Способ получения сольватов цефалоспоринов

(33) Сщд по делам нзвбретеннй н открытнй Опубликовано 07.01.82, Бюллетень1Дата опубликования описания О.01.82(53) УДК 547 869 . 1.07(088.8) Иностранец 72) Авто ОЛЬ 8 А ОБ ПОЛУЧЕ ЦЕФАЛОСПО в соответстнение восстам в присутст оган,Сом С 00 СНМ 0 ние но- упродук- ефалох их вы Изобретение относится к способу получения новых сольватов цефалосп ринов Формулы О в которой и = 0 или 1, причем Х- СНСООН или СНзСН СООН, когда и = 1 или Х - СНСООН, СНСН,1 СООН или 1/2 СНС 1при и = О, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.Известен способ получения сульфоксидов цефалоспоринов, содержащих в положении 3 гидроксильную группу в частности 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат-оксида, озонолизом соответствующего 3-экзометиленцефамовогосоединения 11.Сульфоксид переводятвующее сульфидное соедии новлением ацетилбромидовии амилена 2).4-Нитробенэил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат и егосульфоксид используют в качестве по- О лупродуктов в синтезе антибиотиковцефалоспоринового ряда.Однако при синтезе этих соединений их выделение и очистка представляют технологическую сложность в 5 осуществлении;Цель изобретения - получевых кристаллических форм полтов в синтезе антибиотиков цспоринового ряда, облегчающи О деление и очистку,Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сольватовцефалоспоринов формулы (1) которыйзаключается в том, что когда и = 0или 1, 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат или его сульфоксид подвергают контакту с уксусной или пропионовой кислотой, в случае необходимости - в присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой растворителя, и кристаллизуют сольват с уксусной или пропионовой кислотой, или, когда й = 0, растворяют 4-нитробензил 7-фе О ноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат в хлористом метилене и кристаллизуют сольват с метиленхлоридом,При получении сольвата с уксусной или пропионовой кислотой, когда 1% п = 0 или 1, исходный продукт можно снацала растворить в смешивающемся или несмешивающемся с водой растворителе и затем смешать с раствором уксусную или пропионовую кислоту, ЗОКроме того, когда и = 0 или 1 и х - СНС 00 Н, исходный продукт можно сначала растворить в уксусной кислоте и затем проводить кристаллизацию добавлением воды к раствору. ИСольваты с уксусной кислотой,солеожащие 1 молярный эквивалент СНСООН на каждый моль 3-оксицефема, легко приготовить, добавив уксусную кислоту в растворы, содержащие 4-ни- йО тробензил 7-феноксиацетамидо-окси- - 3-цефем-карбоксилат или его 1-оксид. В зависимости от концентрации 3-оксицефема в растворе и типа конкретно используемого растворителя сольват с уксусной кислотой кристаллизуется спонтанно или же его кристаллизация может быть осуществлена с использованием общепринятых методов кристаллизации, таких как понижение температуры раствора, добавление антирастворителя или затравки кристаллами целевого сольвата или любой комбинации этих методов кристаллизации. Кристаллические сольваты с уксусной кислотой выделяют фильтрацией.Растворители, из которых можно кристаллизовать сольваты с уксусной кислотой, являются в основном теми органическими растворителями, в которых растворим 3-оксицефем или его сульфоксид. Подходящие для этих целей растворители включают галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтилен иЫ 1,1,2-трихлорэтан, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, амиды - диметилформамид или диметилацетамид. В соответствии с другим вариантомсольваты с уксусной кислотой могутбыть выделены из самой уксусной кислоты. Антирастворителями для кристаллизации данных сольватов с уксуснойкислотой из несмешивающихся с водойрастворов являются низшие алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан или петролейный эфир, При кристаллизацииданных сольватов с уксусной кислотойиз смешиваемых с водой растворителей, таких как диметилформамид илиуксусная кислота, может быть использована вода.Растворами, из которых можно выделить данные сольваты с уксусной кислотой, могут быть реакционные смеси,в которых готовят 3-оксицефем или егосульфоксид, или такие растворы могутбыть приготовлены простым растворением 3-окси-цефема или его сульфоксида обычно в неочищенном состоянии,в нужном растворителе с целью очисткипутем кристаллизации в виде сольватас уксусной кислотой, Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-оксицефем-карбоксилат-оксида с уксусной кислотой, который кристаллизуют из водного раствора уксусной кислоты, имеет 138-140Сольваты с пропионовой кислотойготовят, кристаллизуют и выделяют всоответствии с процедурами, аналогичными описанным для сольватов с уксусной кислотой, применяя пропионовуюкислоту вместо уксусной, 6 ольватнитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилата с пропионовой кислотой, который кристаллизуютиз смеси хлористый метилен/пропионовая кислота, имеет т.пл.89-91 О С, вто время как соответствующий сольват3-оксицефемсульфоксида с пропионовойкислотой из смеси диметилформамид/вода/пропионовая кислота имеет т.пл,1491 5.0 С,С ол ь в а т хлористого ме тиле на соде ржи т 0, 5 мол я рно го эквивалента хлори стого ме т иле н а н а каждый мол ь 3 " о кс и- - 3 - це фемно го эфира . б го обычно го тов я т путем добавления а н т и ра с т вори тел я , такого ка к ге кса н , к растворам 4 - н и т робе н з ил 7- ф е но кс и а ц е т амидо- - о к с и - 3 - цефе и - к а рбо к с илл а т а в хлори с т ом ме т иле н е до точки помут не н и я с последующим охл а жд е н и ем и в озможным введением з а т ра в ки в раствор .ристого метилена добавляют 4,33 г(16,5 ммоль) трифенилфосфина и 2,34 мл (33 ммоль) хлористого ацетила, Смесь нагревают с обратным холодильником (41 С) в течение 4 ч. Смесь промывают водой (550 мл) и рассолом(25 мл), сушат над ИаЯО и затем выпаривают в вакууме до образования 22 г сиропа. Попытки кристаллизовать продукт оказываются неудачными до тех пор, пока раствор не обрабатывают 2 мл уксусной кислоты. Смесь разбавляют 30 мл смеси 3: 1 гексан:хлористый метилен и фильтруют с получением после сушки 6,30 г сольвата уксусной кислоты, т.пл.111-115 С,П р и м е р 3. Сольват 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-окси- цефем-карбоксилат-оксида с уксусной кислотой.Неочищенный 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат-оксид (400 г) растворяют в 100 мл диметилформамида, Через 30 мин темный раствор обрабатывают 4 г продукта 11 агсо и затем фильтруют через Фильтр типа Ну 11 о с 5 8971Для каждого из описанных сольватовхарактерен тот факт, что вакуумнаясушка даже при повышенных температурах (30-50 С) приводит к разрушениюсольвата. Однако при нагревании сольватов до их точки плавления высвобождается связанный растворитель.П р и м е р 1, Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилата с хлористым 1 фметиленом.К раствору 150 г (298,7 ммоль)4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат-оксидав 1500 мл хлористого метилена добав.ляют 75 мл (705 ммоль) амилена и затем по каплям 54 мл (729 ммоль) бромистого ацетила в течение 10 мин,поддерживая температуру 20-25 фС. Через 35 мин при комнатной температуре 20реакционную смесь промывают водой(2250 мл) и рассолом (1250 мл),сушат над Иа ЯО и выпаривают ввакууме до объема 400 мл. По каплямдобавляют гексан (800 мл). В смесь, 2когда она помутнеет при,добавлениигексана, вводят затравку. Продукткристаллируется, Через 30 мин смесьфильтруют. Твердые кристаллы промы"вают 500 мл смеси 2:1 гексан:хло- збристый метилен, сушат при 40 С и пониженном давлении в течение ночи иполучают 135,1 г продукта, т.пл.75 С.ЯМР (ДМСО Й б) Ф". 3,56 (АВс 1,2);4,66(Я,2); 5,24 (с 1,1 Х = 4 Н 2); 5,43 з 5(Я,1,1/2 СНгС 12); 7,0-8,4 (АгН) и9,07 (с 1,1, 5 = 8,Нк).Элементный анализ.Найдено, Ж : С 51,15; Н 3,88; оС 1 6,46;Х 8,15;О 2420;Я 6,04,СМ,ОЯС 1Вычислено,Ф: С 51,19; Н 3,82;С 1 6,72,М 7,96 4 зО 24,25;Я 6,07.П р и м е р 2, Сольват 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилата с уксуснойкислотой.50А, К раствору 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат-оксида, полученного озонолизом 15 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо"метиленцефам-карбоксилатсульфоксида, в 135 мл хлористогометилена при 15 С добавляют. дополнительно 1,86 мл амилена и 1,3 мл бромистого ацетила, Через 1 ч и снова 09 б через 2 ч к реакционной смеси добавляют 25 мл пропиленкарбоната, чтобы повысить растворимость 3-оксисульфоксида. Реакционную смесь подогревают до 30-35 ОС, а затем убирают источник тепла. Через 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой (4 к 500 мл) и затем выпаривают в вакууме до веса 55 г. Полученный продукт кристаллизуют после добавления в реакционную смесь 75 мл уксусной кислоты. Кристаллический продукт отфильтровывают промывают и сушат (6,93 г), т. пл.116-118 С.Спектр ядерного магнитного резонанса сухого продукта идентичен спектру известного несольватированного материала, за исключением наличия 1 эквивалента уксусной кислоты (по интегриоованию данных ЯМР).В. В другом эксперименте несольватированный 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилат получают в виде пены при восстановлении 4,0 г соответствующего суль" Фоксида с помощью РС 1. Продукт растворяют в 25 мл уксусной кислоты.Сольват уксусной кислоты (1,44 г) кристаллизуют из раствора уксусной кислоты,К раствору 3-оксицефемсульфоксида (7,52 г, 5 ммоль) в 75 мл хло897109 10 1. Патент США й 4060688,кл.544-30, опублик. 1977 2. Патент США йф 4044002,кл. 544-16, опублик, 1977. Составитель З.Латыпова Редактор А.Шишкина Техред А, Савка Корректор ". ПожоЗаказ 11750/47 Тираж 447Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 рителя, и кристаллиэуют сольват с уксусной или пропионовой кислотой, или, когда и0, растворяют 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем- -4-карбоксилат в хлористом метилене у и кристаллизуют сольват с метиленхлоридом.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, когда й = 0 илиисходный продукт растворяют в сме Ф шивающемся или несмешивающемся с водой растворителе и затем смешивают с раствором уксусную или пропионовую , кислоту. 3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что когда и = 0 или1 и Х - СНСООН, исходный продуктрастворяют в уксусной кислоте икристаллизацию проводят добавлениемводы к раствору,Источники информации принятые во внимание при экспертизе