Способ получения стероидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскнк Социалистических Республик)М. Кл. 18151/2 5. С 07 Ю 5/ООУ А 61 К 31/56 Государственный комнте СССР по делам изобретений и открытий1 Р 2803660/4 (33) ФР летень М 32ания 30.08.81 Опубликовано 30.0881.Дата опубликования опнс ДК 547.689,6, .07(088.8) рио Кеннеке (ФРГ) ИностранцыХельмут Даль, Эрнст Шеттле, Райнхольд 2) Авторы мэобретенн остранная Фирма(ФРГ) Заявитель СОВ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ 5 способутературе ействию с а яда в прису ра 1 )Цель изобя новых фаероидов обй на испол ции.Поставленнспособом получФормулы 1, заСтерокд общей я цель достигаеения стероидовлючающимся в тоФормулы . е ч где пунктирная линия означает возможную двойную связь,Х - водород, фтор или метилУ - водород или низшая алканоилоксигруппа,2 - водород или метил,Ч - метилен или этилиден,Кт - низший алкил или прерываемаякислородом алкильная группа;К - водород или низший алкил,тили Й 4 и кд вместе - триили тетраметиленовая группа,если У - алканоилоксигруппа,обладающих фармакологическойактивностью.Известен способ получения ацеталей стероидного типа, заключающийсяв том, что спирт подвергают взаимоСОСНТ где М,Х,У,2 - выаеу и -карбонильная 5 двойная связь наход 4,5 и необязательно группа Формулы уазанные значенигруппа, еслится в положении7,8, или ии ная шая алканоилоксигруппа, если дв30 связь находится в положении 5,7 Изобретение относится к олучения не описанных в ли тероидов общей формулы СОСН;Г ОСН т талем алифатическоготвин кислого катаЛиэатения - способ получеакологически активныхй Формулы 1, основановании известной реак 860708вергают взаимодействию с ацеталемобщей формулыВ СН(ОК) , гдей. и К имеют вышеуказанные значения,или виниловым эфиром общей форму-лы ч В,.СН = СНОВ., где й имеетвышеуказанное значение, а Н, - водород или низший алкил или вместе сК - этилен или триметилен, если Уалканоилоксигруппа, и в полученномсоединении в случае необходимостиокисляют 3 - алканоилоксигруппу содновременной изомериэацией Авдвойной связи с последующим выделением целевого продукта.Процесс проводят в присутствиикислых катализаторов таких, как хлор.ная кислота, и-толуолсульфокислотаили пятиокись фосфора, без растворителя или в инертном растворителе,например, хлорированных углеводородах, толуоле, эфире, тетрагидрофуране, диоксане, 20Температуру процесса поддерживают в интервале между -20 оС и +50 Спри использовании соединений общейформулыи от -20 С до 100 С в, случае соединений общей Формулы Ч.Стероиды общей Формулы 1 проявляют высокую противовоспалительную активность.П р и м е р 1. а) 21,63 г 3 Р 21-диацетоксис.-гидрокси-прегнен-она растворяют в 150 мл беэводно.3го метиленхлорида и 100 мл безводного Формальдегидциметилацеталя, Затемраствор охлаждают водой и вносят егов смесь полупятиокиси Фосфора35(21,6 г) и киэельгура (43 г) и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем реакционнуюсмесь Фильтруют и.остаток промываютметиленхлоридом, к Фильтрату прибавляют триэтиламин, пока рН не достигЖт 9, и концентрируют в вакууме,Остаток перекристаллизовывают иэсмеси метанол-метилен-хлорид и получают 22,68 г 3,21-диацетоксисс-метоксиметокси-прегнеи-она 45с точкой плавления 182-184 С,об) Вэлбу Эрленмейера емкостью 2 лсо стерильным питательным растворомс рН 7 в количестве 1 литра, содержащем 0,3 дрожжевого экстракта0,3 Сощ 5 Сеер 9 оцг и 0,2 крахмального сахара, засевают сухой культурой ЕачоЬвсСегца беЬубгоуепапвйТСС 13930 и при 30 С встряхиваютдва дня (175 об,/мин).В колбе Эрленмейера емкостью500 у 4 л 85 мл одинаковой питательнойсреды прививают с 10 мл выращеннойкультуры ЕачоЬвсег(цщ беЬубгодепапаои при 30 С встряхивают в течение7 ч (175 об./мин). Затем к культуре 60добавляют 5 мл стерильного раствора,0,5 г 3 Р,21-диацетоксиос-метоксиметоксипрегнен-она в диметилформамиде и встряхивают при 30 С ещео65 ч (175 об./мин), После происшедшей ферментации культуру дважды зкстрагируют 100 мл этиленхлорида, экстракт концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью хроматографии на окиси алюминия и получают 402 мл 21-гидроксис(.-метоксиметокси- -прегнен,20-диода с точкой плавления 152-153 С.П р им е р 2. а) 50 г 321-диацетоксиЫ;гидрокси-прегнен- -20-она смешивают с 50 мг безводной и-толуолсульфокислоты и 350 мл безводного метиленхлорида, охлаждают до 0 С и после добавления 10 .г меотилвинилового эфира перемешивают в течение 4 ч при 0 С. Затем добавляют триэтиламин, пока рН не достигнет 9, и концентрируют в вакууме, получают 58 г 33 21-диацетоксис(-.(1-метоксиэтокси)-5-прегнен-она в виде диастереомерной смеси с точкой плавления 80-118 С (перекристаллизованная из метанола проба плавится при 132-134 С).б) В условиях примера 1 в раствор 600 мг 3 " 21-диацетоксиД-(1-метоксиэтокси)5-прегнен-она в виде диастереомерной смеси в 5 мл диметилформамида обрабатывают культурор ЕачоЬасСегищ беНчбгооепапа АТСС 13930, перерабатывают и получают 394 мг 21-гидроксисС-(1-метокси/этокси)-4-прегнен,20-диона в видедиастереомерной смеси с точкой плавления 166-178 С,П р и м е р 3. 10 г 21-ацетоксис.-гидрокси-прегнен,20-дионасмешивают с 13 мг безводной и-толуолсульфокислоты и 130 мл безводногоо метиленхлорида, охлаждают до 0 С и после добавления 2, 3 г метилвинилового эфира перемешивают в течение 7 ч при О С. Реакционную смесь переорабатывают, как в примере 2 а, и получают 11,6 г 21-ацетоксисС-(1-метоксиэтокси)-4-прегнен,20-дйона с точкой плавления 135-150 С.П р и м е р, 4. 10 г 21-ацетоксио(.-гидрокси-прегнен,20-диона при описанных в примере За условиях обрабатывают 2,5 г этилвинилового эфира, получают 12,5 г 21-ацетоксис.-(1"этоксиэтокси)-4-прегнен- -3,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси.П р и м е р 5. 10 г 21-ацетоксиа(.-гидрокси-прегнен,20"диона при описанных в примере За условиях обрабатывают 4 г изобутилвинилового эфира, получают 13,5 г 21-ацетоксис(-(1-иэобутилоксиэтокси)-4-прегнен,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси,П р и м е р б, 1,95 г 21-ацетоксис,-гидрокси-прегнен,20- -диона смешивают с 5 мг безводной п-толуолсульфокислоты, 25 мл безводного метиленхлорида и 3,5 дигидропирана и перемешивают в течение13 ч при комнатной температуре. Перерабатывают реакционную смесь, как описано в примере За, и получают 2 г 21-ацетоксиК-(2-тетрагидропиранилокси)-4-прегнен,20-диона в виде диастереомерной смеси с точ кой плавления 185-200 С.П р,и м е р 7. 50 г 21-ацетокси- -17-гидрокси-метил-прегнен- -3,20-диона, при описанных в примере За условиях, обрабатывают 13,9 г метилвинилового эфира и получают 59 г 21-ацетокси-(1-метоксиэтокси)-6 Д;метил-прегнен,20- -диона в виде аморфной массы.П р и м е р 8. 2 г 21-ацетоксисЬгидрокси-метил-прегнен 15 -3,20-диона смешивают с 5 мг безводной и-толуолсульфокислоты и 35 мл безводного метиленхлорида и охлаждают до 0 С. Затем при перемешиваонии добавляют 0,5 г метилвииилового 20 эфира, перемешивают в течение 5 ч при ООС и еще 12 ч при комнатной температуре, перерабатывают реакционную смесь, как описано в примере За, и получают 2,1 г 21-ацетоксис. - д 5 в (1-метоксиэтокси)-16(Ь"метил-прегнен,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси.П р и м е р 9. 50 г 17 с.-гидрокси-прегнен,20-диона, при опи санных в примере За условиях, обрабатывают 15 г метилвинилового эфира и получают 51,2 г 17 о-,(1-метоксиэтокси)-4-прегнен,20-диона с точкой плавления 115-152 С. З 5П р и м е р 10, а) 50 г 3 ) 21- -диацетоксисЕ-гидрокси-прегнен- -20-она, при описанных в примере 1 а условиях, в 150 мл метиленхлорида обрабатывают 380 г ацеталя Формальдегид-бисгликольмонометилового эфира, 50 г полупятиокисью фосфора и 100 г кизельгура, получают 45,8 г 3 Ь 21- -диацетоксид (2-метоксиэтокси-метокси)-5 - прегноен-она с точкой плавления 160-161 С. 4б) При описанных в примере 1 б условиях 0,5 г 321-диацетоксис. -(2-метоксиэтокси-метокси)-4-прегнен- -20-она обрабатывают культурой Г 1 ачо. Ьасег(цщ деЬудгоцепапз ОТСС 13930 Я и получают 390 мг 21-гидроксиЪ- с- 2-метоксиэтокси-метокси -4-прегнен,20-диона в виде стекловидной массы.П р и м е р 11, 3 г 17 с(;гидрокси--19-нор-прегнен,20-диона суспендируют в 75 мл Формальдегиддиметилацеталя, охлаждают в ледяной бане и порциями смешивают со смесью 7,5 г кизельгура и 4,5 г полупятиокиси фосфора. Через 3 ч смесь 66 фильтруют и рН фильтрата с помощью триэтиламина доводят до 9. После отгонки растворителя в вакууме получают масло, которое хроматографируют на силикагеле со смесью толуол-этил ацетат, получают 1,48 г 17 с;метоксиметокси-нор-прегнен,20-диона, который после перекристаллизации изо метанола плавится при 120 С.П р и м е р 12, 5 г 17 с(.-окси- -нор-ирегнен,20-диона при условиях, описанных в примере 1 а, подвергают реакцию обмеНа с формальдегидом и получают 17 о(.-этоксиметокси- -19-нор-прегнен,20-уион с температурой плавления 69-71 С.П р и м е р 13. 5 г 17 с;окси- -нор-прегнеи,20-диона при условиях, описанных в примере 1 а, подвергают реакции обмена с формальдегиддипропилацетатом, обрабатывают и получают 17 с 6-пропоксиметокси-нор- -4-прегнен,20-дион с температурой плавления 97-99" С.П р и м е р 14. 50 г 21-этоксип-окси-прегнен,20-диона суспендируют с 600 мл формальдегиддиэтилацетата и 600 мл метиленхлорида и охлаждают до температуры миОнус ЗОО- минус 40 С, При перемешивании вносят смесь 75 г пятиокиси фосфора и 150 г кизельгура, затем перемешивают 30 ч при минус 30 С. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. После отгонки растворителя повторно перегоняют с метанолом и остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 35,9 г 21-ацетоксис-этоксиметокси-прегнен,20- -диона, который после повторной перекристаллизации имеет температуору плавления 137-139 С.П р и м е р 15. 25 г 21-ацетокси -17 с(;окси-прегнен,20-диона суспендируют с 200 мл формальдегиддинропилацетата и 320 мл .метиленхлорида, затем охлаждают до минус 20 С.о При перемешивании вносят смесь 49,3 г пятиокиси фосфора и 97 г кизельгура, после чего перемешивают 22 ч при минус 20 С. Раствор фильторуют и нейтрализуют триэтиламином. Метиленхлорид отгоняют в вакууме и Фазу, содержащую формальдегиддипропилацетат, сливают от выделившегося масла. После отгонки дополнительного количества растворителя в вакууме получают 19 г кристаллического 21- -ацетоксиИ;пропоксиметокси- -прегнен,20-диона с температурой плавления 145-147 С.П р и м е р 16, 50 г 21-ацетоксис;окси-.4-прегнен-З;20-диона суспендируют с 500 мл формальдегиддибутилацеталя и 500 мл метиленхлорида, затем охлаждают до минус 354 С. При перемешивании вносят смесь 74 г пятиокиси фосфора и 150 г кизельгура, после чего перемешивают 30 ч при минус 35 С. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. Метиленхлорид отгоняют в вакууме и Фазу, содержащую Формальдегиддибутилацеталь, выливают отвыделившегося масла. После отгонкидополнительного количества растворителя в вакууме получают 38,7 гкристаллического 21-ацетоксип-бутиксиметокси-прегнен,20-дионас температурой плавления 123,5124,5 С.П р и м е р 17. 10,6 г 21-ацетокси-бс-фтор.-окси-прегнен,20-диона растворяют в 265 мл метиленхлорида и 47,7 мл формальдегиддиметилацеталя, добавляют порциямисмесь 7,95 г пятиокиси Фосфора и15 г кизельгура и перемешивают смесь90 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор Фильтруюти смешивают с 2,1 мл триэтиламина,Растворитель отгоняют и остатокперекристаллизовывают из метанола,получают 7,6 г 21-ацетоксиЫ;фторс;метоксиметокси-прегнен,20-диона с температурой плавления161-167 С,Приме р 18. а) 43 г 3,21-диацетоксис-окси-метил-прегнен-она растворяют в 800 млформальдегид-диметилацеталя и охлаждают до минус 15 С. Вносят отдельныоми порциями смесь 43 г пятиокисифосфора и 86 г кизельгура и перемешивают смесь 15 ч при температуреоколо минус 15 С, Раствор Фильтруют,нейтрализуют триэтиламином и растворитель отгоняют в вакууме. Остатокперекристаллизовывают из метанолаи получают 31,5 г 3,21-диацетоксис-метоксиметокси-метил-прегнен-она с температуройплавления 117-118 С.б) Г 1 ачоЬасСегцщ ОеЬудгодепапвОТСС 13930 выращивают, как указанов примере 1 б и Ферментируют. Через6 ч добавляют к культуре 4 мл стерильного раствора 0,2 г 3,21-диацетоксис-метоксиметокси-метил-прегнен-она в диметилФормамиде и встряхивают дополнительно 65 ч.После последующей ферментациикультуру обрабатывают, как описанов примере 1 б, и получают 163 мг21-оксис.-метокси-метокси-метил-прегнен,20-диона с температурой плавления 126/128-129 С.П р и м е р 19. 29,1 г 21-ацетокси-б-хлорс-окси,6-прегнадиен.-3,20-диона растворяют в 730 мл метиленхлорида и 131 мл формальдегиддиметилацеталя. Добавляют порциямисмесь 22,12 г пятиокиси фосфора и44 г кизельгура и смесь перемешивают 2,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор фильтру"ют и смешивают с 5,8 мл триэтиламина. Растворитель отгоняют и остатокперекристаллиэовывают из метанолапри добавлении активированного угляи 1-ного триэтиламина, получают15,6 г 21-ацетокси-б-хлорс-метокиметокси,6-прегнадиен,20-дионас температурой плавления 183-186 С.П р и м е р 20. а) 38,85 г 21-ацетоксис-окси-прегнен,20-диона смешивают с 235 г формальдегиддиизопропилацеталя и 500 мл метиленхлорида и охлаждают до минус 20 С.При перемешивании вносят смесь 75 гпятиокиси фосфора и 150 г кизельгураи перемешивают 20 ч при минус 20 С.Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и значение рН доводят до9 путем добавления триэтиламина.Растворитель отгоняют в вакууме иостаток переносят в метиленхлорид.Раствор промывают насыщенным наполо вину раствором хлористого натрия,высушивают сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, отсасывают через кизельгур и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографи руют на кизельгуре смесью толуолас этилацетатом, получают 35,8 г21-ацетоксисС-изопропоксиметокси-прегнен,20-диона, который после кристаллизации с пентаном имеет 25 температуру плавания 111-117 С,о Формула изобретения Способ получения стероидов общейформулы 1СОСН;ГОСНОВЧ Х где пунктирная линия оэначает возмож 40 ную двойную связь,Х - водород, фтор или метил,У - водород или низшая адканоилоксигруппа,2 - водород или метил,45 Ч - метилен или этилиден,й - низший алкил или перерывамая кислородом алкильнаягруппа,й 2- водород или низший алкил,50 или й и й- вместе - три- или тетраметиленоваягруппа;если У -алканоилоксигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чстероид общей Формулы 5СОЩОК е то Х860708 СоставительТ.ЛевашоваТехред .Т,Маточка Корректор С.Шекмар Редактор Е.Лушникова Заказ 7596/32 Тираж 397 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035, москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал НПП фПатентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4к - карбонильная группа, еслидвойная связь находится в положении4,5 и необязательно 7,8, или У группа формулы ЙО "Н, где й - низшая алканонлоксигруппа, если двойная связь находится в положении 5,71 ) подвергают взаимодействию с ацеталем общей формулы 1 й 1 СН(Ой ), где й 4 и й имеют выаеукаэанные значения, или виниловым эфиром общей формулы 1 Ч й 4 СНСНОй, где й 1 имеет выаеукаэанное значение, а йя - водород или низший алкил или вместе сй - этилен или триметилен, если Уалканоилоксигруппа, и в полученномсоединении в случае необходимостиокисляют 3 Р -алканоилоксигрупп содновременной иэомеризацией Ьдвойной связи с последующим выделением целевого продукта. Источники информации,р принятые во внимание при экспертизе1. физер Л., Фиэер М. Стероиды.И., 1974, с. 322-323.