Способ получения силилового эфира

с ОП ИКАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскмк Социалистицеских РеспубликПАТЕНТ 61) ополнн ный к патенту 22) ЗаЯвлЕио 09,10.75 (21) 1923422/2178999/04 3) Приоритет8.05.73 (32) 12,04.73 Государственни квинт Совета Инннстров ССС во дедам нзооретеннй н откритнй(088.8) но 30.10.77, Бюллетень40ликования описания 30.12.77 46) Дат 2) Автор изобретения ностранецЧен Чоу1) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИЛОВОГО ЭФИРА реакции устанавливается тепловое ду сульфооксидным исходным ма жуточным производным сульфоноЦель изобретения - полученн точных соединений, которые испо тезе пефалоспоринавых антибиотиПредложенные про межуточн соединения обще й формулы овесие териалом н приме. вой кислоты. новых промежу эуются при сии в,е силиловые 8-0-8-В Н - Сй о сложного лоспорино.условиях в растворителя илс 1- илс 16 атомами углерода; омами углерода, 2,2,2. тринэил нли радикал формулы г й нитробе огеналк, имее э - во те значения; Изобретение относится к способу получения нового промежуточного соединения, которое ио пользуется при синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда нэ производных пенициллинового рядаИзвестен способ получения 7 - ациламидодеэацетокснцефалоспоринового антибиотика из производных пенициллина путем превращения сульфо окисного сложного эфира пенициллина в деэацетокснцефелоспориновый сложный эфир 1 .В таком способе применяются рет - карбоксамидные растворители 2 или трет - сульфонамидные растворители 3, которые способствуют проведению процесса при более низких температурахОднако конверсию сульфоокнсногэфира пенициллина в дезацетоксицефавый эфир путем нагревания в кислыхприсутствии трет - карбамидногоулучцвют проведением реакции в присутствии сульфоновой кислоты и средства для удаления инактивирующеи воды, присутствующей в реакционноя смеси 4. Механизм такой реакции со. стоит в образовании сульфоновой кислоты при разрыве связи 8 - Я Кроме того, в условиях0 11 3 сн,з 0 С 0 гЩ сн,с-нс -.н 08 т В т) Н 4 - водород фенилапетил или феноксиацстилили Нз НЧ. фталимидогруппа,получают путем взаимодействия при 75-150 Ссульфоокиси пенициллина обшей формулы. где Нз, Нз, Н 4 имеют указанные значения, с силлирующим агентом общей формулы5 Ж) згде Е -хлор, ацетил., (Н, ) з 5 МН . группа илиостаток формулы где Н, имеет указанные значения, или со смесью этих соединений в нейтральной или щелочной среде в безводном органическом растворителе.Целевые силиловые сложные эфира достаточно стабильны для выделения,Типичными силиловыми радикалами, присут. ствуюшими в новом сложноэфирном промежуточном продукте, являются триметилсилил, трифенилсилил, метилдиэтилсилил, пропилдиметилсилил и т,п. Эти сложные эфиры могут быть названы как силиловые сложные эфиры азетидин - 2 сульфе. натов.Расширение кольца пенициллинов включает окислительное расщепление связи Са - Я, давая производное сульфоновой кислоты с двойной связью у з) затем кольцо замыкают и получают 3цефемцефалоспорнн,Отличительной особенностью предложенного способа является применение кремнийсодержаших соединений вместе с сульфоокисями пенициллина.В качестве силилирующего агента применяют агент, позволяющий достичь силировання промежу. точного продукта сульфеновой кислоты, образую щегося при тепловом расщеплении сульфоокиси пенициллина. Такой силирующий агент должен иметь группу формулы з 1(Н,)з, где В, имеет указанные значения, и кроме того, часть молекулы силирующего агента должна легко отщепляться в условиях реакции и быть пригодной для образова. ния азетидин . 2 - сульфенатснлилового сложного эфира. Применяют также смеси силирующих агентов, предпочтительнее смесь силирукацих агентов, в которой каждый силирующий агент дает одинако. вую защитную силилирующую группу.Конверсию сульфоокиси пенициллина в силиловый эфир азетидин - 2- сульфенатов осуществляют путем нагревания ее с выбраннью силируацим агентом при 75 - 150 С в присутствии почтя безводного растворителя, В качестве которого применяют 5 о 15 20 35 4 О 45 50 55 60 растворитель, инертный к сульфоокиси пенициллина и силилируюшемуагенту, имеющий достаточновысокую точку кипения для достижения необходимой емпературы реакции. Могут применяться также смеси подходящих растворителей.Время конверсии зависит от взятых реагентов.Обычно смесь нагревают от 0,5 до 24 ч. Нагреваниевызывает разрыв связи 8 - (з), что ведет к образованию промежуточного продукта сульфеновой кисло.ты, реагирующего с силирующим агентом с образо.ванием стойкого силилового сложного эфира.Так как на каждую половину молекулы сульфеновой кислоты требуется одна половина молекулы силирующего соединения, то обычно необходимэ эквимолекулярное отношение силилирующегоагента к сульфоокиси пенициллина. Некоторые сизэлирующие агенты построены так, что дают две илиболее силилирующие почовины на молекулу, Такихагентов может применяться соответственно меньпюе молярное количество, На 1 экв сульфоокисипенициллина должен применяться избыток силилирующего агента в 1,1 - 4 экв. Некоторые пенициллиновые исходные материалы имеют дополнительныеточки, в которых может происходить силирование.В таких случаях требуется дополнительный эквива.лент силируняцей половины для каждой такойточки,Избегают сильно щелочных условий реакции,так как может происходить расщепления Д лактамового кольца. Когда в качестве силилирующегоагента берут силазан, при использовании котороговыделяется одновременно аммиак во время силирования, необходимо аммиак нейтрализовать малым количеством кислоты, Аналогичный результатможет быть достигнут при применении комбинациииз силазана и галогенсилана в качестве силилирующе.го агента. Галогенсилан образует галогенводород вкачестве побочного продукта образования силилового эфира, связывающий аммиак.,Наоборот, нужно быть осторожным при использовании галогенсилана в качестве силилируюшегоагента. Так как во время силирования образуетсягалогенводород, то возникающие кислые условиямогут вызвать немедленное замыкание кольца. Дляизбежания этой возможности предпочтительнее при.менять смесь силилирующих агентов, содержащуюдостаточное количество силазана для нейтрализации, путем добавления аммиака, получающегосягалогенводорода.Промежуточный силиловый эфир может быльвьщелен из реакционной смеси.П р и м е р 1, В 50 мл трехгорловую колбузагружают 752 мг (2 ммоль) метил6- фталимидо,2- диметилпенам. 1. оксид. 3карбоксилата,Затем в колбу добавляют 10 мл бензола, 0,26 мл(1 ммоль) гексаметилдисилазана. Полученнуюсмесь перемеиввают и кипятят с обратным хопо.дильником 16 ч при 78 - 80 С, затем выпаривают ввакууме и получают трилзети чинил. 3. фталимидое-карбокснлата в 10 мл бензола добавляют 0,25 млМ,О. бис - (триметилсилил) - ацетамида, Полученную смесь нагревают с обратным холодильником(-78 С) 22 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают корич. 20невую смолу, имеющую ЯМР.спектр соответствующий ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру,П р и м е р 3. В 50 мп трехгорлую колбу 25загружают 752 мг (2 ммоль) метилфталимидо 2,2. диметилпенам. 1. оксид 3. карбоксилата в10 мп бенэола. Затем к смеси прибавляют 0,26 мл(1 ммоль) гексаметилдисилазана. Полученнуюсмесь кипятят ночь с обратным холодильником,охлаждают до комнатной температуры, выпариваютв вакууме и получают прозрачную, очень вязкуюжидкость, И 16 анализом установлено присутствие3 лактамового кольца.ЯМР.спектр соответс.гвовал ожидаемому про.межуточному триметилсилиловому эфиру,МС: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 262, 239, 204,187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, 89 и 73,П р н мер 4, Смесь 752 мг (2 ммоль) метил. 640фталимидо - 2,2- диметилпенам1оксид карбоксилата, 393 мт (3 ммоль) триметилсилиламида и 1 О мп бензола кипятят с обратным холо.дильником (78 С) -16 ч, затем охлаждают до ком 15, натной температуры, выпаривают в вакууме и полу.чают стекловидный твердый остаток, ЯМР.спектрсоответствует спектру промежуточного триметил.силилметилового эфира.П р и м е р 5. В 50 мл колбу загружают 994 мг50(2 ммоль) и . нитробензил 6 фталнмидо - 2,2-диметилпенам 1 оксид - 3 - карбоксилата, 10 млбензола, 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и0,21 мл (1 ммоль) гексаметилдисилазана, смесьнагревают (78 - 80 С) с обратным холодильникомпри перемешивании 16 ч и получают малое коли.чество твердого вешества, которое отфилътровы.вают, фильтрат выпаривают досуха в вакууме ивыделяют желтую смолу. Спектральный анализ (ИКи ЯМР) показал, что этО трпмегипсилил - 3(5 ммоль) гексаметилднсилазана. Смесь нагреваютс обратным холодильником (78 - 80 С) 4,5 ч, затемохлаждают до комнатной температуры, выпариваютв вакууме и получают в остатке триметилсилнл 3.-фталнмидо. 4- оксо. 1. (1 триметилсилилоксикарбонил 2. метил. 2- пропенил) . азетипин. 2-сульфенат с почти количественным ьы холом),а 1 " - 45,5 (бензол),ИК спектр (СНС 1,): 3010, 2960, 1795, 1775,1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 и 707 смЯМР-спектр (СОС 3 з) 6: 0,05 (в, 9.), 0,37 (в,9 Н), 2,05 (в ЗН)5,01 (в, 1 Н),5,12 (в, 1 Н), 5,О (в,1 Н), 584 (в, АВ, 2 Н) и 7,84 (п 1, 4 Н).МС: 506, 491, 416, 40 1, 388, УЭО, 299, 3, 30,204, 187, 160, 147, 13, 14, 104, 73. П р и м е р 7. В 50-мл трехгорловую колбу загружают 50 мл бензола, 2,6 г (-О ммоль) ч-триметипсилилацетамида и 1,75 г (5 ммоль) 6 .-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают 5 мин до полного растворения, затем медленно нагревают до кипения (-80 С) с обратным хоподильником; кипятят -5 ч и охлаждают до комнатной температуры, выкристалпизовлвая небольшое количествотвердого вещества, которое отфильтровьвают, фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают остаток, который по анализу ЯМР-спектра соответствует триметилсилил . 2 - фталимидо - 4. оксо:-2 - пропенил) . азетидин. 2- сульфенату, П р и м е р 8. К раствору 380 мг (1 ммоль)метил - 6 - феноксиацетамидо - 2,2- диметилпенам 1 - оксид . 3 - карбоксилата в 15 мл сухого топуола прн 40 С добавляют ЗЗОмг (-2 ммоль)й - триметилснлилацетамида и 0,023 мл (-0,2 ммоль) триметнлхлорсилана. Смесь кипятят с обратным холодильником (- 111 С) 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают коричневый твердый смолистый остаток, который по анализу ЯМР.спектрасоответствует триметилсилил . 3 - феноксиацетами.до - 4. оксо - 1(1 метоксикарбонил. 2. метил. пропенил) - азетидин - 2- сульфенату.ЯМР-спектр (СОСз ): 0,05 (в, 9 Н),11 р и м с р о , ", с -се лоопаи ацсосири;и Ю 4;) Мз:,цо 1,25(2,5 ммоь) о ли 1.йсэ с 6-фсокеастамло 22. диметиллсиам - 1 оссид 3 - ка 1 бокслаа., 1,0 г (7,5 ммоль) Ы . трьстисиллацетамида и О 19О 1мл ( 5 ммо,) р,.;стхд 1 сидад, Сесь агреваот 20 ч (- 87 С) с обратным холо;-.ьп. ком и получакл ро;есуто; эфир триметнлсилила,П р и м е р 1.0. К смеси 25 мл беизола и 18 мл диметилацетаьпда прибавляют 2,5 г (5 ммоль) - а нитробеизил . 6 . феноксиаетаьпдо . 2,2 - диметилпенам . 1 - оксид3 карбоксилата, 2 г (-15 моль) Ь. - триеплсилацет:".хгда и 0,19 мл (1,5 ммоль) тримепы;торсилаа, Смссь нагревают с обратным холодильником 20 ч, затем ахлахщают до комнатной теьпературь и получают целевой триметилсилиловый эфир,П р и м е р 11, К смеси 25 мл диметьлацетамида и 62 мл сухого толуола прибавляют 1,31 г (1 О ммоль) Ы . тримеплсилилзцетамида и 5,0 г (10 ммоль) Ы - шгробезил . 6 - феноксиацетами. до. 2,2- лиметипенам- оксид. 3- карбокси. лата, Смесь кипятят с обрапым холодильникомопри 118 С -0,5 ч, затем полученный светло:коричневый раствор охлаждают до 80 С и получают целевой триметилсилиловый эфир,П р и м е р 1. К смеси 50 мл бсзощ и 37,5 мт диметилацетамида рбгвлт 5,0 г (10 ммоль) л р иитробензил - 6. фсиоксацстамидо. 2 диметплпенам. оксид 3 карбокси,вта, К полученному раствору прибавляют 1,26 м (10 ммоль) гриме. тилхлорсилана и 1,05 мл (5 м-аль) гексаметил дисилазана, смесь сБпяглт с обратным хоодиль.оником при 95 С 14,5 ч, тем с-красу смесь ох. лаждают до комцапо температуры и получают целевой триметилсилиловый эфир,П р и и е р 13. Гоговят смесь из 5,0 г (10 ммоль) инитробензил . 6феноксиацетамн. до 2,2. димеплпеам- окснд. 3- карбокснолата в 60 мл диок сана и нагреваот до 40 С. Затем к нагретой смеси добавляют 1,26 мл (10 ммоп) триметилхлорсилана и 1,05 мл (5 ммоль) гексаметил. дисилазана. Полученный раствор медленно нагреовают до 100 С, поддерживая при этом температу. ру 5 ч, в течение которых светлс.желтьЙ раствор превращается в светло.коричневый, Затем смесь охлаждают до 40 С и получают целевой триметилснлиловый эфир.П р и и е р 14, Готовят раствор 1,41 г (3 ммоль) л нитробензил - 6 . фсилацетамидо-2,2. димепюлпеам - 1 - оксид - 3 карбоксилата в 30 мл диоксана, К полученному раствору прибав. ляют 17 мл сухого бензола и затем 730 мг (4,5 ммоль) Ы - триме исилилатеимида и 0,06 мл триметилхлорсилаиа. Смесь пятят с обратным холодильником при 84 С 16 ч, затем полученный светло. желтый прозрачный раствор охлаждают я получают триметилснлиловый эфир.П р и м е р 15. К 90 мл сухого бензола прибавляют 3,5 г (10 ммоль) 6. фталимидо. 2,2.-диметилпенам. 1 . оксид. 3 карбоновой кислоть и 5 г перегнанного Ы - триметилсилилацетамида, Смесь перемешивают при комнатной температуре -1 5 мин, нагревают с обратным холодильником (80-82 С), еще перемешивают -5 ч, затем охлаж. дают и получают триметилсилиловый эфир.П р и м е р 16, К перемешиваемой смеси, состоящей иэ 1,75 г (5 ммоль) 6фталимидо2,2.- диметилпенам. 1 оксид3карбоновой кислоты и 45 мл бензола, прибавляют 1,3 мл (10 ммоль) трнметилхлорсилана и 1,05 мл (5 ммоль) гексаметилдисилазана, нагревают с обратным холодильником до 80 С 5 ч и получают смесь, содержащую целевой триметнлсилиловый эфир, который используют для получения требуемого антибиотика,Формула изобретения 1. Способ получения силилового эфира общейформулыЯ 8-О - и,О -щ СФ "1 СнзСООВгде Й, - алкил с 1 - 4 атомами углерода;йг - алкил с 1 - 6 атомами утлерода, 2,2,2. три.галогеналкил;нитробеизил или Радикал формулыВ1В - 81В1где В имеет указанные значения;йз - водород;В - водород, фенилацетил илн феноксиацетилили В, й й - фталимндогруппа, отличающийсятем, что сульфоокись пеницнлина общей формулы г 18(й) эцетил, (В,) зЯМН-группа или где Й - хлоростаток формуль де Й имеет укоэедянений занные значения, или со смесьюирн 75 - 150 С в нейтральной или где йг Вз Ва имеют указанные значения, одвергают взаимодействию с силнлнрующим агентомобщей формулы57889 0 Составитель Е. ЗинченкоРедактор В Мирзаджанова Техред М, Келемеш Корректор Л. Небола,3833708 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва,Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 щелочной среде в безводном органическом раство.рителе,Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе: 4, Патент США М" 3275626, кл. 260 - 243, 1970.2. Патент Англии Хф 204972, кл. С 2 А 09.09,70.3. Патент Англии Яо204394, кл, С 2 А, 09.09.70.4 Патент СШАХ" 3591585, кл. 260 - 243,06.07,7.