Способ получения моносульфата 7 -2-2-аминотиазол-4 ил-2-метоксииминоацетамидо -3-триметиламмонийметил-3 цефем-4-карбоксилата

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУВЛИН ЗЬ ЗСЙСОЮЗЮА 1ить. , Ц ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕНТУ 9мпани (О Окумура 4-24 ФАТА-2-МЕТИЛАМИЛАТАщенныхата2-метГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Бристоль Мейерз Ко(72) Хадзиме Камати, Юни Такаюки Наито (ЛР)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОСУЛЬ 7- (К)-2-(2-АМИНОТИАЗОЛ-ИЛ) ТОКСИИМИНОАЦЕТАМИЦО-(ТРИМЕ МОНИИМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-КАРБОКС (57) Изобретение касается заме тиазола, в частности моносульф 7- (Х)-2-(2-аминотиазол-ил)- оксииминоацетамидо) -3- триметил аи 1 ии 1 33сЮ 4 С 07 П 501/06 501/46 нийметил) -3-цефем-карбоксилата (СТ),обладающего антибактериальной активностью, и поэтому может быть использован в медицине, Цель - созданиесоединений указанного класса с высокой активностью. Получение СТ ведутацилированием 7-амнно-триметиламинометил-цефем-карбоксилата с помощью сложного М-оксибензтриазоловогоэфира (Е)-2- 2-аминотиазол-ил 1 -2 метоксииминоуксусной кислоты. Выход617, т,пл. 228-232 С, Испытания СТпоказывают, что он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе и кРз, аегпдпоза, к которым известныйцефотаксим мало активен, а известныйцефтадизин мало активен к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Таким образом СТ имеет активностьк широкому кругу бактериальных штаммов. 1 табл.(2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-Э-(триметиламмонийметил)-3-цефем-карбоксилата формулыС я си 2-(СБЙ СОО обладающего антибактериальнои актив ностьюЦелью изобретения является создание на основе известного метода способа получения нового соединения, обладающего ценным Фармакологическим15 свойством, в частности высокой анти- бактериальной активностью.П р и м е рМоносульфат 7- (2)-2- (2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-3-(триметиламмонийметил)- 3-цефем-карбоксилата (1).а. Смесь бензгидрил-бензилиденамино-хлорметил-цефем-карбоксилата (2,012 г, 4 ммоль) и йодида калия (0,99 г, 6 ммоль) в К,И-диметилформамиде (4 мл) выдерживают в атмосфере азота в течение 45 мин. Эту смесь разбавляют толуолом (40 мл), промывают в последовательном порядке водой и разбавленным водным раствором ЗО Иа Б О и высушивают над сульфатомг г 4магния. Вводят раствор триметиламина (216 мг, 4,4 ммоль) в толуоле (4,5 мл) и смесь. выдерживают при 0- 5 С в течение 1,5 ч, Полученный в результате твердый продукт извлекают путем фильтрации. Получают йодид бензгидрил-бензилиденамино-триметиламмонийметил-цефем-карбоксилата в виде сырого порошка 2,29 г (877). 40ИК-спектр (КВг), см : 1775, 1730, 1625, 1365, 1240, 755, 695.Спектр ЯМР (диметилсульфоксид), ч./млн; 2,07 (9 Н, с, И + (СНз)з). Г . Продукт стадии а (2,29 г,3,5 ммоль) растворяют в муравьинойкислоте (2,2 мл) и подвергают обработке 15 моль НС 1 (1 мл) в течение45 мин. Эту смесь вливают в ацетон(100 мл), полученный твердый продуктизвлекают путем Фильтрации и перекристаллизовывают из смеси вода-ацетон (в соотношении 2:7,54 мл), в результате чего получают 7-амипо-гриметиламмонийметил-цефем-карбоксилата 390 мг (367 в форме монохлорогидрата), т.пл. 179-181 С (с оазложением),50 Изобретение относится к способам получения нового производного цефалоспорина, а именно моносульфата 7 ИК-спектр,:)4 (КВг), см : 1795, 1600, 1350, 1290, 1055ультрафиолетовый спектр (УВ)Ъмокс (1/15 М, рН 7, фосфатный буферный раствор) 7180 нм.Спектр ЯМР у 8 рц(Лр О) р ч в /млн э 3,28 (9 Н, с., Ю + (СНз),)ь 5 33 (1 Н д., 1 = 5,5 Гц, 6-Н), 5,56 (1 Н, д., Д : 5,5 Гц, 7-Н).6 . Раствор хлоргидрата 7-амико- триметиламмонийметил-цефем-карбоксилата (150 мг, 0,49 ммоль) в смеси тетрагидрофуран-вода (В соотношении 3:1,6 мл) нейтрализуют (конечная величина рН = 6,5-7,5) 1 моль НаОН при 0-5 С. В раствор вводят сложный М-оксибензтриазоловый эфир (2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты .(240 мг, 0,75 ммоль), 1 ерез 2,5 ч смесь подкисляют 2 моль Н 804 (рН Э) и вливают в 50 мл ацетона, Полученный осадок извлекают путем фильтрации, После перекристаллизации продукта из 2 моль Н БО получают продукт (164 мг, 613) с т.пл. 228-232 С (с разложением).ИК-спектр(КВг), см : 1795, 1675, 1640, 16 15, 1550, 1365, 1275, 1115, 1085.Ультрафиолетовый спектр (УВ),Ъц (1/15 М, рН 7, Фосфатный буферный раствор)(Я); 236 (16100),259 (16300) нм.Спектр ЯМР, й (Д 0), ч,/млн 3,28 ,(9 Н, с., 11 (СН ) , 4,22 (ЭН, с., ОСН), 5,56 (1 Н, д Т = 5 Гц, б-Н), 5,97 (1 Н, д., 3 = 5 Гц, 7-Н), 7,26 (1 Н с., Аг-Н). Полученное соединение проявляет высокую антибактериальную активность против различных грамположительных и грамотрицательных бактерий и может использоваться при лечении гызванных бактериями инфекционных заболеваний,Зля Фармакологических испытанийопределяют минимальную подавляющую инфекцию концентрацию (ЖС) ;.осредством метода двухкратных серийных агаровых разведений,:а агаре противСОО сибенэтриазоаминотиазол- сной кислоты Жне л н с-соЯ Ь сн,3 131332 штаммов испытываемых организмовшести групп.В таблице приведены данные испытаний для предлагаемого соединения 1,аизвестных соединений 1 и 1 , близкихпо структуре и промьппленных продуктов " цефотаксима и цефтаэидима, атакже средние геометрические значения минимальной подавляющей инфекциюконцентрации (М 1 С) (которые представляют данные гп чТсго) каждого из укаэанных соединений против шести группграмположительныхи грамотрицательныхбактерий наряду с защитной дозой(РЭ ) (которая представляет собой 5данные п чиччо) каждого иэ указанныхсоединений в мышах, вызываемую Е,соТТи Ряецйошопая аегдрхпояа,При испытании обнаруживается, чтоони довольно активны против как грам положительных,так и грамотрицательныхбактерий эа исключением видов Рвецйошопав и, кроме того, весьма активныпротив видов Рвецдошопав, но менееактивны против грамположительных инекоторых грамотрицательных бактерий,Из таблицы следует, что цефотаксимпроявляет высокую активность против(С+)-1 а, (С+)-1 Ь, (С-)-1 а и (С-)-1 Ъбактерий, но сравнительно низкую активность (М 1 С = 25 мкг/мл) против(С-)-111 (Рвецйошопая аегцрдпояа).И, наоборот, цефтаэидин проявляеточень хорошую активность против(С-)-111 (Рвецдошопав аегцржова), 35но менее активен против (С+)-Та,(хотя его активность против (С-)-1 аостается все еще высокой). Иэ таблицывидно, что соединение 1 проявляет 40хорошую активность против (С+)-1 а,(С+)-1 Ь, (С-)-1 а, (С-)-1 Ь и (С-)-111бактерий, но только умеренную активность против (С-)-111 Рвецйошопаяй.аегцрлпова, соединение Т менее активно относительно (С-)-Т 11 бактерий,351 4Кроме того, соединение Т показываетхорошую активность относительно каж-дой иэ грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе иРяецйошопая аегцрьпояа. Обращаясь, вчастности, к бактериям вида (С-)"1 Т 1,обнаруживается, что соединение Т примерно в два раза активнее соединения11 и более, чем в три раза активнеесоединения 1 . Кроме того, наивысшаяактивность п чегго переносится налечение п что. Таким образом,значение Р 0 мьппи относительно РяецЙошопаваегщпова показывает, чтосоединение 1 в 2,5 раза активнее соединений 1 и 1,Формула изобретения С пособ получения моносульфата 7- (2)-2-(2-аминотиаэол-ил)-2-меток" сииминоацетамидо -3-(триметиламмонийметил)-3-цефем-карбоксилата формулы3н г-сънФ нр з,3СН-Ж(СНЯ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что хлоргидрат 7-амино-триметиламинометил-цефем-карбоксилата формулы ацилируют сложным И-о ловым эфиром (2)-2-(2 ил)-2-метоксииминоукс формулы"1ЖбежФЬбд йх оЕж вбобб)Э1 Нб бне сс