Способ получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3 2-(3-трет. бутиламино-2-оксипропокси)фенил-6 гидразинпиридазина

Сфюа СоветскихСфцналнстнчесюаРеслублнк ОП ИСАНИЙИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 897110(23) Приоритет - (32) 04. 08. 78 С 07 П 237/22//А 61 К 31/50 тоеударетваииый кенитет СССР ао делан иаебретеиий и атирытий(31) 32312/78 (33) Великобритания Опубликовано 07. 01. 82,Бюллетень1 Дата опубликования описания 07.01.82(53) УДК 547. 852.2,07(088.8) Иностранцы Брайан Эрик Барпитт,Майкл Джеймс Грэхэ и Энтони Иэйтлэнд Рое(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма энд Френч Лабораториз Л (Великобритания) Смит Кл 1) Заяв(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯИОНОГИДРАТА ДИГИ-6-ГИДРАЗИНПИРИДИзобретение относится к способу получения нового рацемического моно- гидрата дигидрохлорида 3-12-(3-трет -бутиламино-оксипропокси)фенил-б-гидразинпиридазина, который обладает ценными фармакологическими свойст-. вами.Известен способ получения полугидрата полусульфата рацемического 3-2-(3-трет-бутиламино-оксипропок- н си)фенил-гидразинпиридазина путем добавления серной кислоты к раствору свободного основания рацемического 3-2-(3-трет-бутиламино- -оксипропокси)фенил 3-6-гидраэинпирид азина в органическом растворителе и/или в воде 1 . елевой пр хранении, м соедине анием в н вес.В). дукт являетнегигроскоием с по"м воды Полу че нныи ся стойким пр пическим твер стоянным соде (1,1 моль, 4,Однако известная соль нестойка при хранении и после очистки кристаллизацией содержит непостоянное количество воды, что затрудняет ее использование при изготовлении лечебных форм. РАЦЕИИЧЕСКОГОРОХЛОРИДА Э"С 2-(32-ОКСИПРОПОКСИ)ФЕНИЛ)- ЗИНА 2Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами.Указанная цель достигается согласно способу получения нового рацемического моногидрата дигидрохлорида 3-12-(3-трет-бутиламино-оксипропоксн)фенил 1-6-гидразинпиридаэина, заключающемуся в том, что рацемический 3-12-(3-трет-бутиламино-окаипропокси)Фенил 1-6-гидразинпиридаэин или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с 1,8-2,2 моль-экв хлористого водорода и 1,6- 3,0 моль-экв воды и целевой продукт выделяют в виде твердой соли.Другие соли рацемического 3-12-3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил- гидразинпиридазина представляют собой либо некристаллизующиесямасла, например моногидрохлорид, дипротонированные соли ортофосфорнойпальмитиновой, стеариновой, бензойной, янтарной, Фумаровой, малоновой,глутаровой, итаконовой, гликолевой,РЬ-яблочной, Ь-(-)-щавелевой, аспарагиновой и памоевой кислот, либоплохо перекристаллизовываются, например соли одного моль-экв лимонной, малеиновой или одного или двухмоль-экв уксусной кислоты.Рацемический моногидрат дигидрохлорида 3-2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил 3-6-гидразинпиридазина образует бесцветные игольчатые кристаллы, точка плавления которых является ненадежной в качестве Физической характеристики, таккак происходит дегидратирующее разложение, и переход от твердой Фазык жидкой Фазе плохо различим. Приопределениях точки плавления в незапаяной капиллярной трубке с использованием в качестве исходной .температуры 130 С, с повышением температуры на 3 С в минуту, соединениеможет расплавляться при любой температуре в интервале 151-168 С, Еслисоединение подвергнуть дифференциальному сканирующему калориметрическому термогравиметрическому анализу в открытом контейнере, при повышении температуры на 10 С в минуту,0то наблюдаются два интервала температуры перехода, а именно 110-1 ч 50 С,с потерей в весе 11,2-1,33 и 150180 С с потерей в весе 0,24 плавление происходит во время второготемпературного интервала в пределах154- 1590 С, Потери в весе, вычисленные для 1-молярного количества воды,составляют 11,273, а общая потеря ввесе является значительно более высокой, чем эта величина 1 примерносоставляет 1,53), Если моногидратдигидрохлорида подвергнуть анализув запаяном контейнере, то он будетплавиться при 113 С,Если пробу 5 мг моногидрата дигидрохлорида нагревать при 100 С втечение 1,5 ч в аппаратуре термографического анализа, можно зарегистрировать потери в весе ч,311. Пробуохлаждают до комнатной температуры,оставляют на воздухе в течение 15 мин 5 1 О 1 36 О 30 35 4 О и повторно анализируют. Если аппаратура запрограммирована таким обра зом, чтобы сканирование производилось от чО до 180 С со скоростью1 О С в минуту, то в интервале 110115 С имеют место потери в весе,равные 3,89 Это показывает, чтомоногидрат дегидратируется при нагревании и безводный дигидрохлоридперегруппировывается в моногидратпри охлаждении путем поглощения воды из влажного воздуха,Если пробы весом 15 мг моногидрата дигидрохлорида хранятся при ЙО Сов течение 16 ч и при комнатной температуре и давлении 0,5 мм рт.ст.над пятиокисью фосфора в течение16 ч, то потеря в весе является незначительной менее, чем 0,3).Если пробы весом 0,6 г моногидратадигидрохлорида хранятся при 221 С и90-ной относительной влажности втечение 3 недель, то пробы прибавляютв весе и привес составляет 0,73.Таким образом, моногидрат дигидрохлорида представляет собой устойчивую форму в нормальных условиях температуры и влажности и пригоден дляприменения в соответствующих фармацевтических препаратах.Получение целевого продукта осуществляют переводом свободного основания в моногидрат дигидрохлорида вводе или органическом растворителе,например дихлорметане, этаноле,н-пропаноле, изопропиловом спиртеили трет-бутаноле,Осаждение целевого продукта проводят или прибавлением соляной кислоты к основанию пиридазингидразинав дихлорметане, или прибавлением воды к безводному раствору дигидрохлорида в н-пропаноле. Осаждение может быть также вызвано путем охлаждения раствора моногидрата дигидрохлорида, например раствора в н-пропаноле или трет-бутаноле, содержащем небольшой избыток воды, например в н-пропаноле, содержащем 7-9 вес.4 воды, Осаждение может быть осуществлено путем удаления растворителя в паровой Фазе, например путем выпаривания при пониженном давлении или путем прибавления разбавителя, снижающего растворимость моногидрата дигидрохлорида в жидкой среде, например тетрагидрофурана, диэтилового эфира или толуола.Целевой продукт предпочтительноосвобождают от следов растворителя(включая избыток воды) путем нагревания, например путем введения частицв псевдоожиженный слой с током возду-ха при 50-60 С или путем нагреванияпри пониженном давлении, например придавлении 0,5 мм рт.ст. при 90 С. Такие обработки могут вызвать потерючасти или всей воды гидратации, и в 10тех случаях, когда вода гидратациитеряется, продукт может быть сновагидратирован обработкой влажным воздухом.Млористый водород может быть введен путем добавления хлористого водорода в водной или неводной форме.П р и м е р 1. Рацемицескийгидрохлорид 3- 12-(3-трет-бутиламино-окси-пропокси)фенил-хлорпиридазина (10 г) прибавляют при перемешивании к гидразингидрату (40 мл;100-ный) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, После охлаждениядо 30 С основание 3- 2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил-б-гидразинпиридазина выделяют в форме масла, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 порции по 10 мл) и ЗВэкстракты повторно промывают небольшими количествами воды, пока не исчезнет гидразин, на что указываютрезультаты тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием з 1реагента иодоплатината калия дляопрыскивания пластинки, элюированнойсмесью хлороформа с метанолом (4:1),когда остаток гидразина проявляетсяв форме синего пятна из-за гидразин- епиридазина,Этим способом получают растворрацемического основания гидразинпиридазина (8,93 г; 0,027 моль) вдихлорметане (30 мл), К этому .раствору прибавляют концентрированнуюсоляную кислоту (4,45 мл, 0,054,моль)и раствор перегоняют до тех пор, по"ка температура паров не составит85 С (для удаления дихлорметана),оприбавляют воду (2 мл) и растворудают охладиться до комнатной температуры. Кристаллы моногидрата дигидрохлорида, образовавшиеся во время охлаждения, отфильтровывают и нагревают в термостате при пониженномдавлении (0,5 мм рт.ст.) при 90 Св течение 6 ч для удаления растворителя, после чего их помещают в атмосферу неосушенного воздуха на 4 чи дают им поглотить воду в количестве, достаточном для обеспечения полного превращения в моногидрат(9,0 г),.П р и м е р 2. Кристаллы моногидрата дигидрохлорида, полученныепо примеру 1, с использованием200 г рацемического гидрохлорида3- 2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил-хлорпиридазина сушатв сушилке с псевдоожиженным слоемпри 60 С в течение 1,5 ч для полуОчения моногидрата дигидрохлорида(190 г),П р и м е р 3. К энергично перемешиваемому, имеющему внешнее охлаждение раствору рацемического основания гидразинпиридазина (789 г,2,35 моль) в дихлорметане (3,0 л),полученному по примеру 1, прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18; 392 мл, 4,7 моль)в тецение 10 мин . После перемешивания в течение 1 ч в бане с ледя,ной водой смесь фильтруют для выделения осевшего твердого моногидратадигидрохлорида. Собранный невысушенный твердый продукт промываютдихлорметаном и перекристаллизовывают из н-пропанола (3,2 л), и перекристаллизованный моногидрат послеэтого нагревают при пониженном давлении при 90 С в течение 6 ц для удаления растворителя, после чего его помещают на противень в атмосфере неосущенного воздуха при комнатнойтемпературе на 16 ч для обеспеченияполного превращения в моногидрат(800 г), плавящегося при 157-160 С.П р и м е р 4. К раствору рацемического основания гидразинпиридазина в дихлорметане (7,5 л), полученного из рацемического гидрохлорида 3- 2-(3-трет-бутиламино-океипропокси)фенил-б-хлорпиридазина(1,98 кг)по способу описанному в примере 1, прибавляют концентрированнуюсоляную кислоту (уд.вес 1,18; 0,912 л)при внешнем охлаждении.Твердое вещество, кристаллизующееся при охлаждении, отфильтровывают и сушат на воздухе при комнатнойтемпературе в течение ночи. Частичновысушенный материал (2,7 кг) суспендируют в н-пропаноле (16 л), и смесьперегоняют до тех пор, пока температура не достигнет 93 С, Этим способом получают раствор дигидрохлорида3-1,2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси) фенил 3-6- гид рази нпи рида зина (1,95 кг) в н-пропаноле (10 л). К профильтрованному .раствору прибавляют воду (0,5 л), смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество, которое выкристаллизовывается, собирают, тщательно промывают н-пропанолом и сушат при 90 ОС придавлении 0,5 мм рт.ст и помещают напротивень в атмосфере невысушенного воздуха для обеспечения полного превращения моногидрата дигидрохлорида (1,94 кг), плавящегося при 163-166 С,П р и м е р 5. Смесь из гидразин- %гидрата (6 й гидразина; 131 кг) и рацемического гидрохлорида 3-2- 3- "трет-бутиламино-оксипропокси Фенил-б-хлорпиридазина (30 кг) нагревают при температуре кипения с обрат-Оным холодильником в течение 2,5 ц и охлаждают до 20 О С. Прибавляют дихлорметан (74 л), смесь перемешивают и слой дихлорметана отделяют. Фазу гидразина промывают двумя порциями дихлорметана (20 и 16 л) и обьединенные экстракты в дихлорметане промывают пятью порциями воды. К раствору в дихлорметане прибавляют воднуюсоляную кислоту (уд. вес 1, 18, 15, 7 кг)36н-пропанол (120 л , и смесь перегоняют до тех пор, пока температура куба не составит 93 О С. Затем смесь охлаждают до 15-20 С, перемешивают в течение 30 мин, кристаллическое твердое вещество центрифугируют и промывают н-пропанолом. Удаляют растворитель при комнатной температуре путем помещения твердого вещества в термостат с принудительной циркуляцией воздуха на 36 ц.Твердый продукт после этого просеивают через сито У 6 меш и сушат всушилке с псевдоожиженным слоем при55 С в течение 3 ц для получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3-2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил 1-6-гидразинпиридазина (27,2 кг). Содержание воды в смеси проверяютпо методу Карла Фишера до того, как раствору в н-пропаноле дадут охладиться, и в том случае, если содержание воды находится вне интервала 7-9 вес,4, его регулируют путем при бавления воды или путем прибавления н-пропанола с дальнейшей перегонкой смеси. П р и м е р 6. Рацемический 6-2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил 1-3-(2 Н)-пиридазинтион(1 г) прибавляют при перемешивании к гидразингидрату (4 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч.Раствор охлаждают до 25-30 С и при этой температуре основание 3-2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил- -гидразинпиридазина выделяется в форме масла, Прибавляют дихлорметан (10 мл) для растворения основания, органический слой отделяют и промывают водой (3 порции по 1 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют путемвыпаривания для получения основания в Форме коричневого масла. Это масло растворяют в этаноле (3 мл), прибавляют концентрированную солянуюкислоту (уд.вес 1,18; 0,48 мл;5,8 ммоль) и диэтиловый эфир (3 мл).Кристаллы отфильтровывают и сушатпутем нагревания в вакуумной печи при 90 С и давлении 0,5 мм рт.ст. в течение 16 ч, после чего кристаллам дают поглотить воду из атмосферы при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения в моногидрат дигидрохлорида, плавящегося при 156- 164 С.П р и м е р 7. Рацемическое свободное основание 3- 2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил-гидразинпиридазина, поттученное в форме масла (4,8 г; 0,014 моль) согласно примеру 6, растворяют в трет-бутаноле(10 мл) при 60 С и прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес1,18; 2,4 мл 0,024 моль), смесь нагревают до кипения и прибавляют по каплям воду до завершения растворения. Раствору дают охладиться до ООС в течение ночи, в результате чего вь 1 падают кристаллы моногидрата дигидрохлорида, которые отфильтровывают и сушат при 90 фС и давлении 05 0,5 мм рт.ст. в течение 6 ч и выдерживают в атмосфере неосущенного воздуха при комнатной температуре дляполучения моногидрата дигидрохлорида (4,0 г), плавящегося при 167- 1700 С,П р и м е р 8, Рацемическое свободное основание 3-(2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил)-6-гидразинпиридазина, полученное в форме масла согласно примеру 6, растворяютформула изобретения Источники информации Эф принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии М 830158,кл. С 07 Р /А 61 К, опублик. 1975, Составитель Ж.СергееваРедактор И.Юрковецкий Техред А. Савка Корректор М. Пожо Заказ 750/47 Тираж 747 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 3035, Москва, Ж"35, Рауаская наб., д.4/5ФевафЮФаЮф ф 1 иал ППП "ПТрИТ", г.ужгород, ул,Проектная,49 8971при нагревании в н-пропаноле (25 мл)и прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18, 2,52 мл ;0,025 моль); полученный раствор охлаждают до 20 фС и выпавшие кристаллы зотделяют путем фильтрования для получения моногидрата дигидрохлорида(3,5 г), плавящегося при 154- 160 ф С.П р и м е р 9. Рацемический полугидрат полусульфата 3-2-(3-трет-бу- втиламино-оксипропокси)фенил-гидразинпиридазина (100 мг) растворяют в 0,1 н. соляной кислоте(1,27 мл) и гексагидрат хлористогокальция (30 мг ), растворенный в минимальном количестве воды, прибавляют при комнатной температуре, Сульфат кальция удаляют путем фильтрования, раствор выпаривают при пониженном давлении для получения твердого Щостатка (101 мг), который перекристаллизовывают из н-пропанола и оставляют в контакте с неосушенным воздухом для образования моногидрата диги,дрохлорида (66 мг).Предложенный рацемический моногидрат,вигидрохлорида 3- 2-(3-трет-бу 10 10тиламино-оксипропокси)фенил 3-6-гидразинпиридазина обладает свойствомснижать кровяное давление и можетбыть применен в удобной лекарственной форме. Способ получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3- 2-(3- -трет-бутиламино-оксипропокси)фенил-б-гидразинпиридазина, о т л ич а ю щ и й с я тем, что рацемический 3-2-(3-трет-бутиламино-оксипропокси)фенил-гидраэинпиридаэин или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с 1,8-2,2 - моль-экв хлористого водорода и 1,6- 3,0 моль-эквивалентами воды, и целевой продукт выделяют в виде твердой соли.