Способ получения 4-тиоксо-2азетидинонов

Союз Советских Социалистических РеспубликС 07 Р 205/08/(А 61 К 3)/395 Государственный комитет СССР ио делом изобретений и открытий(72) Лвторы Иностранцы ИЗОбрЕтЕНИя Лючиано Ре, Альберто Брандт и Лючиано БассиньяниИностранная фирмаСнам Прогетти С. П, А (Италия)(Па) Х 5- снз 3 - ,.,3, Изобретение относится к способу получения нЕописанных в литературе 4-тиоксо-азетидинонов, к оторые могут найти применение в химиипенициллинов, являющихся ценными фармацевтическ ими п репа ра тами .Предлагаемый способ основан на известной фотохимической реакции расщепления органических соединений, в частности меркаптанов 1 .Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных продуктов для приготовления 5 6-дегидропенициллинов - нов ого)5 класса пеницилиновых производных.Это достигаетс я тем, ч то с оединение 4-тиоксо-азетидинон общей фор- мулы где Х - трифениламино-, феноксиацетамидогруппа 1Й - бензоилоксикарбонил-, метокс ик арб он ил рад ик ал, получают из 4-ацетил- или бензоилметилтио-азетидинона облучением ЗО при комнатной температуре в присутствии свободного от кислорода безводного растворителя в атмосфере инертного газа,Процесс протекает по схеме: я - СНу-СО- и Бсн, снин- - сн,м 3 - сн 1 Ф сисок Х Б - СН - совИ. . СН 4. СНОСОВ)10 сн 3 О где Х и к имеют выше указанные значения.В синтезе, показанном на схеме, природа групп Х и Й исходного соединения 11 или 11 а не обязательно должна быть такой же, как характер групп конечного соединения 1.Использовать исходные соединения 11 или 11 а можно как в цис, так и в транс форме по отношению к заместите(7)где Н - трифенилметил, феноксиацетил;й - метил, арил;Аг - арил;У - галоген.Процесс осуществляют следующим образ ом.Исходный 4-ацетил- или бензоилметилтио-азетидинон подвергают облучению ультрафиолетовой лампой, предпочтительно со средним давлением ртути и снабженной пирексовым и корексо" вым фильтрсм.Реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, например азота, в инертном растворителе, .таком как ароматический растворитель или в ацетонитриле, в безводной от кислорода среде при комнатной температуре, получая при этом высокий выход конечного продукта.П р и м е р 1, Получение цис-Ж- "(1-метоксикарбонил-метил) -1-пропенил-трифенилметиламино-Фенацилтио-азетидинов СНзТ сн,(ИГ) К раств ору 3, 78 г (8 ммоль) ме-тилтрифенил метиламинопеницилланата (Ч 1) и 1,75 г (8 ммоль) фенэцилбромида в 30 мл безводного тетрагидрофурана добавляют в течение 30 мин при перемешивании, в атмосфере азота и при температуре -40 С .добавляют 0,898 г (8 ммоль) трет, булям третьего и четвертого углеродного атома лактамного кольца.Исходные продукты 11 и 11 а синтеза являются известными соединениями и могут быть получены взаимодействием 6-аралкиламинопенициллатов (1 Ч) с галоидметиларилкетонами в присутствии основания по схемеСнуСООСН) 40 СООСН,ЛШ) 50 К 0,673 г (1,14 ммоль) продуктаФормулы Ч 11, растворенного в 10 млбезводного метиленхлорида, добавляют при -20 С при перемешивании н атмосфере азота 7,0 мл 0,326 н, раствора (2 экв.) газообразного хлористого водорода в б,езводном метиленхлориде,Раствор перемешивают 2 час при 60 той же температуре в атмосфере азота, затем упаривают досуха под вакуумом, и смолообраэный остаток перекристаллиэовынают из смеси этилового и петролейного эфира (безнод . ного) . тилата калия, растноренног о в 40 млбезводного тетрагидрофурана.По завершении добавления смесь перемешивают дополнительно 5 час притой же температуре, затем н атмосфере азота нейтрализуют несколькимикаплями ледяной уксусной кислоты,разбавленной безводным тетрагидрофураном, осадок отфильтровывают, афильтрат упаривают под вакуумом.Полученный таким образом остатокхрома тографируют на с илик аг елен ой к олонке (Зх 60 см), элюируют бензолом,который содержит 5 этилацетата.Из первых элюатов ныделяют 1,71 гсоединения Ч 1 которое не прореаги 15 ровало (выход 45(2) ( а из последующих - 1,52 г чистого продукта (выход58, 7по отношению к прев ращенномуЧ 1 в виде белой пены.ИК-спектр (СНССЗ ): Яо 3340 (ИН) (20 3040, и 3020 (фенилы), 1760 (СО-Ъ-лактама), 1720 (СО сложного эФира),1673 (СО фенацила), 1625 (С:С), 1595,1580 и 1495 см(фенилы),ЯМР-спектр (СРСЗ ): Д 1,83 (ЗН,Б)и 2,03 (ЗН( Б) (СН ), С=С) Зю 00712024 Остаток отделяют фильтрованием ватмосфере азота и сушат в вакуумеп олучают 0,390 г гидрохлорида формуУлы Ч 111 (выход 89) в виде белоготвердого вещества, который очень гигроскопичен и достаточно чист и можетбыть ис поль з ов а н в последующей реак 5ции.ИК-спектр (СБСЕ ):Мо 3060 и3020 (Фенил), 1775 (СО -лактама),1720 (СО сложного эФира) 1675 (СОфанацила), 1620 (С С), 1595, 1580 и1490 см(фенил) .ЯМР-спектр (СОСЯ ): с)2, 5 (ЗН, Б)и 2,22 (ЗН, Я), СН), С=С, 3,80(Х) В аппарате для отометрических реакций с эмиссионной лампой, имеющемохлаждающий кожух иэ кварца и водяную1рубашку, снабженнсм магнитной мешалкой, капиллярной трубкой для вводаазота в нижнюю часть и выходом, помещенным сбоку, и связанным со слоем отчти, загружают в атмосфере азота0,965 г (2 ммоль) продукта формулы 11, растворенного в 150 мл безводного и дегазированного ацетонитрила.Загрузку осуществляют в течение 5 мин в токе азота, затем облучают при комнатной температуре лампой Гановия 500 Вт при перемешивании в течение 45 мин, со средним давлением ртути снабженной пирексовым фильтром.Раствор переносят в колбу, и при комнатной температуре упаривают растворитель под вакуумом (13 мм рт.ст.), а затем упаривают фракцию ацетофенона под вакуумом 0,1 мм рт.ст., в течение нескольких часов. Стеклянистый остатк 0,645 г (выход 89%.) ооК 0,385 г (1 ммоль) гидрохлорида фогмулы Ч 111, растворенного в 5 мл 45 безводного метиленхлорида, прибавляют при 0 С и перемешивании в атмосфере азота 140 ммоль триэтиламина,Через 30 мин смесь, которая содержит свободный амин формулы 1 Х, охлаж дают доС и добавляют при перемешивании в атмосфере азота дополнительно 140 ммолей триэтиламина с последующим добавлением 71 ммолей ацетилхлорида, растворенного в 2 мл безводного 55 метиленхлорида, и затем перемешивают в течение нескольких часов при 0 СПосле разбавления 10 мл метиленхлорица смесь промывают водой до нейтральной реакции, и органическую Фазу, высушенную над сульфатом натрия, упаривают досуха в вакууме.Неочищенный продукт очищают тонк ослойной препа ратив ной хроматографией на силикагеле с последующим элюированием смесью этилового эфира 65 и этилацетата (2:1) и экстрагированием из кремнезема хлороформом.Получают 0,085 г чистого продукта формулы Х (выход 22) в виде белой пены.ИК-спек тр (пленка): иан 3 32 О (ИН), 3050 и 3020 (Фенил), 1760 (СО -лактама), 1720 (СО сложного эфира), 1682 (плечо, СО ацетамида), 1678 (СО фенацила), 1625 (С:С), 1595 и.1585 (фенил), 1523 (ИН), 1500 см(Фенил) .ЯМР-спектр (СОСОК) г сУ 1,86 (ЗН,Я) и 2,13 (ЗН, Б), СН, ), СеС, 1,93 (ЗН, Я, СНБО), 3,75 (ЗН, Б, СООСН ), 3 80 (2 Нр БЯСНд)525 (1 Нр с(р З = 8 и 4 Не, З-Н), 5,40 (1 Н, Й, Ю=4 Не, 4-Н), 7,10-8,00 (6 Н, арсматика и МН) .Масс-спектр: м/е 390, 291, 271, 239, 105, 84, 77, 68.П р и м е р 4. Получение 1-(1" -метоксикарбонил-метил)-1-пропенил- -3-феноксиацетамидо-тиоксо-аэетидинон.( ХЗП( стоит почти полностью из продукта формулы Х 11 и содержит следы ацетоФен она и неэ начит ель ное к оличес тв о (приблизительно 10) исходного соединения формулы Х 1. Полученный продукт, не кристаллизуется и является хроматографически нестабильным, достаточно чист и может быть использован в последующей реакции.ИК-спектр (СНС 6; Ч(ион 3340 (ИН), 3060 и 3040 (плечо, фенил), 1820 (СО -лактама)р 1720 (СО сложного . эфира), 1682 (СО фаноксиацетамида), 1635 (Плечо, С С), 1595 и 1580 (плечо, фенил), 1528 (ИН), 1490 см " (фенил) .ЯМР-спектр (СРСЕ ): Ю 2, 06 (ЗН,Я) и 2,28 (ЗН, Я), (СН ) С С 1 н Зн 80 (ЗН, Я, СООН 9), 4,36 Г 2 Н, Б, ОСНгсО) 4,91 (1 Н, Б, Ю = 8 Нг, З-Н), 6,60- 7,60 (5 Н, в, ароматика), 7,94 (1 Н, Й, д = 8 Нг, ВН)П р и м е р 5, Получение 1-(1- -бензилоксикарбонил-метил-пропенил)-3-феноксиацетамид-тиоксо- -2-азетидинона.снсни 3 - СН - СОГЬсоосндъАналогично примеру 4, но используют 1,1116 г (0,002 моль) сложногобензилового эфира формулы Х 111.Получают 0,75336 г. (0,00172 моль)продукта формулы Х 1 Ч, выход 86 ввиде стеклянистого твердого вещества достаточно чист для последующихреакций и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометрически.ИК-спектр: аналогичный спектрупродукта формулы Х 11.ЯМР-спектр (СРСВ ): У 2,06 (ЗН,Я)и 2.28 (ЗН,Я), (СН) С:С, 4,36,-сн,Аналогично примеру 4, но используяв качестве исходного соединения 1,18 г(0,002 моль) соединения формулы У 11,Получают 0,7614 г (О, 00162 моль)продукта Формулы ХЧ, выход 81 в виде однородной пены, достаточно чисти может быть использован в последую 20 щей реакции, но может быть очищенснова с получением более низких выходов с помощью хроматографии в тонком слое из силикагеля с элюированием бензолом, который содержит 525 этилацетата и экстрагированием издвуокиси кремния чистого продуктахлороформсм в Форме белой пены.ИК-спектр (СНС 0 ): 0 и 1 о 333 0 (ИН),3050 и 3020 (фенилы), 1810 (СО -лактама), 1720 (СО сложного эфира),1620 (плечо, С=С), 1595, 1590 и1490 см " (фенилы),ЯМР-спектр (СРСЕ ): д 1, 81 (ЗН,Б)и 2,26 (ЗН, Я), (СН.) С:С), 2,80(ЗЛХ) Способ получения 4-тиоксо-азетидинонов формулы Составитель М. МеркуловаРедактор Р. Антонова Техред З.Фанта Корректор Я. Веселовская Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 9044/44 Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 П олучают 0,7614 г (выход 84,5)продукта формулы ХЧ 1, в виде стекляСН)СОНН Янистого твердого вещества, чист и моСнржет быть использован в последующ йующе О т -сНреакции и для того, чтобы быть иденТтифицированным спектрофотометрическ и. 5ИК-спектр (СНСВ ):Ю гло 3320 (ИН),1820 (СО -лактама), 1722 (СО сложного эфира), 1675 (СО ацетамида) 1635(С С), 1530 см " (ИН),Аналогично примеру 4, но испольЯМР-спектр (СрСЕ ); у 2 00 (ЗН Б) зуют 078 г (0,002 моль) соединенияи 2,32 (ЗН, 8), (СН ) С С) 2 08 10 формулы ХЧ 111, Получают 0,4 г (вы(ЗН, Б, СНСО), 3,73 (ЗН, Б СОд-Н ) ход 785) продукта в виде стекля 4,93 (1 Н, с 11 = 8 Нг, 3 Н) 7 53 (нистого твердого вещества, чист и- 8 Нг, ЫН),может быть использован в пжледуюБ) Аналогично примеру 4 но ис-,щей реакции,ИКпользуют О 656 г (О 002 моль) со и 35 -спектр (пленка):1 х 3300(ВН)нения формулы ХЧ 11, при этпо( .-лактама) 1740 (СО слож 1818 (СО корексовый фильтр и облучаю в ного эфира) 1670 (СО ацетамтечение 4 час.Полученный неочищенный смолооб аз- фный продукт не кристаллизуется и яв Ъ7 (ЗН Я, СНСО),ляется хроматографически нестабильным3 80 (ЗН Бу ( СООСН), 4,90 - 5,25и обычно используют в таком виде в(4 Н т СНпоследующей реакции.виде в (1 Н, ат = 8 нг, ИН)По данным ИК- и ЯМР-спектра видно,что неочищенный продукт содержит около 40 продукта соединения формулы .,Формула изобретенияХЧ 1 выход чистого продукта составляетоколо 0,1998 г (37) .В результате частичной очисткисырого материала с помощью солюбили- ЗОзации в этиловом эфире и осажденияХ 5сН,петролейным эфиром получают с низкимвыходом смолообраэный продукт, который является более чистым и ИК- иО . сн,ЕЯМР-спектры к оторог о, срав нимы сос пектрами продукта, полученного из35где Х - трифенилметиламино-, Феноксисоединения формулы Х, подтверждают ацетамидогруппа;структуру продукта соединения форму-, Н - бензоилоксикарбонил, метоксилы ХЧ 1, карбонил,П р и м е р 8. Получение 1-(1- о т л и ч а ю щ и й с я тем, что- етоксикарбонил-метил-пропенил) - 40 4-ацетил- или бензоилметилтио-азе-ацетамидо-тиоксо-азетидинона , тидинон подвергают облучению при комСН СО%13 Б - сн - СО- тЪнатной температуре в присутствии сво 0 )- СН 1бодного от кислорода безводного раст=Юмворителя в атмосфере инертного газа,Н 45 Источники информации,СООСН 5принятые во внимание при экспертизе1. Дис Калверт и Дис Питтс, Фотохимия,-М.,; Мир, .1968, с. 307-309