Способ получения 3-хлорцефемов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИНЕСНИХРЕСПУЬЛИН 10 586 А. 01 О А 61 К 3054 ОБРЕТ ОПИСАНИК: ПАТВНТУ М. 18и Дуглас ОвербафКомпани (США),088.8) .И 676166,1973 (прот тип).327562:6,к. 19663317588,ик. 1 Я 75. ейий галогенихлористым 2. Спосо ийся и темпер чениятрех" анные зна ест вляют Фос геном отлич цесс веду оС до км ованиФосфор б е осущ ом или поп. 1,что про е от -6 т нат ой УЧЕНИЯ 3-ХЛОРЦ и нок или Яи Й которым они идррадикал, Фемовогодиметилфорях при ох" й температу 1 ем что с , используют ие Формулы чающийсяпрощения процессафемовое соеДинен иГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЮИЙ И ОТНРЫТИ(71) зли Лилли знд(54)(57) СПОСОБ ПОФЕИОВ формулы (1 )К И еМЩ- -у где Й, " фенилацетил илац атил.;" лавдении или при комнатнореюо.т л ицелью у3"оксицв 3. Способ по и, 2. о т. л и ч а - ф ю щ и й с я теме что процесс "ведут при комнатной температуре.4. Способ по и, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем. что галегенирование осуществляют треххлорисТым Фос. Фором.нн5. Способ по и. 1, о т л й ч аю щ и й с я тем, что процесс ведут . фф при соотношении от 2 до 9 моль трех" Ю хлористого Фосфора на 1 моль соеди;. ф"а нения Формулы (11 ),Об6. Способ по и. 5,о т аи ч а . ЯДю щ и й с я тем, что процесс ведут 1 при соотнощении от 3 до 4 моль трех. ф 1 хлористого фосфора на 1 моль соеди.". нення формулы (Й )е7 Способ по п. 1, о т л и ч. а ю щ и й с я тем, что используют сое. динение дорнулн Я и еде Й еен-. )Ь оксиацетил; Й - атом водорбда, га" логенирование осуществляют Фосгеном и процесс ведут при соотноаении от 2 до 9 моль фосгена на 1 моль сое", динения.формулы(Л)и при температуре -60 - ОоС.3 1018586 4пропорции реагента, например 9 - П р и м е р 2 4-нитробензил18 моль и более, однако подобные из"7-Феноксиацетамидо-хлор-цефем8быточные количества не являются не" -карбоксилат.обходимыми. В холодный (-55 С) раствор Диф .в.Наилучшим образом раствор реаген- количестве 30 мл (реактив отсортиро"5та в ДИФ приготовляют при температу- ван и высушен на молекулярном сите )О. ре ниже -10 С, Приготовление раствора добавляют 2,05 мл треххлористого фос".сопровождается повышением температу-Фора. В данный холодный раствор с гв"ры, в результате. чего необходимо мощью 2 мл ДИФ вводят 4 мг (8 ммоль )предуслотреть:охлаждение раствора, 10 твердого 4-нитробензил 7"Феноксиаце"чтобы температура не поднималась тамидо-окси-. 3 цефем 4-карбоксилатОвыше - .10 Се Растворы реагента в сульфоксида. Через 40 мин после добав.ДМФ:, йриготовленные при более высо"пения температура реагирующей смесиких температурах., влекут за собой поднимается до 25 ОС. При этой темпе"понижение. выхода эфира 3-хлор"3-це", 1 З ратуре смесь перемешивают в течение;фема. : 90 мин.Исходные 3-окси"цефемсульфокси- Выделение вещества происходит : ды формулы (ГЯ (1-окислы ), являются аледующим образом.более устойчивыми при хранении соеди- В сл)есь добавляют 30 мл рлористо-.нениями, чем соответс 1 вующие 3-окси"го метилена. вместе с 60 г льда и,-3-цефемы и,. в основной, более крис- . 35.мл воды. После взбалтывания смеситалличными. .выделяют экстракт хлористого.метиленакоторый подвергают пятикратному про, П р им е р 1 . 4-Нитробензил . мыванию с помощью порций холодной"7-феноксиацетамидо"3-хлор"цефем з воды, каждая по 45 лгл, с содержани-кврбоксилат. . ем 0,6 г хлористого натрия, послеВ 20 мл охлажденного до - 10 ос ди чего сушат сульфатом магния. В резуль" метйлформамида добавляют 1,31 мл . тате получают 4"нитробензил. 7-феноксикв (4 1,573 трихлористогот фосфора при. ацетамидо-хлор"3-цефем-карбокси" РДНО 28 РЕМЕННОМ ПЕРемешиВании, Волу" , З 02 Лат, который аналитичесКи идЕНтичЕн .ценный раствор,. перемешивают в течение веществу, полученному в примере 1.16 мин.и охлаждают.до -55 оС с по.- Выход оценивают 2"0-деацилированиеммощью сухого льда и ацетона. Холод- вещества для получения 7"аминосоединый раствор разбавляют охлажденным . нения следующим образом,Раствором в количестве 2 51 г . Берут экстракт, содержащий вещест:35.(5 .моль) 4 нитр(збегнзил -7-феноксиаце- во, в количестве 38 мл с хлористымтаиидо-окси".цефем-ткарбоксилат метиленом. Раствор охлаждают до -1.Ссульфоксида в 40 ил ДИФ. После добав-и подвергают обработке с помощьюленияперемешивают в ванне из льда0,9 мл пиридина и 2,08 г пятихлорис"с солью .при ".7 С в течение одноготого Фосфора. Смесь перемешивают вИО о часа -и при комнатной температуре в течение одного часа при 20-25 С, течение. еще одного часа. Реагирующую охлаждают до 0 С, после чего в неесмесь выделяют с помощью этилацетата добавля)от 4,64 мл изобутанола. Затем и. Экстракт промывают дважды разбав- , смесь перемешивают в течение 3 ч при ленным раствором бикарбоната натриякомнатной температуре, причем раствор и дважды:с помощью соленой воды, . 4"нитробензил 7-амино"3"хлор"3-цефем".4после чего суша., Затемэкстракт -4-карбоксилата остановится прозрачвыпаривают в вакууме, Потлученное ным. После этого вещество отфильтро" :вецество очищают хроМатографией на вывают при 100 С и промывают хлористым10 г,силикагеля с примен)ением 600 ю метиленом. Вещество высушивают до ве-. тсирола и 600 мл 1: 1 этилацетата: зф с ) 2,03 г 62,63 выхода ). толуола, объем: объем. Выход очищен- П Р и м е Р ы 3 - 7 , 4-нитробен, ного вещества 0,967 г (38,Я выхо- зил 7-феноксиацетамидо-хлор-цеда). фем-карбоксилат.ЯИР в СРСВ: сг 3,45, 3.,80 (дВ,Ю, Процессы синтеза в этих примерах ш )8 Нк; 2,Н 1, 0,88(8 , 2, ренокси аа:лроаолят при условиях, аналогичных метил), 8;03 0, ю щ нх,),не) там, котоРые быги описаны е пРимеРе 8,38( Н, 2, Ь-кйтробенаил), 8,88(0, 2, ва исключением того, что количест- Ю = 5,10 Нк, 1,НХ). во треххлористого Фосфора составля"50 П р и м е р 8 , 4-нитробензил7-феноксиацетамидо-хлор-цефем-карбоксилат,Процесс проводят аналогично процессу в примерах 3-у, за исключениемтого, что исходная смесь состоит изсульфоксидаэфира, растворенного вДИФ, и последним добавляет треххлорис"тыйфосфор, когда температура смеси,находящейсяв процессе обработки, устанавливаетсяна "20 С. Вещество, аоименно 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-хлор". 3-цефем"карбоксилат,аналитическианалогично веществу изпримера 1. Выход оценивают еще раз путемполучения 7-аминоцикличеСкого соединения, которое получают в количестве1 73 г (, 53 53)П р и м е р 9 . 4-нитробенэил7-феноксиацетамидо"3-хлор-цефем".4-карбоксилат. Применяют тот же процесс получения вещества, что и в примерах 3 - 7 за исключением того, что сульфоксид эфира медленно добавляют в течение 5 1 .ет 2,72 мл и начальная температура, . при которой происходит добавление сульфоксида эфира, различная, В каждом примере вещество аналитически идентично веществу, которое приведено в примере 1. Полученные количест" ва, как в примере 2, оценивают деаци лированием вещества для получения 7" "аминоциклического соединения. В приведенной таблице представлены ис. лодная температура, при которой про. исходит добавление сульфоксида в реагирующую смесь, и количество получаемого 7-аминоциклического соединения,018586 610 мин при темпсратуре реагирующейсмеси -30 оС. Вещество, а именно4-нитробензио 7-феноксиацетамидо-хлор-цефем-карбоксилат, ещеоаз оценивают с помощью деацилирова"ния. Выход 7-аминоциклического соединения составляет 1,83 г 1,56,6.),причем полученное вещество аналитически идентично веществу из приме 1 о ра 1,П р и и е р 10 . 4-нитробензил7-Феноксиацетамидо-хлор-цефем-карбоксилат.В 100 мл ДМФ добавляют 1,75 мл15 треххлористого ФосФора при "20 С.оПосле этого смесь перемешивают и нагревают до комнатной температурыЗатем смесь охлаждают.до -30 Си по каплям добавляют 5,01 г раст-.вора 4-нитробензил 7-феноксиацетамй 20.до-окси-цефем-карбоксилатасульфоксида, разбавленного в 60 млДИФ. Смесь перемешивают в течение одного часа, после чего охладительнуюванну удаляют и смесь нагревают.до25температуры окружающего воздуха, затем снова перемешивают в течение одного часа. После этого смесь обрабаты-.вают таким же путем, как и в примере1, с целью получения 0,95 г 4-нитробензил -феноксиацвтамидо-хлор-цефем-карбоксилата, аналитическиидентичного веществу, которое получено в примере 1, при выходе 18,9 Ф,П р и м е р 11 . 4-нигробензил35 7-Феноксиацетамидо"3-хяор"3".цефем"4-карбоксилат,0,87 мл треххлористого фосфорасмешивают с 5 мл ДИФ, и перемешиваютв течение пяти минут, Затем в раст 40 вор добавляют по каплям 1 г раствора4- итробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат сульфоксида, растворенного в 20 мл ДИФ при-50 С при одновременном перемешива 45 нии. По окончании добавления реагирующую смесь на ревают до "7 С и переомешивают при этой температуре в течение одного часа. После этого смесьйагревают до температуры окружающеговоздуха и перемешивают в течение ещеодного часа. При выделении вещества как в примере 1 получают 0,44 г4-нитробензил 7-феноксиацетамидо" -хлор-цефем"4-карбоксилата, аналитически иден.ичнсго веществу мз примера 1, при выходе равном 43,33.П р и м е р 12 . 4-нитробеизил7-феноксиацетамидо"3-хлор"3-цефем- -4-карбоксилат.7 1018586 8 раствора 4-нитробенрил 7-Феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилатсульфоксида в 45 мл ДИФ при -60 С,После этого смесь нагревают. до -70 Си перемешивают при данной температуре в течение одного часа. Затем смесьнагревают до температуры окружающеговоздуха и дополнительно перемешиваютв течение еще одного часа. Выделениевещества происходит в соответствии В 0,25 г раствора 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем- -4-карбоксилат сульфоксида в 18 мл ДИФ при -50 С добавляют смесь из 0,26 мл треххлористого фосфора и 5 2 мл ДИФ, Сразу же после окончания этого добавления. реагирующую смесь нагревают до температуры окружающего воздуха и перемешивают в течение одного часа, После Этого смеСь 10обрабатывают тем же образом, что и со схемой примера 1, в резупьтатев примере 1, с целью получения. . чего получают 0,98 г 4-нитробензил0,12 г 4-нитробензил 7-феноксиацвта-феноксиацетамидо-хлор"цефеммидо-хлор-цефем-карбоксияэта; -4-карбоксилата, аналитически идвнтич-.который является аналитически иден ного веществу из примера 1 при вы.тичным веществу:, полученному в при- ходе 38,8.мере 1, Выход 493 от теоретического, Исходный 4-. нитробензил 7-фенокси-П р и м е р 130,1 г 4-нитро- ацетамидо-окси-цефем"4-карбокси- .:бензил 7-феноксиацетамидо-окси"3- : .лат сульфоксид получают следующим-цефем-.карбоксилат сульфоксида20 образом.растворяют в 6 мл ЛИФ при. температу,48 г 4"нитробензил 7-феноксире окружающего воздуха и добавляют ацетамидо"3-экзометиленцефвм"карб-.0,05 мл треххлористого фосфора. Смесь . оксилата растворяют в 80 мп хлористо-перемешивают при температуре окружай- го метилена и добавляют 0,12 мл мета- .щего воздуха в течение одного часа,:. 25 нола. Раствор охлаждают в атмосферепосле чего аыделяют вещество по схе- азота до -30 С:и в течение одной ми". ме примера 1 с целью получения 0 02 . нуты пропускают пузырьки озона. Смесь0,028 г 4"нитробензил 7-феноксиацета" перемешивают и -30 Сперемешивают при -3 в течениемидо-хлор.-3-цефем-карбоксипата, двух минут и затем нагревают доОС.который аналитически и ентичен вер " л тически идентичен ве-Хроматографический анализ тойкогоществу из примера 1. Выход 283 от слоя показал, что экзомвтиленцефам-4-карбоксилат. П. р и м е р 16 , 4-нитробейзилПри температуре окружающего .воз"духа в 0,.83 г. нитробензил 7-Фенокси- -4-карбоксилат,ацетамидо-окси-цефем-карбокси. Реагирующую смесь, составленн юют 0,17 мл треххлористого фосфора.в соответствии со способом и. иготовСмесь перемешивают при комнатной40 .ления по примеру 1, выпаривают отемпературе в течение одного часа ффя ооъем рмерно дб 30 млпосле чего добавляют 40 мл Иф. За"после чего вещество выделяют соглас" тем смесь выпаривают в вак е лябензил 7-феноксиацетамидо"хлор"3 б 02630 д ичем полученное веществоаналитиче идентично аналогичномуиз примера 1,ле этого реагирующую смесь нагреваюти перемешивают в течение о ного часава производят в соответствии с про"Треххлористый фосфор в количестве цедурой применяемой в примере 1 вО)Ф2,63 мл смешивают при -30 С с 20 млрезультате чего получают 0,22 гДИФ, после чего полученную смесь 4-нитробензил 7"феноксиацетами 1 оперемешивают без охлаждения в течение "хлор-цефем-карбоксилата, кото"5:8 мин, Затем добавляют некоторое рый аналитически идентичен веществудополнительное количество ДИФ и по- из примера 1. Выход продукта 43,8лученный продукт смешивают с 2,51 г от теоретического,-окси-цефем-карбоксилат сульфоксида разводят в диметилформамиде ираствор охлаждают до темпе 0 атуры ледяной ванны. В раствор добавляют постепенно при одновременном помешива", нии 0,93 мл ф 0,5 ммоль ) треххлористо го фосфора и после окончания этогодобавления всю реагирующую смесь перемешивают в течение одного часа. Затем в смесь добавляют 70 мл льда иводы, после чего вещество, выпаваее 15в осадок, Фильтруют. Затем веществопромывают водой и разбавленной соля-ной кислотой и сушат до веса 4-нитробензил 7-фталимидо-хлор-цефем-карбоксилата в 4,0 г. 20Вещество чистят хроматографиейна колонне с силикагелем (3 20 смэлюированием с помощью толуол:этилацетат (95:5 ). Фракции, содержащие3"хлорсоединение, соединяют и выпаривают насухо под вакуумом для получения 2,70 г оцищенного вещества.Образец 4"нитробензил 7-фталимидо 3"хлор"3"цефем-карбоксилата, полу"ценный и очишенный в соответствии ЗОс указанным способом, дает следующийэлементарный анализ дляСАЯН 141 фР 1 .т С 1:Вычислено,Ф: С 52,86, Н 2,82,3 8,41, 0 22,40; 5 6,41; СВ 7,05.Получено,Ж: С 52,601 Н 3,03,М 8,29; О 22,56; Э 6,14, СЕ 7,26.Ю р и и е р 18 4-нитробензил7-феноксиацетамидо-хлор-цефем-карбоксилат. . 40В 20 мл холодного ДИФ добавляютР,63, г треххлористого фосфора и полу.ченную смесь перемешивают в .течение)Ф) мин в атмосфере азота при темпера: туре окружаацего воздуха. После это,го смесь охлаждают до "20 оС и по кап" .лям добавляют 20 мл ДИФ, содержащего0,59 г 4-иитробензил 7"феноксиацетами., ю-окси-цефвм-карбоксилат суль-Фоквида с температурой "20 С. Смесьперемешивают при "7 фС в течение од;ного часа, в затем в течение еще од" Выполняя требования основного спо" саба, применяемого в примере 1, небольшое количество треххлористого ФосФора добавляют в холодный ДИФ и перемешивают на протяжении незначительного времени. Затем в раствор медленно добавляют при одновременном перемешиванми некоторое количество 4-нитробенэил 7"фенилацетамидо- -окси"3-цефем 4-карбоксилат сульфок" сида и после этого реагирующую смесь снова перемешивают и нагревают до температуры окружающего воздуха,. Вещество выделяют и очищают в соответствии со схемой примера 1 с целью получения 4"нитробензил 7-фенилацет".амидо-хлор"цефем-карбоксилата.,ВНИИПИ Заказ 3567/55 филиал ППП ффПатент", г. среды. Вещество выделяют и очищаютсогласно схеме примера 1 с целью по луцения 0,076. г 4-нитробензил 7-фен"оксиацетамидо-хлор-цефем-карбоксилата при выходе в 153, которь 1 й идентичен веществу. иэ примера 1 по химицескому составу.П р и м е р 194-нитробензил 7-феноксиацетамидо-хлор-цефем- -4- карбоксилат.20 мл ДИФ охлаждают примерно до "50 С и добавляют туда 1,04 мл холод- . ного фосгена, Пять минут смесь.выдерживают при 0 С и затем дегаэируют под азотом, Затем смесь из фосгена и ДИФ охлаждают до -50 С в ванне изосухого льда и ацетона и добавляют по каплям растворенный в ДИФ 2,51 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо- -окси-цефем-карбоксилат сульфбк" сид. Смесь перемешивают в течение одного часа при 0 С, после чего веще" ство выделяют хроматографически. в соответствии со схемой примера 1 для полуцения 0,63 г 4-нитробенэил 7-феноксиацетамидо-хлор-цефем- -4"карбоксилата, аналитически идентичного веществу, которое получено в примере 1. Реальный выход.из расчетного составляет 254.П р и и е р 20 . 4"нитробензил 7-фенилацетамидо-хлор-цефем" "4".карбоксилдт. Тираж 418 Подписное Ужгород, ул. Проектная,