Способ получения производных простых фениловых эфиров

Союз СоввтскнзСоцналнстнчвсюаРеспублнк и 1980616 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАЮЙ 7 УОпублииовано 07, Дата опубликова УДК 547. 27. 07(088.8 )ния описания 07.12,8 72) Авторы изобретения ИностранцыЛайош Тольдь и (ВНР) Йожеф Рай е предприятиеВедьесети ДьяНР) Иностра"Алкалои 7) Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫ ПРОСТЫХ ФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ-С-алкилом фенилпа, ацилоксигруппаерода, замещенная изиологическои акбыть также испольполупродуктов в си лфенокси )-2-аминоего антиаритмичес 20 основан нд из вания оксисо- оответствующефонилокси- или одного 113 Изобретение относится к способу олучения новых производных просты ениловых эфиров общей Формулы:Сд,где и - С-С-алкпа, замещенная Ссульфонилоксигрупс 1-4 атомами углхлором,которые обладают фтивностью и могутзованы в качестветезе 1-(2,6-диметипропана, проявляющкое действие.Предложенный способвестной реакции ацилироединения с получениемго ацилокси-, алкилсуларилсульфонилоксипроиз Целью изобретения является разработка способа получения соединений об" щей формулы (1), промежуточных про" дуктов в синтезе 1-(2,6-диметилфенок" си )-2-аминопропана, последний при их использовании получают с более высоким выходом (94,8 вместо 443- 51,5) и по более простой технологии по сравнению с известным способом (;21Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы ( 1), заключающемуся в том, что 1-(2,6-диметилфенокси)-2-оксипропан подвергают взаимодействию с хлоридом соответствующей кислоты в пиридине или в присутствии триэтиламина и дихлорэтане при 0-50 оС.Целевой продукт получают с выходом 98-99,1 ЖП р и м е р 1. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-оксипропан.12,2 г (0,1 моль) 2;6-диметилфенола растворяют в растворе 4,2 г (0,105 моль) гидроокиси натрия в 20 мп воды. К полученному раствору добавля6с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1, проявление о-толуидином после хлорирования).Результаты элементного анализа.Рассчитано, 3: С 64,64; Н 6,63;9,59СзНд 50, мол. в. = 33442.Найдено, 3: С 64,84; Н 6,86; 5 986.П р и м е р 3. 1-(2,6-Диметилфенокси)-2-метилсульфонилоксипропан,Процесс проводят по примеру 2, с той только разницей, что в раствору 1-(2,6-диметилфенокси)-2-оксипропана в пиридине прибавляют по каплям метилсульфонилхлорид. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. В результате получают 12,8 г (99,13 ) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-метансульфонилоксипропана в виде сиропообразного вязкого вещества. Этот сырой продукт может быть непосредственно, без очистки, использован для получения азида, Г = =0,8 (хроматография на слое силикагеля марки Иегс 1 толщиной О, 1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1, проявление о-толуидином после хлорирования).Результаты элементного анализа.Рассчитано, 3: С 55,78; Н 7,02;5 12,41.С НО, ; мол, в, = 258,33Найдено, 3; С 56,20; Н 7,52;5 12,14. П р и и е р 2. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2- (4-метилфенилсульфонилокси )- -пропан.9,0 г (0,05 моль) сырого 1-(2,630-диметилфенокси)-2-оксипропана, полу- ценного по способу, описанному в примере 1, растворяют в 50 мл сухого пиридина, после чего к раствору добавляют небольшими порциями, при охлаждении льдом, 19,0 г (0,1 моль ) толуолсульфонилхлорида. В процессе добавления необходимо следить, чтобы темпе" ратура смеси не превышала 10 С. После окончания добавления охлаждающую40баню удаляют, давая подняться температуре смеси до 20-25 ОС. При этой температуре перемешивают ее в течение часа. В конце реакции смесь выливают на 100 г измельченного льда, а затем экстрагируют 200 мл бензола. Бензоль.45ный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из 20 млизопропанола. В результате получают 16,5 г 1-(2,6-диметилфенокси)-2-(4- -детилфенилсульфонилокси)-пропана с т. пл. 63-64 ОС. Сырой продукт плавящийся при 59-61 С, может быть непосредственно, без очистки использован для получения азида (см. пример 9), 8=0,8 (хроматография на слое силикагеля марки Мегс 1 толщиной 0,1-0,3 мм П р и м е р 4. 1-(2,6-Диметилфенокси)-2-трихлорацетилоксипропан.Проводят те же операции, что и в примере 2, с той разницей, что к раствору 1-(2,6-диметилфенокси)-2 - оксипропана в пиоидине добавляют по каплям 18,1 г (О; 1 моль ) трихлорацетилхлорида. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. В результате получают 16,1 г (98,94) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-трихлорацетилоксипропана в виде маслянистой жидкости, которую без предварительной очистки можно использовать для получения азида. Продукт может быть очищен путем диЧ- тияляции, т. кип. 146 С (0,4 мм рт. ст), В=0,88 (хроматография на слое силикагеля марки Иегс 1 толщиной О, 1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 6;1 проявление о-толуидином после хлорирования).Результаты элементного анализа.Рассчитанор 3: С 47,95; Н 4,64; СЭ 32,67С 1 з Н С РЗО з, мол. в. =325,62. 3 98061 ют 25 мл этанола и 8,7 г (0,15 моль) окиси пропилена и смесь перемешивают при 60 С 12 ч. Затеи смесь охлаждаюто1 добавляют к ней 200 мл бензола и200 мл воды и органическую фазу отделяют, Водную фазу обрабатывают 200 мл бензола. Бензольные вытяжки обьединя.ют, промывают 200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме (40 мм рт. ст ) на 10 паровой бане, В результате получают 14,6 г (81/) маслянистой жидкости. Полученный сырой продукт можно непосредственно использовать в реакциях ацилирования (см, нижеприведенные примеры ).5 Сырой 1-(2,6-диметилфенокси )-2-оксипропан может быть очищен дистилляцией, т, кип, 84 ОС; 8=0,5 (хроматография на слое силикагеля марки МегсК толщиной 0,1-0,5 мм с помощью смеси 20 бензола и пиридина в соотношении 6:1 ),Результаты элементного анализа.Рассчитано, : С 7330; Н 8,95 С, Н,О : мол, в, = 180,24Найдено, 3: С 73,60; Н 9,07, 25980616 5Найдено, 3: С 45,12; Н 4,92; СР 32,48.П р и м е р 5, 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфонилокси)-пропан. 511,1 г (0,11 моль) триэтиламина добавляют к раствору 9,0 г (0,05 моль) сырого 1-(2,б-диметилфенокси)-2-оксипропана, полученного по способу, описанному в примере 1, в 100 мл дихлорО этана. Раствор перемешивают при охлаждении льдом, а затем к нему добавляют по каплям раствор 19,0 г (0,1 моль) толуолсульфонилхлорида в 50 мл сухого дихлорэтана. После окончания добавле ния указанного раствора охлаждающую баню удаляют, давая подняться температуре смеси до 20-25 С, и перемешивают при этой температуре в течение цаса, После окончания реакции смесь вылива ют на измельченный лед и разделяют водную и органическую фазы. Дихлорэтановый слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в ва. кууме досухаКристаллический остаток 25 перекристаллизовывают по примеру 2, в результате чего получают 16,55 г (98,93) 1-(2,б-диметилфенокси)-2-(4- -метилфенилсульфонилокси)-пропана с т. пл. 58-61 С; Указанное соединение Зо идентично соединению, полученному по примеру 2.П р и м е р 6. Работают аналогично примеру 2, но применяют 10 мл пиридина, добавляют при комнатной тем- З 5 пературе тозилхлорид и размешивают реакционную смесь 5 ч при 50 ОС. Смесь обрабатывают. Получают 16,45 г (98,43 ) 1-(2,б-диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфокси )-пропана, который пла вится при 59-,61 С и идентичен продукту согласно примеру 2.П р и м е р 7. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-изобутилоксикарбонилпропан.45 Работают по способу, описанному в примере 2, с той разницей, что к 1-(2,6- -диметилфенокси )-2-оксипропану в пиридине по каплям прибавляют 10,6 г (.О, 1 моль )хлорида изомаслянойкислоты. Реакционную смесь далее обрабатывают по способу, описанному в примере 2, Получают 12,25 г (97, 9 ) сырого маслянистого 1-(2,6-диметилфенокси)- -2-изобутилоксикарбонилпропана. Просю 55 дукт достаточно чист для немедленнои последующей обработки. Он может быть очищен посредством перегонки, Точка кипения 104 С/0,3 мм рт. ст. Результаты элементного анализа.Рассчитано, Ф: С 71 97 Н 8,86.СНрОэ, мол. в.=250,33.Найдено, Ж: С 72,08; Н 9,03.П .р и м е р 8. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-фенилсульфонилоксипропан.9,0 г (0,05 моль ) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-оксипропана, полученного по примеру 1, растворяют в20 мл безводного пиридина. Реакционную смесь при комнатной температуреразбавляют 9,18 г (0,052 моль) хлорида бензолсульфокислоты и затем 5 чпомешивают в водяной бане,при 50 С.После охлаждения к смеси добавляют50 мл воды и 300 мл бензола, а затемотделяют органическую фазу. Бенэольный раствор промывают в 200 мл воды,высушивают при помощи сульфата нат"рия и досуха выпаривают. Получают15,6 г (9753 ) медленно застывающего1-2,б-диметилфеноксипропана. Продуктможет быть тотчас же подвергнут дальнейшей переработке в азид. После перекристаллизации из изопропанола выплавляется продукт при 61-63 ОС.Результаты элементного анализа.Рассчитано, 3: С 63,72; Н 6,295 10,01,СН фО, мол. в. = 320,40.Найдено, Ж: С 63,61 р Н 6,499,9,87.Данные ИК- и протонных /Н/ЯИР-спек"тров подтверждают структуру производных простого фенилового эфира,П р и м е р 9. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-азидпропан.8,36 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6- -диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфонилокси) пропана растворяет в 50 мл монометилового эфира этиленгликоля, после чего к нему добавляют раствор 325 г (0,05 моль ) азида натрия в 15 мл воды и кипятят образующуюся смесь с обратным холодильником 5 ч. Смесь затем охлаждают, смешивают с 100 мл воды и 100 мл хлороформа и ор" ганическую фазу отделяют. Хлороформенный раствор промывают 200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают на паровой бане досуха в вакууме (40-60 мм рт. ст. ), В результате получают 4,6 г (89,6 ) сырого 1-(2,6- -диметилфенокси )-2-аэидопропана, который можно непосредственно, без предварительной очистки, использовать для осуществления способа, описанного в примере 4. При необходимости продукт9806 может быть очищен дистилляцией, т. кип.106 С при 0,7 мм рт. ст Р=0,75 (хроматография на слое силикагеля марки Иегс 1 толщиной 0,1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 5;1, проявление о-толуидином после хлорирования ).П р и м е р 1 О. Гидрохлорид 1-(2,6- -диметилфенокси )-2-аминопропана.1 г палладиевого катализатора на 1 О древесном угле добавляют к раствору 4,1 г (0,02 моль) сырого .1-(2,б-диметилфенокси)-2-азидопропана, полученного по примеру 9, в 100 мл этанола. . Гидрирование осуществляют путем мед ленного, непрерывного пропускания пузырьков водорода через встряхиваемую колбу в течение 5 ч при температуре содержимого колбы 20-25 С. Ход реак 0ции контролируют с помощью хромато- М графии на слое силикагеля марки Иегс 1 с толщиной 0,1-0,3 мм с использованием смеси бензола и пиридина в соотношении 6: 1. Пятна проявляли о-толуидином после хлорирования. гзПосле окончания реакции катализа-, тор отфильтровывают и промывают небольшим количеством 70-ного водного раствора этанола. Фильтрат подкисляют, до рН=1 концентрированной соляной кис- щ лотой и затем упаривают на паровой бане в вакууме (40 мм рт. ст.) досуха.В результате полуцают 4,4 г сырого кристаллического 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропангидрохлорида (100 от теоретического выхода). Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшей обработке двумя способами:1. Гидрохлорид растворяют при нагревании в 10 мл изопропанола и раст в вор фильтруют. Фильтрат обрабатывают при температуре около 40 С при помощи 50 мл диэтилового эфира, После кратковременной выдержки продукт полуца 1 ют в чистой кристаллической форме. ;Раствор охлаждают во льду и после этого фильтруют, Кристаллы промывают небольшим количеством диэтилового эфира и после этого сушат. Выход гидрохлорида составляет 34 г (78,83), т. пл. 201-203 С.2. 4,4 г кристаллического сырого продукта растворяют в 10 мл воды. Раствор подщелачивают при помощи 5 н. раствора гидрата окиси натрия и встряхивают с двумя порциями бензола поВНИИПИ Заказ 9395/50 16 8,20 мл. Бензольный раствор сушат и выпаривают. При этом получают 3,0 г(83,71 ) сырого основания, которое очищают путем дистилляции. Выход чистого основания 2,8 г (78,1 г ), т. кип.80 С при 0,2 мм рт. ст. Выход гидрохлорида 3,6 г (83,7), т.пл.201-203 С,4,1 г (0,02 моль) 1-(2,б-диметилфенокси )-2-азидопропана растворяют в,30 мл этанола. При размешивании прикомнатной температуре по каплям добавляют 1,5 г боргидрида натрия в40 мл этанола. Реакционную смесь размешивают 3 ц, затем подкисляют 20 ной соляной кислотой и упаривают ввакууме досуха. Остаток растворяют вводе, раствор экстрагируют встряхиванием с эфиром. Водную Фазу. доводят403-ным раствором едкого натрия дощелочной реакции, осадившееся основа ние растворяют в эфире, Эфирный раствор сушат и упаривают, Получают 3,4 г(94,84 от теории ) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана. Продукт растворяют в 10 мл хлорбензола и растворподкисляют солянокислым изопропаноломдо рН=1, После охлаждения осадившийся гидрохлорид 1-(2,б-диметилфенокси ).-2-аминопропана отфильтровывают и промывают хлорбензолом, После перекрис"таллизации из хлорбензола продукт плавится при 201-203 С.Формула изобретенияСпособ получения производных простых Фениловых эфиров общей формулынъ0-Н,-1 ЦН,вгде В - С-С,1-алкилсульфонилоксигруп,па, замещенная С 1-С-алкилом фенилсульфонилоксигруппа, ацилоксигруппас 1-4 атомами углерода, замещеннаяхлором, о т л и ч а ю щ и й с я тем,цто 1-(2,6-диметилфенокси)-2-оксипропан подвергают взаимодействию с хлоридом соответствующей кислоты в пиридине.или в присутствии триэтиламинав дихлорэтане при 0-50"С.Источники информации,принятые во внимание при окспертизе1. Препаративная органическая химия, Под ред. Н. Вульфсона. И.-Л.,