Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4 С 07 Е 9/38 ВЕККЫЙ КОМИТЕТ ССС изОБРетекий и ОткРыт ГОС ПО Д ЗОБРЕТЕНИЯ ОП ПАТЕНТ 3754451/23-042628775/23-0426.06.8429.07.83821325029.07.82 21) 62) 22) 23) мении указанно" дут из хлорормулы и п - укаэаа при 30 -последуюося карбонил алкилфосфитом дибутиламиают в виде УВ), Ксавь Гарсиа (РВ-тегЬ оцгпа 1 ог егп 19 3) ереводят в ЩФК прояви противоих степень 978.ПРОИЗВ ЛОТЫ тся к тикиндифосф формуль Н)ЯВ фосфоно- олуче- оновой ядр оци 7. где(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯМЕТИЛЕНДИФОСФОНОВОЙ КИ(57) Изобретение относивым кислотам, в частнонию производных метилекислоты (МДФК) общей,801367859 А В, Н, С,-С -алкил; В С,-С -алкнормального или изо-строения,не- или замещенный галогеном илитильной группой; пиридил,сн=сс-сн=сн-=с-я-сн д, и =применяемым в медицине. Цель -лучение активных соединего класса. Синтез ЧДФК веангидрида кислоты общей фВЯ-(СН )С(0)С 1, где Вны выше, и триалкилфосфит35 О С в атмосфере азота сщей обработкой обраэующегсодержащего фосфоната дипри 0-50 С в присутствиина, Целевой продукт получэфира, который омыпением псоответствующую кислоту.ляют противовоспалительнуюревматическую активность,ингибирования секреции нейтралпротеиназ стимулированными хотами хп чСго составляет 22-503 табл.Изобретение относится к химии Фосфорорганических соединений с С-Р связью, а именно к.способу получения новых производных метилендифосфононой кислоты общей фррмулыОН ОО (СН 2 Ъ 12где В, - водород, С-С-алкил нормального строения;В - С -С "алкил нормального или25изо-строения, фенил, фенил,замещенный галогеном илиметильной группой, пириднлили группаМ С 13и - целое число от 1 до 10,Соединения формулы (1) проявляютпротиворевматическую активность имогут найти применение в медицине.Целью изобретения является разработка способа получения производныхметилендифосфоновой кислоты, которыемогут быть использованы в качествепротивовоспалительных и протиноренматических средств.П р и м е р 1, Тетраэтил-(4-фтор-фенилтио)-1-окси,1-пентилидендифосфонат (ЯВ 41906).К 12,1 г 5-(4-Фтор-фенилтио)-налерил-хлорида, находящегося н атмосфере азота, при 30 С при перемешиваниицобавляют 8,8 г триэтилфосфита, Перемешивают в течение 3 ч при 35 С, затем реакционную смесь охлаждают до0 С и вводят в течение 1 О мин смесь0,45 мл дибутиламина и 6,5 мл диэтилфосфита. Продолжают перемешивать при5 С в течение 1 ч, затем добавляют20 мл 1 н.раствора соляной кислоты и100 мл диэтилоного эфира. После перемешивания отделяют эфирный слой иводную фазу повторно экстрагируют100 мл метиленхлорида, Органическиеэкстракты объединяют, высушивают надсульфатом натрия и растнорители выпаривают под вакуумом,Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью метиленхлорида с этанолом (95-5 по объему). Таким образом получаютцелевой продукт в виде бесцветногомасла (8,7 г). Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния В 0,40(этилацетат:этанол, 95:5 по объему).Точно таким же образом, но изменяя используемый хлорангидрид кислоты и/или фосфит, получают, продукты10 (1), представленные н табл, 1,П р и м е р 2. Ди-(трет-бутиламин)-4-(4-хлор-фенилтио)-1-окси"1,1-бутилидендифосфонат (БВ 41903),Кипятят с обратным холодильником15 в атмосфере азотав течение 12 чсмесь 5 г тетраэтил-(хлор-фенилтио)-1-окси,1-бутилидендифосфоната и50 мл 12 н,соляной кислоты. Выпаривают досуха под вакуумом, затем оста 20,ток растворяют н 100 мл дистиллированной воды и промывают два раза100 мл эфира, Водную фазу выпариваютдосуха. Остается твердое бесцветноевещество, которое растворяют в 30 млизопропанола и обрабатывают 3,6 млтрет-бутиламина, Осадок отсасывают ипромывают.его изопропанолом, ацетоном,и, наконец, эфиром. После высушивания под вакуумом, получают твердое30 бесцветное вещество (4 г); т.пл.202-205 С (разложение).Точно таким же образом, исходя изсложного эфира БВ 42090, получают5-(2-пиридил-тио)-1,1-пентилидещифосфоновую кислоту в виде свободнойкислоты (БВ 42099), т,пл, 194-197 С. до 10 С раствору сложного эфираБВ 41906 (пример 1) н 15 мл четыреххлористого углерода добавляют 5 млтриметилбромсилана и оставляют на40 ч при 25 С. Добавляют 40 мл водыи перемешивают в течение 1 ч, Декантируют водную фазу, которую промывают дна раза н 30 мл метиленхлорида.водную Фазу выпаривают досуха под вакуумом, Остаток растворяют н 30 мл.воды и снова выпаривают досуха подвакуумом, Сиропообразный остаток превращают в соль дибутиламина, Полу-.чают твердое бесцветное вещество.Т.пл. 211-215 С, Выход продукта 897Точно таким же образом из различ.ных эфиров получают кислоты, представленные н табл, 2,5 13678596 где Б 2 и и имеют указанные значения, при 0-5 С в присутствии дибутиламина подвергают взаимодействию с триалкил. и выделением целевого продукта в виде .фосфитом при 30-35 С с последующей эфира или омылением его в соответстобработкой образующегося карбонилсо вующую кислоту, держащего фосфоната диалкилфосфитом Таблица 1 Синтез и 4 иэические характеристики производных метнлендифосфоновой кислоты общей формулы Соединение, У К К и Характеристика ТСХ на двуокиси кремния Выход, Й Бесцветное масло, Н е 0,40 (этилацетат:этанол 80 ф 20 по объему),н -(сн,),-сн БК 42089 Бесцветное масло, К0,25 (этилацетат: 3этанол 95;5 по объему) 5 СНЗ 42090 0,15 (этнлобъему) Бледн ацета желтое масло, этанол 95:5 и ЗК 42294 СН ,3Б Твердое бе (иэопропил т.пл. 72 тное вещес фир)ТаблипаСинтез и Физические характеристии производных метилендиФосФоновой кислоты обпей Формулыно 0 Он 1 он.5ЯВ Яй 42304 Свободная кислота кристаллизуется с1 молекулой воды, т.пл. 205-208 С 97 Соль с 2,5 молекулаж трет-бутиламина, 81,3т.пл. 202-205 С (разлокение) ЯЕ 42015 Ы 42296 Свободная кислота, т.пл. 165"168 еС 72 ЗК 42016 Динатриевая соль, т.пл, 7300 С 35 Снь-с-сн,си, Трет-бутилачинная соль (1,75 моль),т.пп. 220-225 С (разлокение) ЯК 42293 74 Тре бутиламкнная соль (1,5 моль, т,пл, 175-178 С) ЯК 41961 3 -(СН ) -СН эСоединение, 9 ИспытаниеЫ чего ФЯВ 41903 55% ЯВ 41909 53% 53% ЯВ 41961 БВ 42015 БВ 42016 ЯВ 42017 ЯВ 42097 ЯВ 42099 БВ 42296 ЯВ 42304 47% 48% 49% 50% 44% 50+ 5 22+ 3 25+ 5 эталон Составитель Л. КарунинаРедактор А. Долинич Техред А.Кравчук Корректор В, Гирняк Тираж 348 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5