Способ получения дитиенилалкиламинов или их солей

О П И-С-АИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Свюз Советсиык Соц 1 иапыстычесиик Республик(51) М. Кд,О 07 0 333/24//А 61 К 31/38 Государственный комитет СССР ио дедам и и 1 оретений и открьтий(72) Авторы Иностранцыизобретения Аксель Клееманн, Ингомар Нуберт, фритц Штроман и Клаус Тимер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИТИЕ 1 ИЛЯЛКИЛЛИИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙЯ 1 к Изобретение относится к новому способу получения дитиенилалкиламинов общей формулыа;ъ-;-В - А 1 К Ю 1 тт" где Я и В вместе в ГРУппа С(ОН)-СНили ,С:СН-;- неразветвленныйили разветвленныйС, -С 5 -алкил;1 - нераэветвленныйили разветвленныйС -С -алкил1 6или группа общей Формулыок, - 0 Н (К 1-СН - (ОН) (а)20 где Р - водород или С 1 -С 4 -алкил;Р 1 - водород или С 2 - С -ацил,или группа -ИНт означает группу формулы- Ю 11 - Н (Й25 где Р - неэамещенный или замещенный2одной, двумя или тремя метоксигруппами фенил или бензил, ЗО или их солей, которые обладаютБиологической активностью и поэтомумогут найти применение в медицине.Известен один способ получения дитиенильных производных общей Формулы- А -сьВСН 2 - - а -С / 41- Н тК, Н 2 Зь 5где оба тиенильных остатка могутбыть замещены одним или более низшими алкилами, мостик А-В - группа,С(ОН)-СН - или ,С=СН,атом водорода у В - или СН -груп 2пы может замешаться низшим алкилом;Рти Р 2 - водород или низший алкил;,Р - водород или оксигруппа;Р 4 и Р 6 - водород, галоид, оксигруппа, низший алкил, низший галогенированный алкил или низш-я алкоксигруппа,заключающийся вовзаимодействии тиенилмагнийгалогенида с соответствующимкетоном,Выход целевых продуктов не превышает 8111 .Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта, 1(роме того, по такому способу гслучают относительно ограниченное ксличество целевых продуктов.Целью изобретения является новьшение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов,Предлагается способ получениядитиенилалкиламинов формулы 1 или ихсолей, заключающийся в том, чтс соответствуощий тиениллитий подвергаютвзаимодействию с соединением общейФормулыО0- СПр - .А 1 К-Ла 1 (Л),где А 11 имеет вышеуказанные значения,2 - хлор, бром, йод низшаяаЛКОкСИ- ИЛИ ТИЕилгруппс.,На) - хлор, бром или йод,в смеси растворителей, состоящей изпростого насыщенного эфира и насыщецИОГО углеводО 1 Ода, и/или монО- или 20д-С -С, -алкилбезола, при температуре (-50) в (-80)С и полученное при этомсоединение общей ФормулыОН(Б)й 1 А 1 И.-Хгде А 1)с. имеет вышеуказанные значениясРхщХ - хлор, бром или йодОбрабатывают амином Общей ФОрмулы (Р/)Н 1 Н 7,где У и группа -1 НУ имеют вышеуказанные значения,с последующим выделением целевогопродукта и в случае необходимости дегидратаций последнего до целевого соЕдИНЕНИя ОбщЕй ФОрМуЛЫ 1, ГдЕ сп И Ввместе Означают группу ,С=СН-, и выделением целевого продукта в свобод ОНОМ ВИДЕ ИЛИ В Виде СОЛИ, исПОлЬЗуЯдля этого такие кислоты, как соляная,малеиновая и др.Выход целевого продукта 15-90,43.Отличительным признаком способа:является то, что взаимодействию стиениллитием подвергают соединениеФормулы Й с последующей обработкойполученного при этом соединенияформулы б амином Формулыу,П р и м е р 1, С 1,1-Дитиенил-(3)-1-оксипропил-(3) - С 1-Окси-(п-оксифенил)-пропил-(2) -амин.25 г (0,15 моль) и-окси-нор-эфедрина, 22,5 мл триэтиламина и 45 с 5 г(0,15 моль) 1,1-дитиенил-(3)-3-бром в 55пропанола-(1) нагревают в 80 мл диОксана при перемешивании в течение8 ч при 100 ОС. Затем смесь упариваютзначтеьой Сепени во вращаощемся испарителе, остаток смешиваю. с г,150 мл воды и трижды встряхиваюткаждый раз с 100 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстрактывысушивают сульфатом магния. Черезнесколько часов при ОоС выкристал- с ЛИЗОВЫВаЕТСЯ Сспсабе ОКРаШЕННОЕ ВЕЩЕство, которое перекристаллцзовываютсацетоца. Получают 15 г бесцветного кристаплическоО ве тества, т,пл.174-175 Г,Для получения кислой малеиновокислой соли взмучивают 5,0 г основанияв 30 мл этилацетос.а. После добавления1,5 г малеиновой кислоты получаютГРОЗРачный 1 съствОР кОтОРый начинаютсмешивать с диэтиловым эфиром до ясно различимого наицающегося помутнения. После выдержки в течение12 ч отсасывают кристаллизат, промывают этилацетатом и высушивают.Получают 4,0 г ки лоЙ малеиновокислойсоли, т,пл. 198-109 С,Получение исходного вещества1, 1-дитиецил- (3)- 3-бсомпропа;ела-(1 ).В четырехгорло, колбе Объемом1,5 л,снабже ной ацельнОЙ воронкой,сушильной трубкой,. мешалкой, термометром и трубкой для подачи азота,Охлаждают в атмосфере азота 300 млабсолютного диизо:;ропилоього эфира вохлаждающей ванне, используя смесьметанола с твердой углекислотой. Вовремя охлаждения добавляют 15-цыйраствор 335,2 мл н-бутиллития в гексане (0,55 моль); при этом эФирохлаждают до - 75 оС. Затем грикапываютв течение 90 мин раствор 81,5 г3-бромтисфена (0,5 моль в 100 млабсолютного диизопрогилозегс эфира стаким расчетом, чтобы температураце превышала -70 ОС, После этого выдер.живают реакционную смесь ь течение1 ч при ( - 70) в ( - 75) С для допол 1 Ительного ПрОТЕКаиия реаКцин. ДалЕЕдобавляют по каплям в течение 90 минраствор 36,2 г этилового эфира Ь -бромпропионовой кисло-ы (0,2 моль) в60 мл абсолютного днизопропиловогоэфира так, чтобы .гемпература не превыша:.а -70 ОС. После этого смесь выдерживают 4 ч для дальнейшего прохождения реакции. Затем удаля.ст охлаж -дающую ванну и реакционную смесьрастворяют в 160 мл води. Температура повышается до -20 ОС. Далее перемешивают еще некоторое время, пока температура не повысится до ООС,после чего Отделяют органическуюфазу, высушивают сульфатом магния,фильтруот и все легкокипящие вещества отгоняют в вакууме, во вращающемся испарителе, В остатке получаютсветлое масло, Выход 54 г (96,считая а сложный эфир бромпропионовОЙкислоты)Так ке получают 1,1-дитиенил-(3) --1-окси-бромбутана в 80 мл диизопропилового эфира оставляют стоять 3 дня при комнатной температуре.Кристаллический продукт отсасывают, промывают эфиром, высушивают, взмучивают в воде, отсасывают, промывают и высушивают. Выход сырого продукта 24,4 г (61, ЗЪ).8 г (0,02 моль) сырого основания растворяют в 50 мл ацетона. После добавления ацетонового раствора, содержащего 2,32 г (0,02 моль) малеиновой кислоты, подогревания и фильтрования добавляют эфир до начинающегося помутнения. Через короткое время кристаллизуется вещество, которое Таблица 1 Соединение формулы 1- НУСоль Растворитель,из которогоперекристаллизовываютсоль Температраплавлениясоли илиоснования, С Выход, Ъ Малеат 51,0 Бис-кислаямалеиновокислая соль То же 186-187 45,0 То же 39,9 С 1КН - СЪ 154-155 23,0 Малеат Ацетон С Н.Х . С3С . Иалеат Метанол 204-206 31,5 165-166(основание) 42,0 То же Соединения, приведенные в табл.1 получают по следующей методике.0,1 моль 1,1-дитиенил-(3)-З-бромпропанол-(1), 0,11 моль триэтиламина и 0,1 моль первичного или вторичного амина (см.колонку 2 табл.1) нагревают в 60 мл диизопропилового эфира примерно 12-13 ч при перемешивании и действии обратного холодильника. После охлаждения отсасывают кристаллы, промывают их диизопропиловым эфиром и высушивают. Затем взмучивают в воде, отсасывают, промывают водой, высушивают, перекристаллизоСН 0ОСПж -отсасывают, промывают смесью ацетон- эфир (1:1) и высушивают. Выход 8,3 г (81), т.пл. малеата 110-111"С.П р и м е р 3, 1,1-Дитиенил-(3) - -1-окси-4-(3-метоксифенил)-пиперазино)-бутан. Это соединение получают аналогично примеру 2, применяя 0,1 моль 4- в (3-метоксифенил)-пиперазина. Температура плавления малеата 149-150 О С, выход 94.П р и м е р 4. Получение других (1,1-дитиенил-(3)-1-оксипропил-(3 - -аминов формулы(значения -НУ приведены в табл.1) Этанол-эфир 140-141 Метанол-эфир 130-131 вывают и получают, как указано впримере 1, в данном случае соль малеиновой кислоты.П р и м е р 5. 1,1-Дитиенил-(3)- -1-пропенил-(3)- 1-окси-(и-оксифенил)-пропил-(2)1 -амин.23 г (0,15 моль) п-окси-нор-эфедрина, 22,5 мл триэтиламина и 45,5 г 60 (0,15 моль) 1,1-дитиенил-(3)-З-бромпропанола-(1) нагревают в 80 млдиоксана при перемешивании 8 ч при100 ОС. Затем смесь в значительнойстепени упаривают во вращающемся ис .парителе и сиропообразный остаток747426 дважды обрабатывают порциями по250 мл диэтилового эфира. Объединенныеэфирные растворы подкисляют изопропанольным раствором хлористого водоро.да, причем высаживается высоковязкийпродукт. После оливания растворителяостаток переносят в 100 мл эталона,нагревают 10 мин при кипении и действии обратного холодильника, затемконцентрируют раствор во вращающемсяиспарителе. Остаток растворяют в100 мл теплого ацетона, причем после Таблица 2 Соль Растворитель,из которогоперекристаллизовываютсоль Температураглавлениясоли, С Выход,%(-О 90,4 244-245 СН 2 НС 8 Метанол 220(разл,) 63,0 СН 2 НСГ То же СН 2 2 НС 1 Изопропанол-".61(СН 2 ) НСР То же 210-211 ОН Соединение формулы 1 К ( - Сц - ОСН г Сн о ОСц Сц О и-й Н,/НСО ОСН,НН-СЦ 2 МН - СН ОСц СН 5охлаждения медленно выкристаллизовывается вещество, После перекристаллизации из изопропанола получают соединение в виде хлористоводородной солив виде бесцветных кристаллов. Выход 10,2 г, т.пл. гидрохлорида138-140 С,П р и м е р 6, Получение 1,1-дитиенил-(3)-алкен-(1)-ила:,;инов формулы 1 (значения -КНУ и А)х см. втабл,2),747426 Продолжение табл.2 Соеди Растворит иэ которо пере;.рист лизовываю соль СН) 2 НС 1 Метанол-эФир 255-256(разл.) 225-226 (раэл.) 1 ) 2 НС 1 Метанол й.- 1ЭН Нц 1 0)1 (СН, ) НСГ Метанол-:-фир2 ЪН. 7-1 15 и замещенный и тремя метнил или бенмещенный й, двумя гоупп ми Приведенные в табл,2 соединенияполучают по следующей методике,0,1 моль соответствующего аминарастворяют в 50 мл метанола и смешивают с 10-ным избытком по сравнению с необходимым для образования соли количеством хлористого водорода,раствОренного в изопропаноле приконцентрации 5-7 моль/л. Реакционнуюсмесь нагревают " 20-30 мин при дейст"вии обратного холодильника. Послеохлаждения соединения выкристаллизовываются многократно, Если это явление не происходит,. то к раствор, добавляют столько эфира, пока не наступит остающееся, помутнение. При этомпродукт выделяется в большинстве случаев в кристаллическом виде,ПредпОчтительными растворителямидля перекристаллизации являются метанол, этанол и изопропанол.Формула изобретенияСпособ получения дитиенилалкиламинов общей формулыА у.В 1 "ь е,З-ЖВ. ИИУгде А и В вместе - группа ;С(ОН)-СНили ;С=СН-;А 1 1 с - нераэветвленныйили разветвленный-алкил г не од ок зилих солчторасширдукто:й подвнием оЭ: ичающиышения вы мента цел ствующий тие аимодействию улы т ь илиситехода ивых прониллитсоедине поворти ения ассоотвергаютбщей фо ма 1 Ш) занные значения; од, низшая алкок ли йод,состояще эфира и на и/или мон при темп полученное формулы(;У 1 ОФИ - АЗХ-Х выш бро мин де С-С 6 нераз или р С-Сб рмулы ые него форм гр п Д) 4 -алкил;дород или С- дОрод или С 2па -ЙНУ означ информации,ие при экспертизеР 457221,26.04.69 (прото-: ники нима СССР 3/24 Истопринятые во1. Патенткл. С0 3тип) . Э 1 ИИПИ акаэ 3989/5Патент,одпис илиал ППП ли группа общей фо -6 и (а 1-6 ищ 1-( е К - во СК - во С 6илй група.щей формуль-И -В У),где А 1 с имеет вышеука7. - хлор, бром, йс.,.- Лли тиенилгруппаНа 1 хлор, бром5 в смеси растворителейпростого насыщенногощенного углеводорода,ди-" - -ачкилбенолатуре (- 50) - (-80) С иО этом соединение общейИ 1 А 1имеет еу значения Х - хлор, мбатывают а омНИНУ,У и группа-МНУ имеют вышеуказанзначения, с последующим выделе- целевого продукта и в случае ходимости дегидратацией последдо целевого соединения общей улы 1, где А и В вместе означают пу ; С=СН-, и выделением целевого укта в свободном виде или в виоли. ужгород, ул. Проектная