвид ы мии.способам етнлимидарбостирила, ивает си-. цы, неиченияоединения лечения сердечных я лечения ся к)-кавеличй мьппувелти сдлячныхти дл прои кото сти ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ П 1 НТ СССР ПИСАНИЕ ИЗ(72) Саймон фрейзер КемпбеллЭнтони Роберта (СВ)(56) Вейганд - Хильгетаг, Меэксперимента в органическойМ.: Химия, 1968, с, 728,Изобретение относит получения 6-(4-ацетил зол-ил)-8-метил(1 Н который избирательно у лу сокращения сердечно вызывая значительного числа ударов сердца. Э могут найти применение или профилактики разли ваболеваний, в частнос сердечной недостаточноФ Цель изобретения - синтез нового зводного замещенного хинолина,рое по своей активности превосходит структурный аналог, обладающий тем же видом биологической активноП р и м е р 1. Получение 6-(4 ацетил 2-метнлимида зол-ил) "8-метил 2-(1 Н)-карбостирила 0,17 НпО, 1)4 С 07 П 401/02, А 61 К 31/47 // // (С 07 0 401/02,. 233/66, 215/22)(57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, которые могут использоваться в медицине. Цель- получение новых более активных соединений. Получение их ведут взаимодействием 6-(4 -циано-метилимидаэол" ил)-8-метил(1 Н)"карбостирила с реактивом Гриньяра формулы СН .М 8 Х, , где Х - С 1, Вг, 1, с последующей об" работкой водным раствором кислоты.Полученное соединение имеет Т 306308 С . Ьрутто фор-ла С, Н, ИО . Вромметклмагний (1,11 см ЗМ ра- . рствора в диэтнлэфире) добавили покаплям к перемешанному раствору 6-(4- ивациан-метилимидазол-ил)-8-метил- фь2-(1 Н)-карбостирила (О, 15 г) в тетрагидрофуране (25 см) при 0 в атмосфере азота. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч,затем охладили до комнатной темпера;туры, залив водой (1 О смз), послечего перемешивали 30 мин с 5 М соля"ной кислотой, Смесь превратили воснование 103-ным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлор- . ,фЬэтаном (Зх 100 см ). Комбинированныеи высушенные (МАЗО) органическиеэкстракты выпарили в вакууме и получили твердое вещество, которое подвергли силикагелевой хроматографии1470190 ком в соотношении 1.19 по объемус последующим соединением и выпариванием соответствующих фракций далотвердое вещество, которое было перекристаллизировано иэ этилацетатмета 1вола, что дало целевое соединение,т,пл, 306-308 (0,05 г),Найдено, % С 1 67,4; Н, 5,4;1 14,8.10СрЬ, о 0,17 Н 0Вычислено, Ж: С, 67,6; Н, 5,4Й, 14,8.Биологическая активность получен".ого соединения показана в одном илинескольких следующих опытах; (а) увегичение силы сокращения сердца собаи препарат легкого "Вйат 1 пр" измерялся через катетер левого желудочка;б) увеличение сокращаемости сердеч "йой мьппцы (левый желудочек йр ИЕ)длительное тетаническое сокращениеьакс, у собаки под наркозом, измерен"ое через катетер левого желудочка;6) увеличение сокращаемости сердеч".ой мышцы собаки, находящейся в соз"ании, с имплантированным датчикомевого желудочка (др/ЙС,макс,) иливыведенной наружу петлей соннойартерии (систолические интервалывремени).В опыте (а) положительное дейст"вие испытуемого соединения в изменеНии сократимости мышечной ткани пос".Ле применения с пищей измерялосьсердечном-легочном препарате "Бйаг13.п 8" собаки . Была получена избирательность увеличения силы по сравнению с частотой сокращения испытуемогоСоединения.В опыте (8) положительное изменеНие сократимости мышечной ткани испытуемого соединения после внутривенИого применения измерялось у собаки,находящейся под действием наркоза,Были получены величина и продолжительность этого действия и избирательность испытуемого соединения дляувеличения силы ло сравнению с часто."ой сокращений как периферическиедействия, например действие на кро. 50вяное давление. В опыте (8) положительное действие в изменении сократимости мьппеч" ной ткани после внутривенного или55 аврального применения на собаке, находящейся в сознании с имппантированным датчиком левого желудочка ,с 1 рй ) или с выведенной наружу петлей сонной артерии (систолические интервалы времени) было измерено.Были получены величина изменения сократимости мьппечной ткани, избирательность для увеличения силы по сравнению с частотой сокращений и продолжительность действия на изменение сократимости мышечной ткани испытуемого соединения.В доказательство преимуществ предлагаемого соединения, в качестве структурного аналога было выбрано соединение формулы по сравнению с которым предлагаемое соединение обладает большей избира" тельностью в отношении силы-часто" ты, .т,е. избирательность при увеличе- . нии .силы сокращения сердечной мышцы без существенного увеличения частоты сокращения сердца. Для предлагаемогО соединения частота сокращений сердца. не изменяется при дозе, дающей 50 ЕЙЯное увеличение в - шах в сравнениидг.с увеличением на 10 ударов/мин притой же дозе у известного соединения,что является очень существенным преимуществом для предлагаемых соединений, которые испытывали на токсичность и при дозе 30 мг/кг, т,е. доземного большей той, которая требуетсяпри использовании для лечения человека, не проявляли признаков токсичности и их можно отнести к категориималотоксичных соединений,Соединение формулы может применяться в чистом виде, но обычно применяется в смеси с фармацевтическимносителем, выбранным в зависимостиот способа применения и обычной фармацевтической практики. Например,они могут применяться орально в видетаблеток, содержащих такую составнуючасть как крахмал или лактозу, илив капсулах непосредственно или вместе с составной частью лекарства, илив форме элексиров или суспензий,содержащих вкусовые или красящие агенты. Они могут быть введены паренте14701 90Фор мула рально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, Для парентерального применения они лучше всего применяются в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворимые вещества например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим. 10При употреблении людьмы в лечебных или профилактических целях при таких заболеваниях сердца, как недостаточность работы сердца, сопровождающееся застойными явлениями, ораль ная доза предлагаемык соединений будет составлять 1-250 мг ежедневно при 1-3 разовом применении в день на среднего взрослого человека(70 кг). Доза внутривенного применения будет О, 1-100 мг, как это требуется при острой недостаточности работы сердца. Таким образом, для обычного взрослого пациента таблетки или капсулы могут содержать 1; 0-100 мг активного соединения в подходящей фармацевтически приемлемой среде или носителе. Конечно могут быть откло" нения в зависимости от веса и состояния пациента. изобретения Способ получения 6-(4 -ацетил"2- 5метилимидаэол-ил)-8-метил(1 Н)- карбостирила формулы,фЗ Н25подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы СНзМХ, где Х - хлор, бром или йод, с последующей обработкой водным раствором 30 Составитель Г.ЖуковаРедактор Ю,Середа Техред Л.Сердюкова Корректор М.Максимишинец Заказ 1368/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 1 О 1